伊菲克斯

Ifex的适应症和用法

Ifex被指定与某些其他批准的抗肿瘤药联合用于生殖细胞睾丸癌的三线化疗。它应与mesna联合使用以预防出血性膀胱炎。

Ifex剂量和管理

Ifex应当连续5天以每天每平方米2克1.2克的剂量静脉内给药。每3周或从血液学毒性恢复后重复治疗。

为了预防膀胱毒性，Ifex应该给予大量水合作用，每天至少补充2升口服或静脉输液。应使用梅斯纳（Mesna）减少出血性膀胱炎的发生。 Ifex应该以至少30分钟的缓慢静脉输注的方式给药。患者肝，肾功能损害IFEX的研究还没有进行[见特殊人群中使用（ 8.6 ， 8.7 ）]。

通过将无菌注射用水（USP）或抑菌注射用水（ USP） （保留苄醇或对羟基苯甲酸酯）添加到小瓶中并摇动溶解，以制备用于非肠道的注射剂。在肠胃外给药之前，该物质必须完全溶解。使用以下所示数量的稀释剂构成产品：

异环磷酰胺溶液可在以下液体中进一步稀释至0.6至20 mg / mL的浓度：

USP 5％葡萄糖注射液

USP 0.9％氯化钠注射液

乳酸林格注射液，美国药典

USP无菌注射用水

由于无菌水混合物与其他混合物（5％葡萄糖注射液，0.9％氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液）的稳定性结果基本相同，因此使用大容量肠胃外玻璃瓶，装有VIAFLEX袋或PAB袋中等浓度或赋形剂的混合物（例如2.5％葡萄糖注射液，0.45％氯化钠注射液或5％葡萄糖和0.9％氯化钠注射液）也是可以接受的。

Ifex的组成成分或构成成分和进一步稀释的溶液应在24小时内冷藏和使用。含苄醇的溶液会降低异环磷酰胺的稳定性。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

剂型和优势

1克单剂量小瓶

3克单剂量小瓶

禁忌症

下列患者禁用ifex：

•

已知对异环磷酰胺的超敏反应。

•

尿流阻塞。

警告和注意事项

骨髓抑制，免疫抑制和感染

异环磷酰胺治疗可能引起骨髓抑制和免疫反应的显着抑制，从而导致严重感染。异环磷酰胺相关的骨髓抑制的致命结果已有报道。异环磷酰胺诱导的骨髓抑制可导致白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症（伴随较高的出血事件风险）和贫血。给药后第二周内趋于达到白细胞计数的最低点。当Ifex与其他化疗/血液毒性药物和/或放射疗法联合使用时，经常会观察到严重的骨髓抑制。骨髓抑制的风险是剂量依赖性的，与分次给药相比，单次高剂量给药会增加。肾功能降低的患者骨髓抑制的风险也增加。

严重的免疫抑制已导致严重的感染，有时甚至是致命的感染。脓毒症和脓毒性休克也有报道。异环磷酰胺报道的感染包括肺炎，以及其他细菌，真菌，病毒和寄生虫感染。潜伏感染可以重新激活。在异环磷酰胺治疗的患者中，据报道各种病毒感染会重新激活。感染必须适当治疗。在中性粒细胞减少症的某些情况下，由管理医师酌情决定是否应采取抗菌药物预防措施。如果发生嗜中性白血球减少症，必须给予抗生素和/或抗真菌药。建议进行密切的血液学监测。每次给药前以及给药后的适当间隔应获得白细胞（WBC）计数，血小板计数和血红蛋白。除非临床必要，否则不应将WEX计数低于2000 / µL和/或血小板计数低于50,000 / µL的患者使用Ifex。

如果存在白细胞减少症，粒细胞减少，广泛的骨髓转移，先前的放射治疗或其他细胞毒性药物治疗，则应谨慎地对有感染，严重免疫抑制或骨髓储备受损的患者谨慎使用ifex。

中枢神经系统毒性，神经毒性

异环磷酰胺的给药可引起中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用。中枢神经系统毒性和其他神经毒性作用的风险需要对患者进行仔细监测。据报道，Ifex治疗后出现了由嗜睡，神志不清，幻觉，视力模糊，精神病行为，锥体束外症状，尿失禁，癫痫发作以及某些情况下的昏迷等神经系统表现。也有与使用异环磷酰胺相关的周围神经病变的报道。

