贾斯米尔

Jasmiel的适应症和用法

口服避孕药

Jasmiel®表示供妇女使用，以防止怀孕。

经前烦躁不安（PMDD）

Jasmiel还适用于治疗选择使用口服避孕药作为避孕方法的妇女的经前烦躁不安（PMDD）症状。 Jasmiel用于PMDD超过三个月经周期的有效性尚未得到评估。

根据诊断和统计手册第4版（DSM-IV），PMDD的基本功能包括明显的情绪低落，焦虑或紧张，情感不稳定以及持续的愤怒或烦躁。其他特征包括对日常活动的兴趣减少，注意力难以集中，精力不足，食欲或睡眠改变以及感觉失控。与PMDD相关的身体症状包括乳房压痛，头痛，关节和肌肉疼痛，腹胀和体重增加。在这种疾病中，这些症状经常在黄体期发生，并在月经来潮后几天内缓解。干扰明显干扰工作或学校，或通常的社交活动以及与他人的关系。由医疗服务提供者根据DSM-IV标准进行诊断，并至少在两个月经周期内对症状进行前瞻性评估。在进行诊断时，应注意排除其他周期性情绪障碍。

Jasmiel尚未评估过经前综合症（PMS）的治疗。

粉刺

Jasmiel适用于治疗至少14岁的中度寻常性痤疮，这些妇女没有口服避孕药的已知禁忌症，并且已达到初潮。仅当患者需要口服避孕药来控制生育时，才应将Jasmiel用于治疗痤疮。

Jasmiel用法用量

如何服用Jasmiel

每天同一时间口服一次药片。漏服或错误服用药丸时，失败率可能会增加。

为了获得最大的避孕效果和PMDD效果，必须按照泡罩包装上的指示完全按照指示服用Jasmiel。遗失的单药应尽快记住。

如何启动Jasmiel

指导患者在月经期的第一天（第1天开始）或月经期开始后的第一个星期日（周日开始）开始服用Jasmiel。

第一天开始

在使用Jasmiel的第一个周期中，指示患者从月经周期的第1天开始每天服用一个浅粉红色至粉红色的Jasmiel。 （月经的第一天是第1天。）她应该连续24天每天服用一次淡粉红色至粉红色的Jasmiel，然后在第25到28天每天服用一块绿色的惰性药片。应按照包装上的指示服用Jasmiel在每天的同一时间，最好在晚餐后或就寝时根据需要服用一些液体。 Jasmiel可以不考虑进餐而服用。如果Jasmiel在月经周期的第一天之后才首次服用，则在连续服用产品的前7天之后才应将Jasmiel作为避孕药有效。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

周日开始

在使用Jasmiel的第一个周期中，指示患者从月经期开始后的第一个星期日开始每天服用一个浅粉红色至粉红色的Jasmiel。她应连续24天每天服用一种淡粉红色至粉红色的Jasmiel，然后在第25到28天每天服用一种绿色的惰性药片。应在每天的同一时间（最好在晚上之后）按照包装上指示的顺序服用Jasmiel。进餐时或在睡前用一些液体。 Jasmiel可以不考虑进餐而服用。直到连续7天服用产品，Jasmiel才被视为有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

患者应在开始第一个疗程的同一周的同一天，按照相同的时间表开始其下一个及所有随后的28天Jasmiel疗程。摄入最后一种绿色药片后，第二天应开始服用浅粉红色至粉红色药片，而不论月经是否已经发生或仍在进行中。每次在服用最后一种绿色药片后的第二天开始随后的Jasmiel周期时，患者应使用另一种避孕方法，直到她连续7天每天服用浅粉红色至粉红色的Jasmiel。

当从不同的避孕药切换

从另一种避孕药换药时，Jasmiel应该在开始服用新包装的先前口服避孕药的同一天开始服用。

当从除了避孕药以外的方法切换

从透皮贴片或阴道环转换时，应在下次应使用时启动Jasmiel。从注射切换时，应在下一次注射剂量时开始Jasmiel。从宫内避孕药或植入物转换时，Jasmiel应在摘除当天开始使用。

退缩性出血通常在最后的浅粉红色至粉红色片剂后3天内发生。如果在服用Jasmiel时出现斑点或突破性出血，请指导患者按照上述方案继续服用Jasmiel。建议她这种类型的出血通常是暂时性的，没有意义；但是，请告知她，如果持续或长时间出血，应咨询医疗保健提供者。

