雷伦扎

雷伦扎的适应症和用法

流感的治疗

Relenza（zanamivir）吸入粉剂可用于治疗症状不超过2天的成人和7岁及以上的儿科患者的由A和B流感引起的单纯性急性疾病。

预防流感

Relenza适用于5岁及以上的成人和儿童患者预防流感。

重要使用限制

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由于存在严重支气管痉挛的危险，不建议在具有潜在气道疾病（例如哮喘或慢性阻塞性肺病）的患者中使用Relenza治疗或预防流感[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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Relenza尚未被证明可有效治疗潜在气道疾病患者的流感。

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在疗养院中，Relenza尚未被证明对预防流感有效。

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根据疾病控制中心的免疫实践咨询委员会的建议，Relenza不能替代每年的早期流感疫苗接种。

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流感病毒会随着时间而改变。抗药性突变的出现可能会降低药物有效性。其他因素（例如，病毒毒力的变化）也可能削弱抗病毒药物的临床益处。处方者在决定是否使用Relenza时应考虑有关流感药物敏感性模式和治疗效果的可用信息。

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没有证据表明扎那米韦在由甲型和乙型流感病毒引起的任何疾病中均有效。

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应当告知患者，尚未证明使用Relenza治疗流感会降低流感向他人传播的风险。

Relenza剂量和管理

剂量注意事项

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Relenza仅可使用所提供的DISKHALER设备通过口服吸入向呼吸道给药[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

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两次吸入可提供10毫克剂量（每次吸入1个5毫克水泡）。

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应指导患者使用输送系统。说明中应尽可能包括演示。如果为儿童开了Relenza，则应仅在成人的监督和指导下使用Relenza，并且应首先由医疗保健专业人员指导受监护的成人[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

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计划与Relenza同时使用吸入型支气管扩张剂的患者应在服用Relenza之前使用其支气管扩张剂[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

流感的治疗

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Relenza在成人和7岁及以上的小儿患者中治疗流感的推荐剂量为每天10 mg，每天两次（相隔约12小时），持续5天。

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在治疗的第一天应尽可能服用两次，前提是两次给药之间至少间隔2小时。

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在随后的几天中，剂量应在每天大约相同的时间间隔大约12小时（例如，早晨和晚上）。

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尚未研究重复治疗过程的安全性和有效性。

预防流感

家庭设置

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在家庭环境中，年龄在5岁及以上的成人和儿童患者中，Relenza预防成人流感的推荐剂量为每天10 mg，持续10天。

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该剂量应每天大约在同一时间给药。

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在指数病例中，在症状或体征发作超过1.5天后开始使用Relenza预防在家庭环境中的有效性尚无数据。

社区爆发

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在社区环境中，Relenza在成人和青少年中预防流感的推荐剂量为每天10毫克，持续28天。

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该剂量应每天大约在同一时间给药。

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在社区暴发后超过5天开始进行社区暴发时，尚无有关Relenza预防效果的数据。

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尚未评估Relenza预防的安全性和有效性超过28天。

剂型和优势

口服吸入水泡：5 mg。在ROTADISK上通过DISKHALER口服吸入4个5 mg的水泡粉末。包装成纸箱，内装5个ROTADISK（共10剂）和1个DISKHALER吸入装置（请参阅如何提供/存储和处置（ 16 ）） 。

禁忌症

Relenza是对Relenza的任何成分（包括牛奶蛋白）有过敏反应史的患者的禁忌症[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ），说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

支气管痉挛

不建议在具有潜在气道疾病（例如哮喘或慢性阻塞性肺病）的患者中使用Relenza治疗或预防流感。

据报道，在有或没有潜在气道疾病的患者中，使用Relenza治疗期间，严重的支气管痉挛病例包括死亡。这些案例中有许多是在上市后报告的，因果关系很难评估。

任何出现支气管痉挛或呼吸功能下降的患者都应停止使用Relenza；可能需要立即治疗和住院。

某些先前没有肺部疾病的患者也可能因急性呼吸道感染而出现呼吸异常，可能类似于药物不良反应或增加患者对药物不良反应的抵抗力。

在一项1期试验中，在患有轻度或中度哮喘（但没有急性流感样疾病）的13名受试者中，有1名服用扎那米韦后记录到支气管痉挛。在一项针对患有急性流感样疾病并伴有潜在哮喘或慢性阻塞性肺疾病的受试者的3期试验中，扎那米韦10％（244名中的24名）和安慰剂组9％（237名中的22名）受试者的经验大于20％治疗5天后FEV 1下降。