异环磷酰胺的神经毒性可能在首次给药后数小时至几天内出现，并且在大多数情况下，在异环磷酰胺停用后48至72个小时内会消失。症状可能会持续较长时间。支持疗法应维持到完全解决。有时，恢复尚未完成。已经报道了CNS毒性的致命结果。据报道，经过数次平稳治疗后，CNS毒性复发。如果发生脑病，应停用异环磷酰胺。

由于可能会产生累加效应，因此必须特别注意对中枢神经系统起作用的药物（例如止吐药，镇静剂，麻醉药或抗组胺药），如果有必要，在异环磷酰胺诱发的脑病的情况下应停止使用。

中枢神经系统毒性的表现可能会损害患者操作汽车或其他重型机械的能力。

肾和尿道毒性和影响

异环磷酰胺具有肾毒性和尿毒性。必须在治疗开始之前以及治疗期间和之后评估肾小球和肾小管的肾功能。定期监测尿沉渣中是否存在红细胞和其他尿/肾毒性迹象。

定期监测血清和尿液中的化学物质，包括磷和钾。按照指示进行适当的替代治疗。异环磷酰胺治疗的患者肾实质和肾小管坏死已有报道。据报道，异环磷酰胺治疗可导致急性肾小管坏死，急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭，并且已有肾毒性致死的报道。

异环磷酰胺给药后肾功能异常（肾小球和肾小管）非常常见。表现包括肾小球滤过率降低，血清肌酐，蛋白尿，酶尿，脊髓炎，氨基酸尿，血尿和糖尿以及肾小管酸中毒增加。还报告了儿童的范可尼综合症，肾renal病和生长发育迟缓以及成人骨软化症。异环磷酰胺已报道类似SIADH的综合征（抗利尿激素分泌不当综合征）的发展。

在治疗期间，停止治疗后数月甚至数年内，肾小管损害可能变得很明显。甚至在异环磷酰胺治疗完成后，肾小球或肾小管功能障碍也可能随时间消退，保持稳定或在数月或数年内进展。

当考虑在已有肾功能不全或肾单位储备减少的患者中使用异环磷酰胺，应仔细权衡异环磷酰胺治疗的风险和预期收益。

尿毒副作用，特别是出血性膀胱炎，与使用Ifex（异环磷酰胺）非常相关。预防性使用mesna可以减少这些尿毒作用。

异环磷酰胺已报道需要输血的出血性膀胱炎。出血性膀胱炎的风险是剂量依赖性的，与分次给药相比，单次高剂量给药会增加。据报道，单剂量异环磷酰胺后出血性膀胱炎。膀胱或白消安治疗的既往或伴随放疗可能会增加出血性膀胱炎的风险。

在开始治疗之前，有必要排除或纠正任何尿路阻塞[见禁忌症（4） ]。

在给药期间或给药后立即，应摄入或输注足够量的液体以促使细菌分解，以降低尿路中毒的风险。每次服用Ifex（异环磷酰胺）前都要进行尿液分析。如果存在镜下血尿（每个高倍视野大于10个RBC），则应停止随后的给药直至完全解决。口服或肠胃外补液时，应进一步给予Ifex。

患有活动性尿路感染的患者应谨慎使用异环磷酰胺。

心脏毒性

异环磷酰胺治疗报告的心脏毒性表现包括：

1。

室上或室性心律失常，包括心房/室上性心动过速，房颤，无脉性室性心动过速

2。

QRS电压降低，ST段或T波变化减小

3。

中毒性心肌病，导致心力衰竭，充血和低血压

4。

心包积液，纤维性心包炎和心外膜纤维化

异环磷酰胺相关的心脏毒性的致命结果已有报道。

产生心脏毒性作用的风险是剂量依赖性的。在先前或同时接受其他心脏毒性药物治疗或心脏区域放疗以及可能出现肾功能不全的患者中，这种情况会增加。

当将异环磷酰胺用于有心脏毒性危险因素的患者和已有心脏病的患者时，应格外小心。

肺毒性

异环磷酰胺治疗已报告了间质性肺炎，肺纤维化和其他形式的肺毒性。还已经报道了导致呼吸衰竭以及致命后果的肺毒性。监测肺毒性的体征和症状，并按临床指示进行治疗。

继发性恶性肿瘤

异环磷酰胺治疗涉及继发性肿瘤及其前体为后遗症的风险。骨髓增生异常改变（某些进展为急性白血病）的风险增加。使用异环磷酰胺或异环磷酰胺治疗后报告的其他恶性肿瘤包括淋巴瘤，甲状腺癌和肉瘤。