如果按照指示服用Jasmiel，虽然怀孕的发生率很低，但如果不发生抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵守规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请考虑在第一个错过的时期怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除妊娠。如果确认怀孕，请中止Jasmiel。

每次服用浅粉红色至粉红色活性片剂，都会增加怀孕的风险。有关遗漏药丸的其他患者说明，请参阅FDA批准的患者标签中的“如果遗失药丸该怎么办”部分。如果在漏服药片后发生突破性出血，通常是暂时性的，没有任何后果。如果患者错过一种或多种绿色药片，只要她在适当的一天开始服用新的浅粉红色至粉红色药片周期，仍应保护她免受怀孕。

对于不进行母乳喂养或妊娠中期流产的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此应在产后不早于4周开始使用Jasmiel。如果患者从Jasmiel产后开始，并且还没有怀孕，请评估是否可能怀孕，并指示她使用其他避孕方法，直到她连续7天服用Jasmiel。

胃肠道疾病的建议

如果出现严重的呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用片剂后3到4个小时内出现呕吐，则可以认为是片剂遗漏。

剂型和优势

Jasmiel（屈螺酮和乙炔雌二醇片，USP）以泡罩包装形式提供。

每个泡罩包装（28片）按以下顺序包装：

• 24片浅粉红色至粉红色片剂，每片包含3毫克屈螺酮USP（DRSP）和0.02炔雌二醇USP（EE）
• 4种绿色惰性片剂

禁忌症

不要给已知患有以下疾病的女性开处方Jasmiel：

• 肾功能不全
• 肾上腺功能不全
• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：
  • 如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1） ]
  • 现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有心脏的血栓性瓣膜或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或心房颤动） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
  • 患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
  • 患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
  • 如果年龄超过35岁，则患有局灶性神经系统症状的头痛或有先兆或没有先兆的偏头痛[请参见警告和注意事项（5.9） ]
• 未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症，现在或以前[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.4）和在特定人群中的使用（8.7） ]
• 怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [请参阅警告和注意事项（5.11）和在特定人群中使用（8.1） ]
• 由于ALT升高的可能性，使用含有ombitasvir，paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（可能有或没有达沙布韦） [参见警告和注意事项（5.5）和药物相互作用（7.3） ]。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或静脉血栓形成（VTE）事件，请停止Jasmiel。

根据目前有关含有0.03毫克乙炔雌二醇（即Yasmin）的DRSP的COC的信息，与含有孕激素左炔诺孕酮或某些其他孕激素的COC相比，含有DRSP的COC与静脉血栓栓塞（VTE）的风险更高。流行病学研究比较了VTE的风险，报告的风险范围从无增加到增加了三倍。在新的COC用户或正在从不含DRSP避孕药的女性中开始使用Jasmiel之前，请考虑其含有VTE的风险，考虑含DRSP的COC的风险和益处。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用COC的因素[参见禁忌症（4） ] 。

多项研究已将Yasmin（含有0.03 mg EE和3 mg DRSP）使用者的VTE风险与其他COC（包括含有左炔诺孕酮的COC）使用者的风险进行了比较。表1汇总了监管机构要求或赞助的内容。

除了这些“法规研究”之外，还进行了各种设计的其他研究。总体而言，有两项前瞻性队列研究（见表1）：美国批准后安全性研究Ingenix [Seeger 2007]，欧洲批准后安全性研究EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007]。 EURAS研究的扩展，即长期主动监视研究（LASS），并未招募其他受试者，但仍继续评估VTE风险。共有三项回顾性队列研究：一项是由FDA资助的美国研究（见表1），另一项是丹麦的研究[Lidegaard 2009，Lidegaard 2011]。有两个病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[van Hylckama Vlieg 2009]和德国的病例对照研究[Dinger 2010]。有两项嵌套的病例对照研究评估了非致命性特发性VTE的风险：PharMetrics研究[Jick 2011]和GPRD研究[Parkin 2011]。所有这些研究的结果如图1所示。


尽管与未使用激素避孕药的使用者相比，绝对VTE比率增加了，但怀孕期间的比率甚至更高，尤其是在产后期间（见图2）。据估计，使用COC的妇女发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9。在使用的第一年内，VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。该安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。

停止使用COC后，由于口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

图2显示了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女，使用口服避孕药的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女一年，则其中1至5名妇女会发展VTE。



如果可行，请在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增高的手术之前和之后至少2周停止Jasmiel。

对于不进行母乳喂养的妇女，分娩后不迟于4周开始服用Jasmiel。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。

