甲型流感疫苗

甲型流感疫苗的适应症和用法

2009年甲型流感（H1N1）单价疫苗是一种灭活的流感病毒疫苗，适用于6个月以上的人群主动免疫以预防由2009年大流行（H1N1）病毒引起的流感。

该指示是基于由季节性三价流感病毒疫苗制造的CSL（AFLURIA®）引发的免疫应答。 CSL的2009年甲型H1N1流感单价疫苗和AFLURIA的生产过程相同。尚无对照的临床研究表明用AFLURIA疫苗接种后流感疾病的减少（见临床研究[14] ）。

甲型流感疫苗的剂量和给药方法

管理之前

只要悬浮液和容器允许，在施用前应目视检查2009年甲型H1N1流感疫苗的颗粒物和变色情况（请参见说明[11] ）。如果存在以上任何一种情况，则不应接种疫苗。不得使用已冻结或怀疑已冻结的任何疫苗。

行政

使用不含防腐剂的单剂量注射器时，请彻底摇动注射器并立即给药。

使用多剂量药瓶时，在每次服用前应彻底摇动药瓶，并立即给药。在两次使用之间，将样品瓶存放在2–8°C（36–46°F（华氏度））（请参阅提供/存储和处理方式[16] ）。塞子刺穿后，必须在28天内丢弃小瓶。

2009年甲型H1N1流感单价疫苗的临床研究正在进行中，以确定最佳剂量，剂量数量和时间表。

现有数据显示，9岁及以下的儿童在血清学上对2009年H1N1大流行性病毒尚不成熟。 1根据这些数据，应按以下方式管理2009年甲型H1N1流感疫苗：

小孩儿

6个月至35个月大的儿童应间隔约4周接受两次0.25 mL剂量。 2

年龄在36个月至9岁之间的儿童应间隔约4周接受两次0.5 mL剂量。 2

10岁及以上的儿童应接受0.5 mL的单次肌内剂量。 2

肌肉内注射的首选部位是婴儿大腿的前外侧或幼儿和幼儿的上臂三角肌。

大人

18岁及以上的人应接受0.5 mL的肌肉注射，最好是在上臂的三角肌中。

剂型和优势

2009年甲型流感（H1N1）单价疫苗是用于肌肉注射的无菌混悬液（请参见说明[11] ）。

三种演示形式提供了2009年甲型H1N1流感疫苗：

• 0.25 mL单剂量预填充注射器，无防腐剂。
• 0.5 mL单剂量预装注射器，无防腐剂。
• 5毫升多剂量小瓶，含十个剂量。硫柳汞（一种汞衍生物）被添加为防腐剂。每0.5毫升剂量包含24.5 mcg汞。

禁忌症

2009年甲型H1N1流感疫苗对已知对鸡蛋，新霉素或多粘菌素超敏反应的人或对先前的流感疫苗有致命性反应的任何人禁用（请参阅说明[11]） 。

警告和注意事项

格林-巴利综合征（GBS）

如果GBS已在之前的流感疫苗接种后6周内发生，则应基于对潜在利益和风险的仔细考虑，决定是否要接种2009年甲型H1N1流感疫苗。

免疫能力改变

如果向免疫力低下的人（包括接受免疫抑制治疗的人）施用2009年甲型H1N1流感疫苗，则免疫反应可能会减弱。

预防和管理过敏反应

接种疫苗后，必须有适当的医疗和监督措施来管理可能的过敏反应。

疫苗有效性的局限性

2009年甲型H1N1流感疫苗的接种单价疫苗可能无法保护所有人。

不良反应

CSL的2009年甲型H1N1流感疫苗和季节性三价流感病毒疫苗（AFLURIA）是通过相同的过程生产的。本节中的数据来自AFLURIA的临床研究和上市后的经验。

总体不良反应

在接受AFLURIA的患者进行上市后监测期间，已观察到严重的过敏反应，包括过敏性休克。

在成人中，在AFLURIA的临床研究中观察到的最常见的局部（注射部位）不良反应为压痛，疼痛，发红和肿胀。观察到的最常见的全身不良反应是头痛，全身不适和肌肉酸痛。

在儿童中，在AFLURIA的临床研究中观察到的最常见的局部（注射部位）不良反应是疼痛，发红和肿胀。观察到的最常见的全身不良反应为烦躁不安，鼻炎，发烧，咳嗽，食欲不振，呕吐/腹泻，头痛，肌肉酸痛和喉咙痛。