停止化疗后数年可能会发生继发性恶性肿瘤。

静脉阻塞性肝病

已经报道了包括异环磷酰胺在内的化疗引起的静脉闭塞性肝病。

怀孕

对孕妇服用ifex可能会造成胎儿伤害。据报道，在怀孕期间接触含异环磷酰胺的化疗方案后，胎儿发育迟缓和新生儿贫血。异环磷酰胺在雄性和雌性生殖细胞中均具有遗传毒性和致突变性。在小鼠，大鼠和兔子中已观察到胚胎毒性和致畸作用，其剂量为人类剂量的0.05至0.075倍。

在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生下孩子。此外，男人在治疗结束后最多六个月内不应生孩子。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时或在治疗后怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ]。

对生育的影响

异环磷酰胺干扰卵子发生和精子发生。男女都有闭经，无精子症和不育症的报道。不育的发展似乎取决于异环磷酰胺的剂量，治疗的持续时间以及治疗时性腺功能的状态。在某些患者中，无菌可能是不可逆的。

女性患者

据报道异环磷酰胺治疗的患者出现闭经。永久性化学疗法引起的闭经的风险随着年龄的增长而增加。随后在青春期前接受异环磷酰胺治疗的小儿患者可能无法受孕，完成治疗后仍保留卵巢功能的小儿更年期更年期的风险增加。

男性患者

异环磷酰胺治疗的男性可能会出现少精症或无精症。青春期前接受异环磷酰胺治疗的小儿患者通常可能不会出现继发性特征，但可能患有少精症或无精子症。无精症在某些患者中可能是可逆的，尽管在停止治疗后的数年内可能不会发生可逆性。在这些患者中，性功能和性欲通常不受损害。可能会出现某种程度的睾丸萎缩。接受异环磷酰胺治疗的患者随后生下了孩子。

过敏/类过敏反应和交叉敏感性

已报告与异环磷酰胺有关的过敏/类过敏反应。

据报道，草氮磷膦细胞毒性剂之间有交叉敏感性。

伤口愈合受损

异环磷酰胺可能会干扰正常的伤口愈合。

护理学

异环磷酰胺从母乳中排出。妇女在用异环磷酰胺治疗期间不得母乳喂养[见特定人群使用（8.3） ]。

不良反应

临床试验的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。以下不良反应和不良反应的发生率基于30篇出版物，这些出版物描述了异环磷酰胺作为单药分次给药的临床经验，每疗程总剂量为4至12 g / m 2 。

上市后经验

在批准使用Ifex后发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

感染和感染：

以下表现与异环磷酰胺引起的骨髓抑制和免疫抑制有关：感染，肺炎†，败血症和败血性休克（包括致命结局）的感染风险和严重程度†，以及病毒，肝炎†，肺囊肿等潜伏感染的再激活吉洛韦韦†，带状疱疹，圆线虫，进行性多灶性白质脑病†以及其他病毒和真菌感染。

†严重的免疫抑制已导致严重的感染，有时甚至是致命的感染。

NEOPLASMS，BENIGN AND MALIGNANT AND未审查（INCL CYSTS和POLYPS）：

作为治疗相关的继发性恶性肿瘤*，急性白血病*（急性髓细胞性白血病）*，急性早幼粒细胞白血病*，急性淋巴细胞白血病*，骨髓增生异常综合症，淋巴瘤（非霍奇金淋巴瘤），肉瘤*，肾细胞癌，甲状腺癌

