速效胶囊

十六足胶囊的适应症和用法

纯合子家族性高胆固醇血症

JUXTAPID可作为低脂饮食和其他降脂治疗（包括LDL血液分离术）的辅助手段，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），总胆固醇（TC），载脂蛋白B（apo B）和纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）。

使用限制

• JUXTAPID的安全性和有效性尚未建立在没有HoFH的高胆固醇血症患者中，包括那些杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。
• JUXTAPID对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。

辅助胶囊的剂量和给药

开始和维持治疗

开始使用JUXTAPID治疗之前：

• 测量转氨酶（ALT，AST），碱性磷酸酶和总胆红素[见警告和注意事项（5.1）] ；
• 在开始使用JUXTAPID治疗之前，对具有生殖潜能的女性进行妊娠试验阴性[参见禁忌症（4），警告和注意事项（5.3），在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ）] ；
• 开始低脂饮食，从脂肪中摄取不足20％的能量[见警告和注意事项（5.5）]。

JUXTAPID的建议起始剂量为每天5 mg，应根据可接受的安全性和耐受性逐步提高剂量。转氨酶应在剂量增加之前进行测量[见警告和注意事项（5.1）] 。 JUXTAPID的维持剂量应个体化，并考虑到患者的特征，例如治疗目标和对治疗的反应，如表1所述，最大每日60 mg，如表1所述。对同时服用弱CYP3A4抑制剂的患者和服用CYP3A4抑制剂的患者调整剂量肾功能不全或基线肝功能不全[请参阅剂量和给药方法（2.3），（2.5）和（2.6）] 。如警告和注意事项（5.1）中所述，在用JUXTAPID治疗期间监测转氨酶，对于转氨酶值≥正常值（ULN）上限3倍的患者，应减少或不加药[见剂量和用法（2.4）]。

为了降低因JUXTAPID在小肠中的作用机理而引起脂溶性营养素缺乏的风险，接受JUXTAPID治疗的患者应每日服用包含400国际单位维生素E和至少200 mg亚油酸，210 mgα-亚麻酸（ALA），110毫克二十碳五烯酸（EPA）和80毫克二十二碳六烯酸（DHA） [请参阅警告和注意事项（5.4） ]。

行政

每天晚餐后至少2小时，应每天一次服用JUXTAPID，一杯水，不带食物，因为与食物一起服用可能会增加胃肠道不良反应的风险[请参阅警告和注意事项（5.5）]。病人应吞咽整个Juxtapid胶囊。胶囊不得打开，压碎，溶解或咀嚼。

配上细胞色素P450 3A4抑制剂

JUXTAPID禁忌同时使用中度和强力细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂[见禁忌症（4）和药物相互作用（7.1）]。

JUXTAPID的建议最大剂量为每天30 mg，并同时使用弱CYP3A4抑制剂（如阿普唑仑，胺碘酮，氨氯地平，阿托伐他汀，比卡鲁胺，西洛他唑，西咪替丁，环孢菌素，氟西汀，氟伏沙明，银杏，金葡菌，异烟肼帕唑帕尼，雷尼替丁，雷诺嗪，替卡格雷，齐留通）。但是，JUXTAPID的最大推荐剂量为每天40 mg，同时使用口服避孕药。

在已经每天服用JUXTAPID 10 mg或更多的患者中开始使用弱CYP3A4抑制剂时，应将JUXTAPID的剂量减半;每天服用5毫克JUXTAPID的患者可以继续使用相同剂量。然后，根据LDL-C反应和安全性/耐受性，可以考虑将JUXTAPID小心滴定至每天30 mg的最大推荐剂量，除非与口服避孕药合用，在这种情况下，洛米他肽的最大推荐剂量为每天40 mg [请参阅药物相互作用（7.2）] 。

基于转氨酶升高的剂量修饰

表2总结了使用JUXTAPID治疗期间转氨酶升高的患者进行剂量调整和监测的建议[见警告和注意事项（5.1）]。

如果转氨酶升高伴有肝损伤的临床症状（例如恶心，呕吐，腹痛，发烧，黄疸，嗜睡，流感样症状），胆红素≥2×ULN升高或活动性肝病，请停用JUXTAPID治疗并调查以找出可能的原因[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

肾功能不全患者的剂量

接受透析的终末期肾脏疾病患者每天不应超过40 mg。没有可用的数据来指导其他肾功能不全患者的用药[见特定人群的使用（8.6）]。

基线肝功能不全患者的剂量

轻度肝功能不全（Child-Pugh A）的患者每天不应超过40毫克[请参见在特定人群中使用（8.7）] 。

剂型和优势

5毫克：印有黑色墨水“ A733”和“ 5毫克”的橙色/橙色硬明胶胶囊

10毫克：橙色/白色硬明胶胶囊，印有黑色墨水“ A733”和“ 10毫克”