如果考虑将Relenza用于潜在的气道疾病患者，则应仔细权衡其潜在的风险和益处。如果决定为此类患者开处方Relenza，则应仅在仔细监测呼吸功能，密切观察并采取适当的支持护理（包括速效支气管扩张剂）的条件下进行。

过敏反应

在Relenza的上市后经验中，曾报道过类似过敏的反应，包括口咽水肿，严重的皮疹和过敏反应。如果发生或怀疑有过敏反应，应停止Relenza并采取适当的治疗。

神经精神病学事件

流行性感冒可能与多种神经系统和行为症状有关，其中包括癫痫发作，幻觉，del妄和异常行为，在某些情况下会导致致命的后果。这些事件可能发生在脑炎或脑病的环境中，但可以在没有明显严重疾病的情况下发生。

上市后有of妄和行为异常导致正在接受包括Relenza在内的神经氨酸酶抑制剂（NAI）的流感患者受伤的报道。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估算频率，但根据Relenza的使用数据来看，它们似乎并不常见。这些事件主要是在儿科患者中报告的，通常起病突然且迅速消退。 Relenza对这些事件的贡献尚未确定。应密切监测流感患者的异常行为迹象。如果出现神经精神症状，则应评估每位患者继续治疗的风险和益处。

研究人口的局限性

在具有高风险基本医疗状况的患者中尚未证明安全性和有效性。对于患有严重或不稳定的任何医学疾病的患者，尚无有关流感治疗的信息，以至于有需要住院治疗的迫在眉睫的风险。

细菌感染

严重的细菌感染可能始于流感样症状，也可能在流感过程中并发或作为并发症发生。没有显示Relenza可以预防此类并发症。

正确管理途径的重要性

不得将Relenza吸入粉剂制成临时溶液，以通过雾化或机械通风进行给药。有报道说，住院的流感患者接受了通过雾化或机械通气给药的Relenza吸入粉制成的溶液，包括致命的案例，据报道这种配方中的乳糖阻碍了设备的正常运行。 Relenza吸入粉只能使用提供的设备进行给药[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

正确使用DISKHALER的重要性

有效，安全地使用Relenza要求正确使用DISKHALER来吸入药物。如果考虑使用Relenza，则开处方者应仔细评估幼儿使用分娩系统的能力[请参阅在特定人群中使用（ 8.4 ）]。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

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支气管痉挛[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

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潜在气道疾病患者的安全性信息[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

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类过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验中使用的安慰剂由吸入的乳糖粉组成，它也是活性药物的媒介物。因此，在不同治疗组中以相似的频率发生的一些不良事件可能与吸入乳糖载体有关。

流感的治疗

成人和青少年的临床试验：表1列出了在治疗试验中发生的不良事件，其发生率大于或等于1.5％。该表显示了接受Relenza 10 mg每天吸入两次的12岁以上受试者发生的不良事件。在所有吸入方案中均为Relenza，安慰剂则每天吸入两次（其中安慰剂由Relenza中使用的相同乳糖赋形剂组成）。

在接受Relenza治疗的受试者中，发生率不足1.5％的其他不良反应包括不适，疲劳，发烧，腹痛，肌痛，关节痛和荨麻疹。

在3期治疗试验中，最常见的实验室异常包括肝酶和CPK升高，淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。据报道，患有急性流感样疾病的扎那米韦和乳糖媒介安慰剂接受者的比例相似。

儿科受试者的临床试验：表2列出了在2项3期试验中接受Relenza治疗剂量的儿童中发生的不良事件，其发生率大于或等于1.5％。该表显示了在接受Relenza 10 mg每天吸入两次，安慰剂每天吸入两次（安慰剂由Relenza中使用的相同的乳糖赋形剂组成）的5至12岁的儿科患者中发生的不良事件。

在表2所述的2项试验中的1项中，一些其他信息可以从没有急性流感样疾病的儿童（5至12岁）获得，他们接受了Relenza的研究性预防方案； 132名儿童接受了Relenza，145名儿童接受了安慰剂。在这些儿童中，据报道更频繁地出现鼻部症状和体征（扎那米韦20％，安慰剂9％），咳嗽（扎那米韦16％，安慰剂8％）和喉咙/扁桃体不适和疼痛（扎那米韦11％，安慰剂6％）。雷仑沙比安慰剂。在7名扎那米韦接受者和7名扎那米韦接受者中，有较低的呼吸不良事件（被描述为哮喘，咳嗽或病毒性呼吸道感染，可能包括流感样症状），这是一个慢性肺疾病的亚群。