血液和淋巴系统疾病：

血液毒性*，骨髓抑制表现为骨髓衰竭，粒细胞缺乏症；发热性骨髓发育不良；弥散性血管内凝血，溶血性尿毒症综合征，溶血性贫血，新生儿性贫血，高铁血红蛋白血症

免疫系统疾病：

血管性水肿*，过敏反应，免疫抑制，荨麻疹，超敏反应

内分泌疾病：

抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）

代谢和营养不良：

肿瘤溶解综合征，代谢性酸中毒，低钾血症，低钙血症，低磷酸盐血症，高血糖症，多饮

精神疾病：

恐慌发作，卡塔尼亚，躁狂症，妄想症，妄想，妄想，缓慢的性骚扰，Mutism，心理状态改变，霍乱，腹泻，坚持不懈，健忘症

神经系统疾病：

惊厥*，癫痫持续状态（惊厥和非惊厥），可逆性后脑白质脑病综合征，白质脑病，锥体外系疾病，星形胶质瘤，运动障碍，多发性神经病，感觉异常，神经衰弱，感觉异常，感觉异常，神经痛，步态障碍，大便失禁，感觉异常

神经毒性后已重新引入异环磷酰胺。虽然一些患者没有神经毒性，但其他患者却复发，包括致命事件。

眼睛疾病：

视力障碍，视力模糊，结膜炎，眼睛刺激

耳朵和唇彩疾病：

耳聋，耳垂，眩晕，耳鸣

心脏疾病：

心脏毒性*，心脏骤停*，室颤*，室性心动过速*，心源性休克*，心肌梗塞*，心脏衰竭*，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，心包积液，心肌出血，心绞痛，心绞痛，左心衰竭心肌病*，充血性心肌病，心肌炎*，心律不齐*，心包炎，心房纤颤，心房扑动，心动过缓，室上性室上性早搏，心房过早收缩，室上性早搏，心肌抑制，心pit，心电图异常，心电图射血分数下降*波反演，心电图QRS波群异常

血管疾病：

肺栓塞，深静脉血栓形成，毛细血管渗漏综合征，血管炎，高血压，潮红，血压下降

呼吸系统，胸腔和纵隔疾病：

呼吸衰竭*，急性呼吸窘迫综合征*，肺动脉高压*，间质性肺疾病*，表现为肺纤维化*，肺泡炎过敏，间质性肺炎，肺炎*，肺水肿*，胸腔积液，支气管痉挛，呼吸困难，低氧，咳嗽

胃肠道疾病：

盲肠炎，结肠炎，小肠结肠炎，胰腺炎，肠梗阻，胃肠道出血，粘膜溃疡，便秘，腹痛，唾液分泌过多

肝胆疾病：

肝衰竭*，暴发性肝炎*，静脉阻塞性肝病，门静脉血栓形成，细胞溶解性肝炎，胆汁淤积

皮肤和皮下组织疾病：

有毒的表皮坏死，史蒂文斯约翰逊综合征，掌-红斑感觉异常综合征，放射性召回性皮炎，皮肤坏死，面部肿胀，Pe病，黄斑疹，皮疹，瘙痒，红斑，皮肤色素沉着，多汗症，指甲病

肌肉骨骼和结缔组织疾病：

横纹肌溶解，骨软化症，Ri病，生长迟缓，肌痛，关节痛，四肢疼痛，肌肉抽搐

肾脏和泌尿系统疾病：

范科尼综合征，肾小管间质性肾炎，尿崩症，磷尿症，氨基酸尿症，多尿症，遗尿症，残留尿感

已经记录了急性和慢性肾衰竭的致命结果。

生殖系统和乳房疾病：

不孕症，卵巢衰竭，更年期提前，闭经，卵巢疾病，排卵障碍，无精子症，少精子症，生精障碍，血液雌激素减少，促性腺激素增加

先天性，家族性和遗传性疾病：

胎儿发育迟缓

一般性疾病和行政现场条件：

多器官衰竭*，全身身体恶化，注射/输注部位反应，包括肿胀，炎症，疼痛，红斑，压痛，瘙痒；胸痛，水肿，粘膜发炎，疼痛，发热，发冷

*包括致命后果

药物相互作用

异环磷酰胺是CYP3A4和CYP2B6的底物。

CYP3A4的诱导剂

CYP3A4诱导剂（例如，卡马西平，苯妥英钠，磷苯妥英钠，苯巴比妥，利福平，圣约翰草）可能会增加异环磷酰胺的代谢为其活性烷基化代谢产物。 CYP3A4诱导剂可能增加神经毒性/肾毒性异环磷酰胺代谢产物氯乙醛的形成。密切监测服用异环磷酰胺与CYP3A4诱导剂的患者的毒性，并考虑调整剂量。