研究表明，COC会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁），也吸烟的高血压女性中风险最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止使用Jasmiel。立即评估视网膜静脉血栓形成。 [请参阅不良反应（6） 。]

高钾血症

Jasmiel含有3 mg的孕激素DRSP，具有抗盐皮质激素的活性，包括在高危患者中发生高钾血症的潜力，相当于25 mg的螺内酯。 Jasmiel禁用于易患高钾血症（即肾功能不全，肝功能不全和肾上腺功能不全）的患者。每天接受长期，长期治疗可能导致血清钾浓度升高的慢性病或疾病治疗的女性，应在第一个治疗周期中检查其血清钾浓度。可能会增加血清钾浓度的药物包括ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，保钾利尿剂，补充钾，肝素，醛固酮拮抗剂和NSAIDS。考虑监视在谁采取了强有力的CYP3A4抑制剂长期伴随高风险患者血清钾浓度。强大的CYP3A4抑制剂包括吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑），HIV / HCV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，博赛泼韦）和克拉霉素[请参见临床药理学（12.3） ] 。

乳腺癌和生殖器官癌

当前患有乳腺癌或患有乳腺癌的女性不应使用Jasmiel，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

肝病

如果出现黄疸，请中止Jasmiel。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。

肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能发生口服避孕药相关的胆汁淤积症。有COC相关胆汁淤积病史的女性可能在随后使用COC时复发。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COC）中更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用Jasmiel [参见禁忌症（4） ] 。丙型肝炎联合药物治疗完成治疗后约2周，可以重新开始Jasmiel。

高血压

对于控制良好的高血压的妇女，监测血压，如果血压明显升高，则停止Jasmiel。高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女不应使用COC。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测服用Jasmiel的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可以剂量相关的方式降低葡萄糖耐受不良。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Jasmiel的妇女出现反复，持续或重度的新头痛，请评估病因并在有指征时停用Jasmiel。

使用COC期间偏头痛的频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆）可能是立即停用COC的原因。

出血不规则

使用COC的患者有时会出现计划外（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理学和妊娠，出血的不规则现象可能会随着时间的流逝或随着其他COC的改变而解决。

根据两次Jasmiel避孕临床试验的患者日记，每28天周期中有8％至25％的女性经历了计划外的出血。 1,056名受试者中，共有12名受试者（1.1％）因月经失调而中断，包括月经间出血，月经过多和出血性月经。

使用Jasmiel的女性即使没有怀孕，也可能没有抽血的现象。根据长达13个周期的避孕试验的主题日记，有6至10％的女性经历了无抽血的周期。有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已存在这种情况的情况下。

如果没有出现抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵守规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑是否有可能怀孕并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的治疗方案并且连续两个月未怀孕，请排除妊娠。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，特别是在怀孕初期不经意服用心脏异常和肢体减少缺陷的情况下。

不应将口服避孕药引起抽血的方法用作妊娠试验[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

萧条

患有抑郁症的女性应仔细观察，如果抑郁症再次严重发作，Jasmiel将停药。

干扰实验室测试

使用COC可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见药物相互作用（7.2） ] 。

DRSP会因其轻微的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。

监控方式

服用COC的女性应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健访问。

其他条件

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在服用COC时应避免暴露于阳光或紫外线。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1） ]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

COC用户通常报告的不良反应是：

• 子宫不规则出血
• 恶心
• 乳房压痛
• 头痛

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

避孕和痤疮临床试验

所提供的数据反映了Jasmiel在避孕（N = 1,056）和中度寻常性痤疮（N = 536）的充分且对照良好的研究中的使用经验。

对于避孕，进行了一项3期，多中心，跨国，开放标签的研究，以评估至少10剂Jasmiel的1,027名17至36岁女性的安全性和有效性。第三阶段的第二项研究是一项单中心，开放标签，主动对照研究，目的是评估Jasmiel的7个28天周期对29名18至35岁女性的碳水化合物代谢，脂质和止血的影响。对于痤疮，两个多中心研究一项双盲，随机，安慰剂对照研究，对536名年龄在14至45岁，患有中度寻常性痤疮的妇女服用了至少一剂Jasmiel，评估了多达6个周期的安全性和有效性。

在两个适应症中看到的不良反应重叠，并使用汇总数据集中的频率进行报告。最常见的不良反应（≥2％的使用者）是：头痛/偏头痛（6.7％），月经不调（包括阴道出血（主要是斑点）和出血性疾病（4.7％），恶心/呕吐（4.2％），乳房疼痛/压痛（4％）和情绪变化（情绪波动，抑郁，情绪低落和影响不稳定性）（2.2％）。