临床研究的安全经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将疫苗临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种疫苗临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出临床实践中观察到的不良反应率。

已在四项临床研究中获得了AFLURIA的临床数据，其中三项在成人人群中，一项在小儿人群中（参见临床研究[14] ）。提供了两项成人研究和儿科研究的安全性数据。

一项美国研究（研究1）包括1357名安全性研究对象，年龄在18岁至65岁以下，随机接受AFLURIA（1,089名受试者）或安慰剂（268名受试者）（有关研究人口统计学信息，请参见临床研究[14] ）。该研究未报告死亡或严重不良事件。

英国的一项研究（研究2）包括275名年龄在65岁及以上的受试者，随机接受无防腐剂的AFLURIA（206名受试者）或欧洲许可的三价灭活流感疫苗作为有效对照（69名受试者）（请参阅临床研究[ 14] ）。该研究未报告死亡或严重不良事件。

在澳大利亚进行的一项针对儿童的开放标签，非对照研究（研究4）包括298名年龄在6个月至9岁以下的受试者。所有受试者均接受两个剂量的无防腐剂AFLURIA，相隔一个月（见临床研究[14] ）。将受试者分为两个年龄组：6个月至3岁以下的儿童（151名受试者）接受了两次0.25 mL的AFLURIA剂量，3岁至9岁以下的儿童（147名受试者）接受了两次0.5 mL的AFLURIA剂量。这项研究没有报告死亡或疫苗相关的严重不良事件。

两项成人研究的安全性评估相同。接种疫苗后5天内填写症状日记卡征求局部（注射部位）和全身不良事件（表1）。接种后21天收集了不请自来的不良事件（表2）。这些不请自来的不良事件要么是自发的，要么是在被问及接种后健康状况的任何变化时被报告的。所有不良事件均会出现，无论研究人员是否指定任何治疗因果关系。

在儿科研究中，接种后长达7天记录了自发性不良事件（表3），接种后30天记录了自发性不良事件（表4）。每个年龄组的每次剂量后均显示数据。所有不良事件均会出现，无论研究人员是否指定任何治疗因果关系。

上市后经验

由于上市后不良反应的报告是自愿的，并且来自人群大小不确定，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与疫苗暴露的因果关系。所描述的不良反应已包括在本节中，因为它们：1）代表已知在一般免疫后或在特定的流感疫苗免疫后发生的反应； 2）可能很严重；或3）经常被举报。这些不良反应反映了儿童和成人的经历，包括自1985年以来在美国境外批准使用AFLURIA期间发现的不良反应。

血液和淋巴系统疾病
短暂性血小板减少症

免疫系统疾病
过敏反应，包括过敏性休克和血清病

神经系统疾病
神经痛，感觉异常和抽搐；脑病，神经炎或神经病，横贯性脊髓炎和GBS

血管疾病
短暂性肾脏受累的血管炎

皮肤和皮下组织疾病
瘙痒，荨麻疹和皮疹

与流感疫苗接种有关的其他不良反应

据报道，服用AFLURIA后有过敏反应。尽管AFLURIA和A型流感（H1N1）2009单价疫苗仅包含有限量的卵蛋白，但这些蛋白可在具有严重卵过敏症的人中立即引起超敏反应。过敏反应包括荨麻疹，血管性水肿，哮喘和全身过敏反应（请参见禁忌症[4] ） 。