CYP3A4抑制剂

CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，索拉非尼，aprepitant，fosaprepitant，葡萄柚，葡萄柚汁）可能会降低异环磷酰胺的代谢为其活性烷基化代谢产物，可能会降低异环磷酰胺治疗的有效性。

在特定人群中的使用

怀孕

对孕妇服用ifex可能会造成胎儿伤害。据报道，在妊娠期间接受含异环磷酰胺的化疗方案后，胎儿发育迟缓和新生儿贫血。

动物研究表明异环磷酰胺能够在体内引起基因突变和染色体损伤。在怀孕的小鼠中，在妊娠的第11天给予30 mg / m 2剂量的异环磷酰胺后，第19天的吸收增加，并且出现异常。从妊娠的第6天到第15天，在给予54 mg / m 2剂量的异环磷酰胺后，在大鼠中观察到了胚胎致死作用，并且在相同的给药期间大坝接受18 mg / m 2的剂量后，明显出现了胚胎毒性作用。异环磷酰胺对从交配后第6天到第18天接受88 mg / m 2 /天剂量的兔子具有胚胎毒性。与对照组相比，异常的数量也显着增加。

在异环磷酰胺治疗期间，女性不应怀孕，男性不应生下孩子。此外，男人在治疗结束后最多六个月内不应生孩子。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物时或在治疗后怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

护理母亲

异环磷酰胺从母乳中排出。由于在动物研究中显示出潜在的严重不良事件和异环磷酰胺的致瘤性，应考虑到该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。妇女在用异环磷酰胺治疗期间不得母乳喂养。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

对40至71岁患者的研究表明，消除半衰期似乎随着年龄的增长而增加[参见药代动力学（12.3） ]。半衰期的这种明显增加似乎与异环磷酰胺的分布量随年龄的增加而增加。没有报告总血浆清除率或肾脏或非肾脏清除率随年龄的显着变化。

已知异环磷酰胺及其代谢物基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

用于肾功能不全的患者

没有针对肾功能不全患者的正式研究。异环磷酰胺及其代谢物已知会被肾脏排泄，并可能在血浆中积聚，肾功能下降。肾功能不全的患者应密切监测毒性，并考虑降低剂量。异环磷酰胺及其代谢产物可透析。

在肝功能不全患者中使用

肝功能不全患者未进行正式研究。异环磷酰胺在肝脏中广泛代谢，并形成有效和有毒的代谢产物。肝功能受损的患者应谨慎使用ifex。

过量

没有已知的Ifex专用解毒剂。

服用过量的患者应密切监测毒性的发展。过量用药的严重后果包括剂量依赖性毒性的表现，例如中枢神经系统毒性，肾毒性，骨髓抑制和粘膜炎[见警告和注意事项（5） ]。

药物过量的管理将包括一般性支持措施，以维持患者在可能发生的任何毒性时期，包括对任何同时发生的感染，骨髓抑制或其他毒性进行适当的最新治疗。异环磷酰胺以及异环磷酰胺代谢产物都是可透析的。

梅斯纳预防膀胱炎可能有助于预防或限制过量用药引起的尿毒症作用。

Ifex说明

用于静脉内输注的构成和给药的ifex（注射用异环磷酰胺，USP）单剂量小瓶分别包含1克或3克无菌异环磷酰胺。异环磷酰胺是化学治疗剂，与氮芥类化学相关，并且是环磷酰胺的合成类似物。异环磷酰胺是3-（2-氯乙基）-2-[（（2-氯乙基）氨基]四氢-2H-1,3,2-氧杂磷膦酸酯2-氧化物。分子式为C 7 H 15 Cl 2 N 2 O 2 P，分子量为261.1。异环磷酰胺为白色结晶粉末，溶于水。制剂中没有赋形剂。每个小瓶仅包含1克或3克无菌异环磷酰胺。