预防流感

家庭/家庭预防试验：表3中列出了在2项预防试验中发生的不良事件，其发生率大于或等于1.5％。该表显示了在接受Relenza 10 mg每天吸入10天的5岁以上受试者中发生的不良事件。

社区预防试验：表4中列出了在2项预防试验中发生的不良事件的发生率大于或等于1.5％。该表显示了在5岁以上接受Relenza 10 mg每天吸入一次28天的受试者中发生的不良事件。

上市后经验

在Relenza的批准后使用过程中，确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应

过敏或类似过敏的反应，包括口咽水肿[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

精神科

妄，包括症状，例如意识水平改变，意识混乱，行为异常，妄想，幻觉，躁动，焦虑，噩梦[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

心脏的

心律不齐，晕厥。

神经学的

癫痫发作。吸入扎那米韦后不久就出现了类似迷走神经的发作。

呼吸道

支气管痉挛，呼吸困难[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

皮肤

面部浮肿;皮疹，包括严重的皮肤反应（例如，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死溶解）；荨麻疹[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

药物相互作用

尚未评估Relenza与减毒活流感疫苗（LAIV）鼻内同时使用的情况。但是，由于这些产品之间可能存在干扰，除非有医学上的说明，否则不应在Relenza的给药前2周内或给药后48小时内给药LAIV。由于抗病毒药物抑制活疫苗病毒复制的潜力，引起对可能干扰的担忧。

相对于Relenza的使用，三价灭活的流感疫苗可以随时施用[见微生物学（ 12.4 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

来自已发表研究的可用数据表明，怀孕期间使用Relenza与增加出生缺陷或不良母体或胎儿结局的风险无关。但是，这些研究因样本量小而受到限制，因此无法对风险进行明确的评估（请参见数据）。母亲和胎儿在怀孕期间有感染流感的风险（见临床注意事项） 。在动物生殖研究中，分别以300倍和150倍的暴露量静脉内或皮下给予zanamivir观察到无不利的发育影响，在最大推荐人吸入剂量（MRHID）为10毫克的情况下每天两次进行全身暴露（见数据） 。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险：孕妇患流感的严重并发症的风险更高，这可能导致不良妊娠和/或胎儿结局，包括产妇死亡，死产，出生缺陷，早产，低出生重量小，适合胎龄。

数据

人类数据：一项来自丹麦，挪威，瑞典和法国的基于人口的登记册的研究报告，与普通人群中未暴露孕妇的结局相比，有5824名孕妇填写了NAI处方后的结局。这项研究包括1,560名妇女，他们填写了扎那米韦的处方（包括321个孕早期暴露）。尽管未对扎那米韦进行任何具体分析，但子宫内NAI类暴露与主要出生缺陷，早产，低出生体重，胎龄小，死产，新生儿发病率或新生儿死亡率无关。

一些已发表的研究比较了暴露于扎那米韦的孕妇的结局与各种比较人群的结局。这些研究表明，重大出生缺陷，早产或低出生体重的风险没有增加。在这些研究中，样本量为50至180名接触扎那米韦的孕妇，其中包括15至44名在孕早期暴露的孕妇。现有研究的局限性包括缺乏扎那米韦的特异性分析，可能的暴露和结局分类错误以及样本量小。这些限制排除了对风险的明确评估。

动物数据：扎那米韦在器官发生期间（妊娠第6至15天[大鼠]和第7至19天[兔子]）以1、9、90毫克/千克/天的剂量静脉内给予怀孕的大鼠和兔子。直至最高的扎那米韦静脉注射剂量（90 mg / kg /天），未观察到母体或胚胎-胎儿的不良反应，导致大鼠和兔子的全身药物暴露量（AUC）估计为MRHID暴露量的300倍。在另一项研究中，在器官发生过程中（妊娠第7至17天）以三次分开的剂量对孕鼠皮下注射扎那米韦，剂量分别为3、27和240 mg / kg /天。在高剂量（240 mg / kg /天）观察到骨骼和内脏变化和变异的发生率增加。在中等剂量（27 mg / kg /天）下未观察到不利的母体或胚胎胎儿影响，导致全身药物暴露量（AUC）是MRHID暴露量的150倍。