1976年的猪流感疫苗与GBS的频率增加有关。 GBS与其他流感病毒制备的后续疫苗之间是否存在因果关系的证据尚不清楚。如果确实有流感疫苗的危险，那么每100万人中接种流感疫苗的人数可能略多于一个。

暂时已报告了与流感疫苗接种有关的神经系统疾病，例如脑病，视神经炎/神经病，部分面瘫和臂丛神经病。

据报在时间上与流感疫苗接种有关的显微镜下多血管炎（血管炎）。

药物相互作用

与其他疫苗同时使用

没有数据可评估2009年甲型H1N1流感单价疫苗与其他疫苗的同时给药。如果要与另一种注射疫苗同时接种甲型（H1N1）2009流感疫苗，则应在不同的注射部位进行疫苗接种。

2009年甲型（H1N1）流感单价疫苗不应与任何其他疫苗在同一注射器或小瓶中混合。

与免疫抑制疗法同时使用

在接受皮质类固醇或免疫抑制疗法的个体中，对2009年甲型H1N1流感的免疫反应可能会减弱。

在特定人群中的使用

CSL的2009年甲型H1N1流感疫苗和季节性三价流感病毒疫苗（AFLURIA）是通过相同的过程生产的。本节提供AFLURIA的可用信息。

怀孕

怀孕类别C：尚未对2009年甲型H1N1流感单价疫苗或AFLURIA进行动物繁殖研究。还不知道这些疫苗在施予孕妇时是否会引起胎儿伤害或会影响生殖能力。仅在明确需要的情况下，才应给孕妇接种2009年甲型H1N1流感疫苗。

护理母亲

哺乳母亲均未评估过2009年甲型H1N1流感疫苗和AFLURIA。尚不知道人乳中是否会排泄2009年甲型H1N1流感疫苗或AFLURIA。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对护理女性使用甲型H1N1流感2009单价疫苗时应格外小心。

儿科用

尚未确定2009年甲型H1N1流感在6个月以下儿童中的安全性和有效性。在298个6个月至9岁的儿童中评估了AFLURIA的安全性和免疫原性（参见不良反应[6.2]和临床研究[14] ）。

老人用

在四项临床研究中，年龄在65岁以上的343名受试者接受了AFLURIA。与较年轻的成人受试者相比，老年受试者服用AFLURIA后抑制血凝反应的抗体应答较低（参见临床研究[14] ）。尽管观察到一些差异（见不良反应[6.2]） ，但不良事件发生率的频率通常与18岁至65岁以下受试者的发生频率相似。

甲型流感疫苗说明

用于肌肉内注射的2009年甲型流感（H1N1）单价疫苗是一种无菌，透明，无色至微乳白色的悬浮液，有些沉淀物在摇动后会重新悬浮，形成均匀的悬浮液。 2009年甲型流感（H1N1）单价疫苗是通过在鸡胚尿囊液中繁殖的流感病毒制备的。收获后，使用连续流分区离心机以蔗糖密度梯度纯化病毒。用β-丙内酯灭活纯化的病毒，并用牛磺脱氧胆酸钠破坏病毒颗粒以产生“分裂的病毒体”。被破坏的病毒被进一步纯化并悬浮在磷酸盐缓冲的等渗溶液中。

甲型流感（H1N1）2009单价疫苗经配制为每0.5毫升剂量的甲型流感/加利福尼亚/ 7/2009（H1N1）v样病毒含有15 mcg血凝素（HA）。

硫柳汞是一种汞衍生物，在生产过程中不用于单剂量给药。因此，这些产品不含防腐剂。多剂量制剂含有硫柳汞，作为防腐剂添加；每0.5毫升剂量包含24.5 mcg汞。

一次0.5毫升剂量的2009年甲型H1N1流感疫苗含有氯化钠（4.1 mg），磷酸二氢钠（80 mcg），磷酸氢二钠（300 mcg），磷酸二氢钾（20 mcg），氯化钾（20 mcg）和氯化钙（1.5 mcg）。 0.25毫升单剂量的2009年甲型H1N1流感疫苗含有这些数量的一半。在生产过程中，每0.5毫升剂量还可能含有残留量的牛磺脱氧胆酸钠（≤10 ppm），卵清蛋白（≤1 mcg），硫酸新霉素（≤0.2皮克[pg]），多粘菌素B（≤0.03 pg）和β-丙内酯（<25纳克）。