其结构式为：

Ifex-临床药理学

作用机理

异环磷酰胺是一种前药，需要通过肝细胞色素P450同工酶进行代谢激活才能发挥其细胞毒活性。活化是通过在环碳原子上进行羟基化而形成的，不稳定的中间体4-羟基异环磷酰胺及其开环的醛基互变异构体，其分解产生细胞毒性和尿毒性的化合物丙烯醛和烷基化异磷酰胺芥末以及多种其他无毒产品。异环磷酰胺的确切作用机理尚未确定，但其细胞毒性作用主要是通过鸟嘌呤N-7上异磷酰胺芥末烷基化引起的DNA交联。 DNA中链间和链内交联的形成导致细胞死亡。

药代动力学

异环磷酰胺在人体中表现出剂量依赖性的药代动力学。在3.8至5.0 g / m 2的单剂量下，血浆浓度呈双相衰减，平均末端消除半衰期约为15小时。在1.6至2.4g / m 2 /天的剂量下，血浆衰减是单指数的，并且最终消除半衰期为约7小时。

异环磷酰胺在人体中表现出时间依赖性药代动力学。对15例肿瘤病患者每天0.5小时静脉滴注1.5 g / m 2 ，持续5天，其中值消除半衰期从第1天的7.2小时减少到第5天的4.6小时，并随之增加中位数清除率从第1天的66 mL / min增加到第5天的115 mL / min，与第1天相比，第5天的分布量没有明显变化。

异环磷酰胺的分布量（Vd）近似于体内总水量，表明分布发生时组织结合最少。对15例肿瘤病患者，每天0.5小时静脉滴注1.5 g / m 2 ，持续5天后，异环磷酰胺的中位数Vd在第1天为0.64 L / kg，在第5天为0.72 L / kg。蛋白结合。异环磷酰胺及其活性代谢物被红细胞广泛结合。异环磷酰胺不是P-糖蛋白的底物。

异环磷酰胺在人体内通过两种代谢途径广泛代谢：环氧化（“激活”）形成活性代谢物； 4-羟基异环磷酰胺和侧链氧化形成无活性代谢物； 3-脱氯-乙基异环磷酰胺或2-脱氯乙基异环磷酰胺与释放有毒代谢产物氯乙醛。在人血浆中可检测到少量（nmol / mL）异环磷酰胺芥末和4-羟基异环磷酰胺。异环磷酰胺的代谢是生物活性物种的产生所必需的，尽管代谢广泛，但患者之间也存在很大差异。

给予5 g / m 2的14 C标记异环磷酰胺剂量后，尿中以代谢产物的形式回收了70％至86％的剂量放射性，约61％的剂量作为母体化合物排出体外。 At doses of 1.6 to 2.4 g/m 2 only 12% to 18% of the dose was excreted in the urine as unchanged drug within 72 hours. Two different dechloroethylated derivatives of ifosfamide, 4-carboxyifosfamide, thiodiacetic acid and cysteine conjugates of chloroacetic acid have been identified as the major urinary metabolites of ifosfamide in humans and only small amounts of 4-hydroxyifosfamide and acrolein are present.

Population PK analysis was performed on plasma data from 32 pediatric patients various malignant diseases aged between 1 and 18 years. Patients received a total of 45 courses of ifosfamide at doses of 1.2, 2.0 and 3.0 g/m 2 given intravenously over 1 or 3 hours on 1, 2, or 3 days. The mean±standard error population estimates for the initial clearance and volume of distribution of ifosfamide were 2.4±0.33 L/h/m 2 and 21±1.6 L/m 2 with an interindividual variability of 43% and 32%, respectively.

A study of 20 patients between 40 to 71 years of age receiving 1.5 g/m 2 of ifosfamide daily for 3 or 5 days indicated that elimination half-life appears to increase with age. The elimination half-life increase appeared to be related to the increase in ifosfamide volume of distribution with age. No significant changes in total plasma clearance or renal clearance with age were reported.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Ifosfamide has been shown to be carcinogenic in rats when administered by intraperitoneal injection at 6 mg/kg (37 mg/m 2 , or about 3% of the daily human dose on a mg/m 2 basis) 3 times a week for 52 weeks. Female rats had a significantly higher incidence of uterine leiomyosarcomas and mammary fibroadenomas than vehicle controls.