在大鼠的产前和产后发育研究中，扎那米韦在器官发生期间（妊娠第0至1​​9天）或从妊娠后期到分娩和哺乳期（妊娠第16天至产后）以1、9、90 mg / kg /天静脉内施用/哺乳第21天）。在全身药物暴露量（AUC）的后代中未观察到显着影响，据估计其是MRHID暴露量的300倍。

扎那米韦在妊娠大鼠和兔子的胎盘中分布，在妊娠第12天从胎儿中回收的孕产妇剂量不足0.04％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中扎那米韦的存在或对奶产量的影响的数据。成人的数据显示扎那米韦的口服生物利用度低。上市后案例报告中的有限数据尚未表明使用Relenza的母亲的母乳接触婴儿的安全性问题。扎那米韦存在于哺乳期大鼠的乳汁中，对幼崽没有影响（见数据） 。应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Relenza的临床需求以及Relenza或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在一次泌乳研究中，在产后/哺乳第10天静脉注射zanamivir（10 mg / kg）的哺乳期大鼠的乳汁中排出了zanamivir，峰值乳汁浓度约为产后30分钟母体血浆浓度的10％。剂量。在大鼠中测试的最高静脉内剂量下，在哺乳期未观察到扎那米韦对生长和出生后发育的影响。扎那米韦的母体全身暴露（AUC）约为人类在MRHID暴露的300倍。

儿科用

流感的治疗

尚未对7岁以下的儿科患者评估Relenza治疗流感的安全性和有效性，但已在儿科受试者的3期治疗试验中进行了研究，其中471名5至12岁的儿童接受扎那米韦或安慰剂[请参阅临床研究] （ 14.1 ）] 。青少年被纳入3个主要的3期成人治疗试验中。在这些试验中，有67位患者的年龄为12至16岁。在这些青春期患者和年轻人之间，在安全性和疗效方面没有明确的差异。

在一项针对16名年龄在6至12岁，有呼吸系统疾病征兆和症状的儿童的1期试验中，有4名儿童没有通过DISKHALER产生可测量的峰值吸气流速（PIFR）（3名未按要求充分吸入，1名缺少数据），每2次吸入中的9次PIFR均可测量，而3次仅2次吸入中的1次PIPI可测量。两个6岁的孩子和两个7岁的孩子都不产生可测量的PIFR。总体而言，这16名儿童中的8名（包括所有8岁以下的儿童）没有通过DISKHALER产生可测量的吸气流量，或产生的峰值吸气流量低于60 L /分钟，这在标准的体外测试中对于该设备而言是最佳的；缺乏可测量的流速与血清浓度低或无法检测[见临床药理学（ 12.3 ），临床研究（ 14.1 ）]有关。如果考虑使用Relenza的处方，则处方者应仔细评估幼儿使用分娩系统的能力。

预防流感

在4项3期试验中研究了Relenza预防流感的安全性和有效性，其中273名5至11岁的儿童和239名12至16岁的青少年接受了Relenza。小儿和成人受试者之间没有观察到安全性和有效性的差异[见临床研究（ 14.2 ）] 。

老人用

在Relenza的6项流感治疗临床试验中，有59名年龄在65岁及以上的受试者，而24名年龄在75岁及以上的受试者。在Relenza进行的家庭和社区预防流感的4项临床试验的受试者总数中，有954位受试者年龄在65岁以上，而347位受试者年龄在75岁以上。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年与较年轻受试者之间反应的差异，但不能排除某些老年个体的敏感性更高。老年患者在使用该设备时可能需要帮助。

在Relenza的2家养老院中预防流感的其他试验中，未证明疗效[参见适应症和用法（ 1.3 ）] 。

肾功能不全

在严重肾功能不全的情况下，尚未证明安全性和有效性。由于扎那米韦口服吸入后全身生物利用度低，因此肾功能不全患者无需调整剂量。但是，应考虑潜在的药物蓄积。

过量

在上市后的经验中，收到了Relenza行政部门的过量使用报告。报告的临床症状或体征与治疗剂量的Relenza和潜在疾病所观察到的相似。

由于扎那米韦具有低分子量，低​​蛋白结合性和小的分布体积，因此有望通过血液透析除去。

Relenza说明

Relenza的活性成分是扎那米韦。扎那米韦的化学名称为5-（乙酰氨基）-4-[（氨基亚氨基甲基）-氨基] -2,6-脱水-3,4,5-三苯氧基-D-甘油-D-半乳糖基非-2-烯酸。它的分子式为C 12 H 20 N 4 O 7 ，分子量为332.3。它具有以下结构式：