20毫克：用黑色墨水“ A733”和“ 20毫克”印刷的白色/白色硬明胶胶囊

30毫克：橙色/黄色硬明胶胶囊，印有黑色墨水“ A733”和“ 30毫克”

禁忌症

在以下情况下禁忌使用JUXTAPID：

• 怀孕[请参阅警告和注意事项（5.3）和在特定人群中的使用（8.1）] 。
• 将JUXTAPID与中度或强效CYP3A4抑制剂同时给药，因为这会增加JUXTAPID的暴露[见警告和注意事项（5.6），药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3）]。
• 中度或重度肝功能不全的患者（基于Child-Pugh B或C类）和活动性肝病，包括无法解释的血清转氨酶持续升高[见警告和注意事项（5.1）和在特定人群中的使用（8.7）] 。

警告和注意事项

肝毒性风险

JUXTAPID可能导致转氨酶升高和肝脂肪变性，如下所述[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。 JUXTAPID相关的肝脂肪变性促进转氨酶升高的程度尚不清楚。尽管尚无肝功能障碍（转氨酶升高，胆红素或INR升高）或肝功能衰竭的病例报道，但人们担心JUXTAPID可能诱发脂肪性肝炎，并可能在数年内发展为肝硬化。考虑到JUXTAPID在HoFH中的安全性和有效性，有关其规模和持续时间的临床研究不可能检测到这种不良结局[见临床研究（14）] 。

转氨酶升高

转氨酶升高（丙氨酸转氨酶[ALT]和/或天冬氨酸转氨酶[AST]）与JUXTAPID相关。在临床试验中，在29位HoFH患者中，有10（34％）的ALT或AST≥3×ULN升高至少一个，而4（14％）的患者的ALT或AST≥5×升高至少一个×ULN。胆红素，INR或碱性磷酸酶没有伴随或随后的临床意义的升高[见不良反应（6.1）]。

在为期78周的HoFH临床试验期间，没有任何患者因转氨酶升高而提前终止治疗。在随后参加HoFH扩展研究的19例患者中，有1例由于转氨酶增加而中断，尽管减少了数次剂量仍持续存在，而1例由于转氨酶显着升高（ALT 24×ULN，AST 13×ULN）而暂时中止。原因，包括JUXTAPID和强CYP3A4抑制剂克拉霉素之间的药物相互作用[见药物相互作用（7.1）]。

监测转氨酶

在开始使用JUXTAPID之前和治疗期间，按照表3的建议监测转氨酶。

肝脂肪变性

JUXTAPID可增加或不伴随转氨酶增加的肝脏脂肪。肝脂肪变性是进行性肝病（包括脂肪性肝炎和肝硬化）的危险因素。与JUXTAPID治疗相关的肝脂肪变性的长期后果尚不清楚。在HoFH临床试验期间，通过磁共振波谱（MRS）测量，治疗26周和78周后，肝脂肪的绝对中位数绝对值增加了6％，而基线时为1％ [见不良反应（6.1）]。临床数据表明，停止使用JUXTAPID治疗后，肝脏脂肪蓄积是可逆的，但尚不清楚是否会保留组织学后遗症，尤其是长期使用后； HoFH临床试验未进行方案肝活检。

酒精可能会增加肝脂肪的含量，并诱发或加剧肝损伤。建议服用JUXTAPID的患者每天不应喝超过一种酒精饮料。

当JUXTAPID与其他已知具有肝毒性潜力的药物（例如异维A酸，胺碘酮，对乙酰氨基酚（> 4 g /天，≥3天/周），甲氨蝶呤，四环素和他莫昔芬一起使用时，应谨慎行事。未知JUXTAPID与其他肝毒性药物同时给药的效果。可能需要更频繁地监测肝脏相关的检查。

JUXTAPID尚未与可增加肝脂肪的其他降低LDL的药物同时研究。因此，不建议同时使用这些试剂。

JUXTAPID REMS程序

由于与JUXTAPID治疗相关的肝毒性风险，因此可以通过REMS下的受限程序获得JUXTAPID。根据JUXTAPID REMS，只有经过认证的医疗保健提供者和药房可以开具和分发JUXTAPID。有关更多信息，请访问www.JUXTAPIDREMS​​Program.com或致电1-85-JUXTAPID（1-855-898-2743）。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果，在怀孕期间禁忌使用JUXTAPID，因为它可能引起胎儿伤害[参见禁忌症（4），在特定人群中的使用（ 8.1，8.3 ）]。在大鼠和雪貂的动物生殖研究中，在临床相关的暴露下观察到了胚胎死亡和胎儿畸形。有生殖能力的女性在开始使用JUXTAPID之前应进行阴性妊娠试验。建议有生殖潜力的女性在使用JUXTAPID治疗期间以及最终剂量后的两周内使用有效的避孕方法。如果检测到怀孕，请中止JUXTAPID。