不含防腐剂的单剂量注射器使用的橡胶尖端帽和柱塞，以及多剂量小瓶使用的橡胶塞不含乳胶。

甲型流感疫苗-临床药理学

作用机理

流感疾病及其并发症是在感染流感病毒之后发生的。流感的全球监测可识别每年的抗原变异。例如，自1977年以来，甲型流感（H1N1和H3N2）和乙型流感病毒的抗原变体已在全球范围内流通。灭活的流感病毒疫苗接种后的血凝抑制（HI）抗体滴度的特定水平与预防流感病毒无关。在一些人体研究中，高达50％的受试者滴度为1:40或更高的抗体与预防流感疾病相关。 3,4

针对一种流感病毒类型或亚型的抗体只能提供有限的保护，或者不能针对另一种类型提供保护。此外，针对流感病毒的一种抗原变体的抗体可能无法抵御相同类型或亚型的新抗原变体。通过抗原漂移而引起的抗原变体的频繁发育是季节性流行病的病毒学基础，也是每年流感疫苗中通常改变一种或多种新菌株的原因。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对2009年甲型H1N1流感单价疫苗和AFLURIA的致癌或致突变性或生育能力进行评估。

临床研究

CSL的2009年甲型H1N1流感疫苗和季节性三价流感病毒疫苗（AFLURIA）是通过相同的过程生产的。本节中的数据是通过AFLURIA进行的临床研究获得的。

成人和老年人口的免疫原性

AFLURIA的三项随机对照临床研究已通过测量疫苗中每种病毒株的HI抗体效价来评估免疫反应。在这些研究中，对接种AFLURIA 21天后获得的血清进行了疫苗接种后免疫原性评估。尚未进行任何对照临床研究表明接种AFLURIA疫苗后流感疾病有所减轻。

美国研究（研究1）是一项针对18岁至65岁以下健康受试者的随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究。总共给1,357名受试者接种了疫苗（1,089名患有AFLURIA的受试者和268名含有硫柳汞的安慰剂）。使用单剂量（无防腐剂）或多剂量（三批之一）的疫苗接种接受AFLURIA的受试者。可评估的功效人群包括1,341名受试者（AFLURIA组为1,077名，安慰剂组为264名），他们具有完整的血清学数据，在接种疫苗后免疫原性评估之前未接受任何禁忌药物治疗。在接受AFLURIA评估的疗效人群中，男性占37.5％，女性占62.5％。接受AFLURIA的所有可评估人群的平均年龄为38岁。 73％的年龄介于18至50岁以下，而27％的年龄介于50至65岁以下。此外，有81％的AFLURIA接受者是白人，12％的黑人和6％的亚洲人。

在研究1中，评估了以下共同主要免疫原性终点：1）接种疫苗后HI抗体滴度为1:40或更大的受试者的比例，两侧95％置信区间（CI）的下限每个疫苗抗原株应超过70％；和2）血清转化率的2面95％CI的下限（定义为：疫苗接种后的HI抗体效价比疫苗接种前的效价为1:10或更高，提高了4倍，或者效价提高了（小于1:10至1:40或更高），每种疫苗抗原株应超过40％。

在年龄在18岁至65岁以下的受试者中，对AFLURIA的血清HI抗体反应符合所有三种病毒株的预先指定的主要共同终点标准（表5）。单剂量（无防腐剂）和多剂量AFLURIA制剂的临床批次间一致性得到了证明，表明这些制剂引起相似的免疫反应。