扎那米韦是白色至类白色粉末，可口服吸入，在20°C的水中的溶解度约为18 mg / mL。

Relenza仅通过口服吸入给药至呼吸道。每个Relenza ROTADISK均包含4个规则间隔的双箔泡罩，每个泡罩均包含5 mg扎那米韦和20 mg乳糖（包含牛奶蛋白）的粉末混合物。使用专门设计的呼吸活化塑料装置（称为DISKHALER）吸入每种泡罩中的内含物，以进行吸入。将Relenza ROTADISK装入DISKHALER后，将刺入含有药物的水泡并将扎那米韦分散到患者通过吸口吸气时产生的气流中。输送到呼吸道的药物量将取决于患者因素，例如吸气流量。在标准化的体外测试中，当在3 kPa的压降（相当于约62至65 L / min的流速）下进行3秒钟的测试时，Relenza ROTADISK从DISKHALER设备中输出4 mg扎那米韦。

Relenza-临床药理学

作用机理

扎那米韦是一种具有抗流感病毒活性的抗病毒药[见微生物学（ 12.4 ）] 。

药效学

心脏电生理学

在一项针对40位健康受试者的全面QT / QTc研究中，静脉注射zanamivir 600 mg和1200 mg（是Relenza剂量的60和120倍）对QTc间隔没有影响，也没有延长PR间隔。

药代动力学

吸收和生物利用度

口服扎那米韦的药代动力学研究表明，吸入剂量的约4％至17％被全身吸收。服用10毫克后1至2个小时内的血清峰值浓度范围为17至142 ng / mL。血清浓度-时间曲线下面积（AUC∞）为111至1,364 ng•hour / mL。

分配

扎那米韦血浆蛋白结合率小于10％，血液与血浆之比为0.56。分布的体积大约为16L。两个主要的沉积部位是口咽和肺（分别为77.6％和13.2％）。

消除

口服吸入后扎那米韦的血清半衰期为2.5至5.1小时。

代谢：在人体中未检测到任何代谢产物。

排泄：扎那米韦通过肾脏过滤消除，并在24小时内完成单剂量排泄。总间隙范围为2.5到10.9 L /小时。未吸收的药物从粪便中排出。

特定人群

肝功能不全的患者：尚未对扎那米韦的肝功能受损患者的药代动力学进行研究。

肾功能不全的患者：在通过Cockcroft和Gault方法确定患有肾功能不全的志愿者中，单次静脉注射4 mg或2 mg扎那米韦后，观察到全身暴露量显着增加（表5 ）。

儿科患者：对患有呼吸系统疾病的体征和症状的儿科患者评估扎那米韦的药代动力学。 16名年龄在6至12岁之间的受试者通过DISKHALER接受了单剂10 mg扎那米韦干粉。五名受试者的扎那米韦血清浓度无法检测到或药物浓度较低（8.32至10.38 ng / mL），在1.5小时后仍未检测到。 11名受试者的C max中位数为43 ng / mL（范围：15至74）和AUC∞中位数为167 ng•hour / mL（范围：58至279）。血清浓度低或无法检测到与个别受试者缺乏可测量的PIFR相关[请参见“在特定人群中使用（ 8.4 ），临床研究（ 14.1 ）” 。

老年患者：扎那米韦的药代动力学尚未在65岁以上的受试者中进行研究[请参见在特定人群中使用（ 8.5 ）] 。

性别，种族和体重：没有与性别，种族或体重相关的临床上显着的药代动力学变化。

药物相互作用研究

扎那米韦不是细胞色素P450（CYP）同工酶或P-糖蛋白（P-gp）的底物，不抑制肾脏转运蛋白OAT1-4，OCT1-3或URAT1，也不抑制CYP同工酶CYP1A1 / 2、2A6，人肝微粒体中的2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。

微生物学

作用机理

扎那米韦是流感病毒神经氨酸酶的抑制剂，该酶从受感染细胞的质膜释放病毒颗粒，并促进病毒在呼吸道中传播。在神经氨酸酶抑制试验中，扎那米韦对所有神经氨酸酶（NA）酶亚型N1至N9具有活性。扎那米韦对甲型流感H1N1，亚型流感H3N2和乙型流感病毒的中性基线50％神经氨酸酶抑制浓度（IC 50 ）为0.85 nM（n = 31;范围：0.45至1.35 nM），1.01 nM （n = 32；范围：0.33至2.04 nM）和3.86 nM（n = 16；范围：2.02至5.77 nM），分别在化学发光分析中进行。氨基酸取代h