PMDD临床试验

由于与PMDD临床计划相比避孕和痤疮研究的研究设计和设置存在差异，因此分别报告了指示PMDD的试验的安全性数据。

两项（一项平行设计和一项交叉设计）多中心，双盲，随机，安慰剂对照试验作为治疗PMDD症状的次要指标，评估了Jasmiel在285个年龄在18至42岁的女性中在长达3个周期内的安全性和有效性。被诊断患有PMDD并至少服用过一剂Jasmiel。

常见的不良反应（≥2％的使用者）是：月经不调（包括阴道出血（主要是点滴性出血）和子宫出血）（24.9％），恶心（15.8％），头痛（13.0％），乳房压痛（10.5％），疲劳（4.2％），易怒（2.8％），性欲降低（2.8％），体重增加（2.5％）和不稳定性（2.1％）。

不良反应（≥1％），导致研究中断：

避孕临床试验

在1,056名妇女中，有6.6％由于不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是头痛/偏头痛（1.6％）和恶心/呕吐（1.0％）。

痤疮临床试验

在536名妇女中，有5.4％因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是月经不调（包括月经不调，月经过多，子宫出血和阴道出血）（2.2％）。

PMDD临床试验

在285名妇女中，有11.6％由于不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是：恶心/呕吐（4.6％），月经不调（包括阴道出血，月经过多，月经失调，月经不调和出血性）（4.2％），疲劳（1.8％），乳房压痛（1.4） ％），抑郁症（1.4％），头痛（1.1％）和易怒（1.1％）。

严重不良反应

避孕临床试验：偏头痛和宫颈发育不良痤疮临床试验：在临床试验中均未报告PMDD临床试验：宫颈发育不良

上市后经验

在Jasmiel的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

不良反应分为系统器官分类，并按频率排序。

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞，深静脉血栓形成，脑血栓形成，视网膜血栓形成，心肌梗塞和中风），高血压（包括高血压危象）

肝胆疾病：胆囊疾病，肝功能障碍，肝肿瘤免疫系统疾病：过敏（包括过敏反应）

代谢和营养失调：高钾血症，高甘油三酸酯血症，葡萄糖耐量变化或对周围胰岛素抵抗的影响（包括糖尿病）

皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑，血管性水肿，结节性红斑，多形性红斑胃肠道疾病：炎症性肠病

肌肉骨骼和结缔组织疾病：系统性红斑狼疮

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质：诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低COC的功效或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

增加COC血浆浓度的物质：阿托伐他汀与某些含EE的COC并用会增加EE的AUC值约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。

并用中度或强效CYP3A4抑制剂，例如吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类药物（例如克拉霉素，红霉素），地尔硫卓和葡萄柚汁，可增加雌激素或血浆中血浆的浓度孕激素或两者兼有。在对绝经前妇女进行的临床药物相互作用研究中，每天一次联合给药包含3mg / EE 0.02 mg DRSP的片剂和CYP3A4强抑制剂，酮康唑200 mg每天两次，共10天导致DRSP全身暴露的中度增加。 EE的暴露量略有增加[参见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：在某些与HIV并用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少） / HCV蛋白酶抑制剂或与非核苷逆转录酶抑制剂合用。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但是临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪的葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

COC增加CYP450酶的血浆浓度：在临床研究中，给予含有EE的激素避孕药不会导致CYP3A4底物（例如咪达唑仑）的血浆浓度增加或仅导致微弱增加，而CYP2C19底物的血浆浓度（例如，奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（例如，茶碱和替扎尼定）可能有弱或中度增加。

临床研究未显示在临床相关浓度下DRSP对人CYP酶具有抑制作用[见临床药理学（12.3） ] 。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

可能会增加血清钾浓度：与其他药物一起服用Jasmiel的女性可能会增加血清钾浓度[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3） ] 。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Jasmiel与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不使用dasabuvir并用，因为这可能会导致ALT升高[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。 DRSP会因其轻微的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。 [请参阅警告和注意事项（5.12）和药物相互作用（7.2） 。]

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

不应使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间不应使用COC来治疗先兆流产或习惯性流产。不母乳喂养的妇女可能在产后四个星期内开始产科。

护理母亲

如有可能，建议哺乳母亲在孩子断奶之前使用其他形式的避孕措施。含雌激素的COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

口服3 mg DRSP / 0.03 mg EE（Yasmin）片剂后，约24％的DRSP剂量在24小时内排入产后妇女的母乳中。这导致婴儿的最大每日剂量约为0.003 mg DRSP。