UK研究（研究2）是一项随机对照研究，纳入了275位65岁及65岁以上的健康受试者。这项研究比较了AFLURIA与欧洲许可的三价灭活流感疫苗作为有效对照。可评估的疗效人群包括274名受试者（AFLURIA组为206名，对照组为68名）。在这些受试者中，男性占50％，女性占50％，平均年龄为72岁（范围：65至93岁）。

表6列出了血清转化率和免疫后HI抗体最小滴度为1:40的受试者比例的共同主要免疫原性终点。

英国的第二项研究（研究3）是一项随机对照研究，纳入406名18岁及以上的健康受试者（按年龄从18岁降至60岁以下和60岁以上）。这项研究比较了AFLURIA与欧洲许可的三价灭活流感疫苗作为有效对照。在不同年龄范围的事后分析中，接受AFLURIA的年龄在18至65岁以下的受试者（146名受试者）中，男性47％，女性53％，所有受试者的平均年龄为48岁。在接受AFLURIA治疗的65岁以上的受试者（60名受试者）中，男性53％，女性47％，平均年龄为71岁。

血清HI抗体反应的分析表明，接种后HI抗体效价为1:40或更高的受试者，其95％CI的下限超过每种菌株的70％。给予AFLURIA后，年龄在65岁及以上的受试者中HI抗体反应较低。在两个年龄组中，对活性对照的血清HI抗体反应均与AFLURIA相似。

儿科人群的免疫原性

在澳大利亚进行了一项开放性，不受控制的多中心研究（研究4），以评估AFLURIA在6个月至9岁儿童中的安全性，耐受性和免疫原性。根据入组时的年龄，将研究对象分为两组。总共招募了298名受试者，包括151名受试者，6个月至3岁以下（平均年龄1.7岁，女性为51.0％）和147名受试者，3岁至9岁以下（平均年龄为5岁，女性为55.1％） 。

向所有受试者施用两剂AFLURIA，每剂之间间隔30天。 6个月至3岁以下的儿童接受了两次0.25 mL的AFLURIA剂量。对3岁至9岁以下的儿童服用两次0.5 mL的AFLURIA。每次疫苗接种后30天（±3）进行血清免疫学评估。免疫原性的终点是血清转化率和接种后HI抗体最小滴度为1:40的受试者比例。每种剂量的结果列于表7。

对于这两个年龄组，该疫苗均符合FDA接受的针对两剂后所有三种流感病毒株针对健康成年人制定的免疫原性标准。这些标准是：1）血清转化率的两侧95％CI的下限应至少为40％； 2）接种后HI滴度≥1:40的受试者的比例，两侧95％CI的下限应至少为70％。

参考资料

1. 疾病预防与控制中心。季节性流感疫苗接种后，对新型甲型H1N1病毒的血清交叉反应抗体反应。 MMWR 2009; 58（19）：521-524。
2. 疾病预防与控制中心。预防和控制流感：免疫措施咨询委员会（ACIP）的建议。 MMWR Recomm Rep 2009; 58（RR-8）：1-52。
3. Hannoun C，Megas F，Piercy J.流感疫苗接种的免疫原性和保护功效。病毒研究2004； 103：133-138。
4. Hobson D，Curry RL，Beare AS等人。血清血凝抑制抗体在抵抗A2和B型流感病毒的感染感染中的作用。 J Hyg Camb 1972； 70：767-777。