The mutagenic potential of ifosfamide has been documented in bacterial systems in vitro and mammalian cells in vivo . In vivo , ifosfamide has induced mutagenic effects in mice and Drosophila melanogaster germ cells, and has induced a significant increase in dominant lethal mutations in male mice as well as recessive sex-linked lethal mutations in Drosophila.

Ifosfamide was administered to male and female beagle dogs at doses of 1.00 or 4.64 mg/kg/day (20 or 93 mg/m 2 ) orally 6 days a week for 26 weeks. Male dogs at 4.64 mg/kg (about 7.7% of the daily clinical dose on a mg/m 2 basis) had testicular atrophy with degeneration of the seminiferous tubular epithelium. In a second study, male and female rats were given 0, 25, 50, or 100 mg/kg (0, 150, 300, or 600 mg/m 2 ) ifosfamide intraperitoneally once every 3 weeks for 6 months. Decreased spermatogenesis was observed in most male rats given 100 mg/kg (about half the daily clinical dose on a mg/m 2 basis).

临床研究

Patients with refractory testicular cancer (n=59) received a combination of ifosfamide, cisplatin, and either etoposide (VePesid) or vinblastine (VIP) as third-line therapy or later. The selection of etoposide or vinblastine (“V” in the VIP regimen) was guided by the therapeutic effect achieved with prior regimens. The contribution of ifosfamide to the VIP combination was determined in patients treated with cisplatin-etoposide prior to ifosfamide- cisplatin-etoposide or those who received cisplatin-vinblastine prior to ifosfamide-cisplatin-vinblastine.

A total of 59 patients received a third-line salvage regimen which consisted of ifosfamide 1.2 g/m 2 /day intravenously on days 1 to 5, cisplatin 20 mg/m 2 /day intravenously on days 1 to 5, and either etoposide 75 mg/m 2 /day intravenously on days 1 to 5 or vinblastine 0.22 mg/kg intravenously on day 1. Efficacy results with the VIP regimen were compared to data pooled from six single agent phase II trials conducted between August 1980 and October 1985 including a total of 90 patients of whom 65 were eligible as controls of this study. Twenty-three patients in the VIP regimen became free of disease with VIP alone or VIP plus surgery, whereas a single patient in the historical control group achieved complete response. The median survival time exceeded two years in the VIP group versus less than one year in the control group. Performance status ≥ 80, embryonal carcinoma and minimal disease were favorable prognostic factors for survival. In all prognostic categories, the difference between VIP and historical controls remained highly significant.

In a study, 50 fully evaluable patients with germ cell testicular cancer were treated with Ifex in combination with cisplatin and either vinblastine or etoposide after failing (47 of 50 patients) at least two prior chemotherapy regimens consisting of cisplatin/vinblastine/bleomycin, (PVB), cisplatin/vinblastine/actinomycin D/bleomycin/cyclophosphamide, (VAB6), or the combination of cisplatin and etoposide. Patients were selected for remaining cisplatin sensitivity because they had previously responded to a cisplatin containing regimen and had not progressed while on the cisplatin containing regimen or within 3 weeks of stopping it. Patients served as their own control based on the premise that long term complete responses could not be achieved by retreatment with a regimen to which they had previously responded and subsequently relapsed.

Ten of 50 fully evaluable patients were still alive 2 to 5 years after treatment. Four of the 10 long term survivors were rendered free of cancer by surgical resection after treatment with the ifosfamide regimen; median survival for the entire group of 50 fully evaluable patients was 53 weeks.

参考资料

1。

NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.

供应/存储和处理方式

Ifex (ifosfamide for injection, USP) is available in single-dose vials as follows:

Ifex (ifosfamide for injection)

NDC 0338-3991-01 1-gram Single-Dose Vial

NDC 0338-3993-01 3-gram Single-Dose Vial

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）的受控室温下。

Protect from temperatures above 30°C (86°F).

Exercise caution when handling Ifex. The handling and preparation of ifosfamide should always be in accordance with current guidelines on safe handling of cytotoxic agents.关于此主题的一些指南已经发布。 1-4 Skin reactions associated with accidental exposure to Ifex may occur. To minimize the risk of dermal exposure, always wear impervious gloves when handling vials and solutions containing Ifex. If Ifex solution contacts the skin or mucosa, immediately wash the skin thoroughly with soap and water or rinse the mucosa with copious amounts of water