儿科用

Jasmiel的安全性和功效已在育龄妇女中确立。对于18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者，功效预计相同。未指示初潮前使用本产品。

老人用

Jasmiel尚未在绝经后妇女中进行研究，因此未在此人群中使用。

肾功能不全的患者

患有肾功能不全的患者禁用Jasmiel [请参阅禁忌症（4）和警告和注意事项（5.2） ] 。

在肌酐清除率（CLcr）为50至79 mL / min的受试者中，血清DRSP水平与CLcr≥80 mL / min的对照组相当。在CLcr为30至49 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度平均比对照组高37％。另外，在肾功能不全的受试者中有可能发生高钾血症，其血清钾在参考范围的上限，并且同时使用节约钾的药物[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全患者

Jasmiel是肝病患者的禁忌症[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.4） ] 。中度肝功能不全女性的DRSP平均暴露量约为正常肝功能女性的三倍。尚未对严重肝功能不全的女性进行Jasmiel研究。

种族

在日本人和白人妇女中，DRSP或EE的药代动力学之间没有观察到临床上的显着差异[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

尚无过量服用引起严重疾病的报道，包括儿童摄入。过量可能导致女性撤药出血和恶心。

DRSP是具有抗盐皮质激素特性的螺内酯类似物。过量时应监测血清中钾和钠的浓度，以及代谢性酸中毒的迹象。

Jasmiel说明

Jasmiel (drospirenone and ethinyl estradiol tablets, USP) provides an oral contraceptive regimen consisting of 24 light pink to pink active uncoated tablets each containing 3 mg of drospirenone USP and 0.02 mg of ethinyl estradiol USP and 4 green inert uncoated tablets.

The inactive ingredients in the light pink to pink tablets are corn starch, FD&C Red No. 40, lactose monohydrate, magnesium stearate, povidone, talc and vitamin-E. The green inert uncoated tablets contain anhydrous lactose, croscarmellose sodium, FD &C Blue No. 2 aluminum lake, ferric oxide yellow, magnesium stearate, microcrystalline cellulose and povidone.

Drospirenone (6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,15S,16S,17S)-1,3',4',6,6a,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 15a,16-hexadecahydro-10,13-dimethylspiro-[17H-dicyclopropa-[6,7:15,16]cyclopenta[a]phenanthrene-17,2'(5H)-furan]-3,5'(2H)-dione) is a synthetic progestational compound and has a molecular weight of 366.5 and a molecular formula of C 24 H 30 O 3 .

Ethinyl estradiol (19-nor-17α-pregna 1,3,5(10)-triene-20-yne-3, 17-diol) is a synthetic estrogenic compound and has a molecular weight of 296.4 and a molecular formula of C 20 H 24 O 2 .

The structural formulas are as follows:

USP Dissolution Test is pending.

Jasmiel - Clinical Pharmacology

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。 Other possible mechanisms may include cervical mucus changes that inhibit sperm penetration and the endometrial changes that reduce the likelihood of implantation.

药效学

Drospirenone is a spironolactone analogue with anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activity. The estrogen in Jasmiel is ethinyl estradiol.

避孕

Two studies evaluated the effect of 3 mg DRSP/0.02 mg EE combinations on the suppression of ovarian activity as assessed by measurement of follicle size via transvaginal ultrasound and serum hormone (progesterone and estradiol) analyses during two treatment cycles (21-day active tablet period plus 7-day pill-free period). More than 90% of subjects in these studies demonstrated ovulation inhibition. One study compared the effect of 3 mg DRSP/0.02 mg EE combinations with two different regimens (24-day active tablet period plus 4-day pill-free period vs. 21-day active tablet period plus 7-day pill-free period) on the suppression of ovarian activity during two treatment cycles. During the first treatment cycle, there were no subjects (0/49, 0%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 1 subject (1/50, 2%) using the 21-day regimen. After intentionally introduced dosing errors (3 missed active tablets on Days 1 to 3) during the second treatment cycle, there was 1 subject (1/49, 2%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 4 subjects (4/50, 8%) using the 21-day regimen.

Acne

Acne vulgaris is a skin condition with a multifactorial etiology including androgen stimulation of sebum production. While the combination of EE and DRSP increases sex hormone binding globulin (SHBG) and decreases free testosterone, the relationship between these changes and a decrease in the severity of facial acne in otherwise healthy women with this skin condition has not been established. The impact of the antiandrogenic activity of DRSP on acne is not known.