供应/存储和处理方式

不含防腐剂的单剂量注射器使用的橡胶尖端帽和柱塞，以及多剂量小瓶使用的橡胶塞不含乳胶。

冷藏储存在2–8°C（36–46°F）。不要冻结。避光。请勿在标签上印刷的失效日期后使用甲型H1N1 2009流感单价疫苗。

病人咨询信息

• 告知患者甲型H1N1流感2009单价疫苗是一种灭活疫苗，它不会引起流感，但会刺激免疫系统产生抗流感的抗体。通常在接种疫苗后约三周即可达到疫苗的全部效果。
• 指导患者向医护人员报告任何严重或异常的不良反应。
• 通知疫苗接种者本流感季节有两种流感疫苗制剂，一种是针对2009年大流行（H1N1）流感病毒引起的流感疾病的单价疫苗，另一种是季节性三价流感疫苗。

由制造：
CSL有限公司
3052，澳大利亚，维多利亚，帕克维尔
美国牌照编号1764

发行人：
CSL生物疗法公司
普鲁士国王，宾夕法尼亚州19406美国

AFLURIA是CSL Limited的注册商标。

主要显示面板-多剂量小瓶

NDC 33332–629–10

流感
A（H1N1）2009
单价疫苗

没有乳胶
适用于18岁以下人士
及以上

5 mL多剂量瓶

仅Rx

CSL生物疗法

主要显示面板-预装注射器

NDC 33332–519–25

甲型流感（H1N1）2009
单价疫苗

无防腐剂
没有乳胶

小儿剂量
6至35个月的年龄

仅Rx

10个预填充注射器
每个都包含一个0.25 mL剂量

储存在2 – 8°C（36 – 46°F）之间。
冷藏。不要冻结。
避光。摇一摇。

CSL生物疗法

主要显示面板-预装注射器

NDC 33332–519–25

甲型流感（H1N1）2009
单价疫苗

无防腐剂
没有乳胶

小儿剂量
6至35个月的年龄

仅Rx

适用于h1n1流感病毒疫苗，已灭活：肌内悬浮液

一般

最常见的不良事件是持续不到2天的注射部位酸痛，以及局部疼痛和肿胀。 ^[参考]

本地

非常常见（10％或更多）：疫苗接种部位持续2天以下的疼痛感（64％）

未报告频率：局部疼痛和肿胀^[参考]

神经系统

未报告的频率：头痛，格林-巴利综合症，抽搐，脊髓炎（包括脑脊髓炎和横贯性脊髓炎），面神经麻痹（贝尔氏麻痹），视神经炎/神经病，臂神经炎，晕厥（接种疫苗后不久），头晕，感觉异常^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏反应，其他过敏/超敏反应（包括荨麻疹，血管性水肿） ^[参考]

皮肤科

上市后报道：史蒂文斯-约翰逊综合症，瘙痒^[参考]

呼吸道

上市后报告：呼吸困难，咽炎，鼻炎^[参考]

肌肉骨骼

未报告频率：肌痛^[参考]

血液学

上市后报告：血小板减少，淋巴结肿大^[参考]

其他

未报告频率：发烧，全身不适

上市后报告：疼痛，虚弱/疲劳，四肢疼痛，胸痛^[参考]

心血管的

上市后报告：血管炎，血管扩张/潮红^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

预防流感的常规成人剂量

肌肉内0.5 mL一次。

预防流感的常用儿科剂量

6至35个月：两次0.25 mL肌肉注射，间隔约1个月
36个月至9年：两次0.5 mL肌肉注射，间隔约1个月
10岁或以上：单次0.5 mL肌内注射

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

禁忌症：
-对先前的疫苗，鸡蛋蛋白或任何疫苗成分有严重的超敏反应
-先前接种任何流感疫苗后都会威胁生命

小于6个月的患者尚未确定安全性和有效性。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-三角肌是成人的首选给药部位
-大腿的前外侧是婴儿的首选给药部位。
-上臂的三角肌是幼儿和幼儿的首选给药部位。
-请勿在臀区域或可能存在主要神经干的任何区域内使用。
-如果存在颗粒或变色，请勿使用。

储存要求：
-冷藏；不要冻结

重构/准备技术：
-给药前（注射器/单剂量小瓶）或收回剂量（多剂量小瓶）之前要摇匀