药代动力学

吸收性

The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism. The absolute bioavailability of Jasmiel, which is a combination tablet of DRSP and EE, has not been evaluated. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of Jasmiel.

The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of Jasmiel, steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC (0 to 24h) values of DRSP following multiple dose administration of Jasmiel (see Table 2).

For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of Jasmiel, serum C max and AUC (0 to 24h) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 2).

食物效应

The rate of absorption of DRSP and EE following single administration of a formulation similar to Jasmiel was slower under fed (high fat meal) conditions with the serum C max being reduced about 40% for both components. The extent of absorption of DRSP, however, remained unchanged. In contrast, the extent of absorption of EE was reduced by about 20% under fed conditions.

分配

DRSP and EE serum concentrations decline in two phases. The apparent volume of distribution of DRSP is approximately 4 L/kg and that of EE is reported to be approximately 4 to 5 L/kg.

DRSP does not bind to SHBG or corticosteroid binding globulin (CBG) but binds about 97% to other serum proteins. Multiple dosing over 3 cycles resulted in no change in the free fraction (as measured at trough concentrations). EE is reported to be highly but non-specifically bound to serum albumin (approximately 98.5 %) and induces an increase in the serum concentrations of both SHBG and CBG. EE induced effects on SHBG and CBG were not affected by variation of the DRSP dosage in the range of 2 to 3 mg.

代谢

The two main metabolites of DRSP found in human plasma were identified to be the acid form of DRSP generated by opening of the lactone ring and the 4,5-dihydrodrospirenone-3-sulfate, formed by reduction and subsequent sulfation. These metabolites were shown not to be pharmacologically active. Drospirenone is also subject to oxidative metabolism catalyzed by CYP3A4.

EE has been reported to be subject to significant gut and hepatic first-pass metabolism. Metabolism of EE and its oxidative metabolites occur primarily by conjugation with glucuronide or sulfate. CYP3A4 in the liver is responsible for the 2-hydroxylation which is the major oxidative reaction. The 2-hydroxy metabolite is further transformed by methylation and glucuronidation prior to urinary and fecal excretion.

排泄

DRSP serum concentrations are characterized by a terminal disposition phase half-life of approximately 30 hours after both single and multiple dose regimens. Excretion of DRSP was nearly complete after ten days and amounts excreted were slightly higher in feces compared to urine. DRSP was extensively metabolized and only trace amounts of unchanged DRSP were excreted in urine and feces. At least 20 different metabolites were observed in urine and feces. About 38 to 47% of the metabolites in urine were glucuronide and sulfate conjugates. In feces, about 17 to 20% of the metabolites were excreted as glucuronides and sulfates.

For EE the terminal disposition phase half-life has been reported to be approximately 24 hours. EE is not excreted unchanged. EE is excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates and undergoes enterohepatic circulation.

Use in Specific Populations

Pediatric Use: Safety and efficacy of Jasmiel has been established in women of reproductive age. Efficacy is expected to be the same for postpubertal adolescents under the age of 18 and for users 18 years and older. Use of this product before menarche is not indicated.

Geriatric Use: Jasmiel has not been studied in postmenopausal women and is not indicated in this population.

Race: No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women (age 25 to 35) when 3 mg DRSP/0.02 mg EE was administered daily for 21 days. Other ethnic groups have not been specifically studied.

Renal Impairment: Jasmiel is contraindicated in patients with renal impairment.

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of DRSP (3 mg daily for 14 days) and the effect of DRSP on serum potassium concentrations were investigated in three separate groups of female subjects (n=28, age 30 to 65). All subjects were on a low potassium diet. During the study, 7 subjects continued the use of potassium-sparing drugs for the treatment of their underlying illness. On the 14th day (steady-state) of DRSP treatment, the serum DRSP concentrations in the group with CLcr of 50 to 79 mL/min were comparable to those in the control group with CLcr ≥ 80 mL/min. The serum DRSP concentrations were on average 37% higher in the group with CLcr of 30 to 49 mL/min compared to those in the control group. DRSP treatment did not show any clinically significant effect on serum potassium concentration. Although hyperkalemia was not observed in the study, in five of the seven subjects who continued use of potassium-sparing drugs during the study, mean serum potassium concentrations increased by up to 0.33 mEq/L. [See Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.2) .]

Hepatic Impairment: Jasmiel is contraindicated in patients with hepatic disease.

The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times higher than the exposure in women with normal liver function. Jasmiel has not been studied in women with severe hepatic impairment. [See Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.4) .]