脂溶性维生素和血清脂肪酸的吸收减少

鉴于其在小肠中的作用机理，JUXTAPID可能会减少脂溶性营养物质的吸收。在HoFH临床试验中，每天为患者提供维生素E，亚油酸，α-亚麻酸（ALA），二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的膳食补充剂。在该试验中，血清维生素E，ALA，亚油酸，EPA，DHA和花生四烯酸的中值水平从基线下降至第26周，但仍高于参考范围的下限。 JUXTAPID治疗长达78周未观察到这些减少的不良临床后果。用JUXTAPID治疗的患者应每日补充，其中包含400国际单位维生素E和至少200 mg亚油酸，210 mg ALA，110 mg EPA和80 mg DHA [请参见剂量和用法（2.1）] 。使用JUXTAPID导致易吸收不良的慢性肠或胰腺疾病患者可能缺乏这些营养素。

胃肠道不良反应

在HoFH临床试验中，有29位患者中有27位（93％）报告了胃肠道不良反应。腹泻发生率为79％，恶心率为65％，消化不良为38％，呕吐为34％。至少20％的患者报告的其他反应包括腹痛，腹部不适，腹胀，便秘和肠胃气胀[请参阅不良反应（6）] 。

HoFH临床试验中29例患者中有6例（21％）报道了严重程度的胃肠道不良反应，其中最常见的是腹泻（4例，14％）。呕吐（3例，占10％）；和腹痛，腹胀和/或不适（2例，占7％）。胃肠道反应是导致4名（14％）患者从试验中提前中止的原因。

上市后有使用JUXTAPID引起严重腹泻的报道，包括因腹泻相关并发症（如容量减少）而住院的患者。监视更容易出现腹泻并发症的患者，例如老年患者和服用可能导致容量减少或低血压的药物的患者。如果发生严重腹泻或出现体量减少的症状，如头昏眼花，尿量减少或疲倦，请指示患者停止使用JUXTAPID并联系其医疗保健提供者。在这种情况下，请考虑减少剂量或暂停使用JUXTAPID。

出现腹泻或呕吐的患者可能会同时服用口服药物。

为了降低胃肠道不良事件的风险，患者应坚持低脂饮食，脂肪摄入的能量少于20％，并且JUXTAPID的剂量应逐渐增加[见剂量和用法（2.1）和（2.2）] 。

CYP3A4抑制剂的同时使用

CYP3A4抑制剂增加洛米他肽的暴露，强抑制剂将暴露增加约27倍。禁止将中度或强效CYP3A4抑制剂与JUXTAPID并用[见药物相互作用（7.1）]。在JUXTAPID临床试验中，一名HoFH患者在开始使用强效CYP3A4抑制剂克拉霉素后几天内，转氨酶水平显着升高（ALT 24x ULN，AST 13x ULN）。如果不可避免要用中度或强效CYP3A4抑制剂治疗，则应在治疗过程中停用JUXTAPID。

在用JUXTAPID治疗时，饮食中应省略葡萄柚汁。

弱的CYP3A4抑制剂可使洛米肽的暴露增加约2倍;因此，当JUXTAPID与弱CYP3A4抑制剂一起给药时，JUXTAPID的剂量应减半。然后可以根据LDL-C反应和对最大推荐剂量每天30 mg的安全性/耐受性考虑谨慎滴定，但与口服避孕药合用时除外，在这种情况下，最大推荐剂量洛米他肽为每天40 mg [请参阅剂量和给药方法（ 2.3）和药物相互作用（7.2）]。

辛伐他汀或洛伐他汀同时使用可能引起肌病

辛伐他汀和洛伐他汀单一疗法引起肌病包括横纹肌溶解的风险与剂量有关。 Lomitapide使辛伐他汀的暴露量大约翻倍；因此，建议在开始使用JUXTAPID时将辛伐他汀的剂量减少50％ [请参见临床药理学（12.3）] 。服用JUXTAPID时，将辛伐他汀的剂量限制为每天20 mg（对于以前耐受辛伐他汀80 mg至少一年且无肌肉毒性迹象的患者，每天剂量应为40 mg）。有关其他剂量建议，请参考辛伐他汀处方信息。

洛伐他汀与洛米他肽之间的相互作用尚未研究。然而，负责洛伐他汀和辛伐他汀处置的代谢酶和转运蛋白是相似的，这表明JUXTAPID可能会增加洛伐他汀的暴露。因此，在启动JUXTAPID时应考虑减少洛伐他汀的剂量。

华法林抗凝治疗或亚治疗的风险

JUXTAPID增加华法林的血浆浓度。 JUXTAPID剂量的增加可能导致超治疗性抗凝，JUXTAPID剂量的减少可能导致亚治疗性抗凝。难以控制的INR导致HoFH临床试验的早期停用导致了五名同时服用华法林的患者之一。服用华法令的患者应定期监测INR，尤其是在JUXTAPID剂量发生任何变化后。华法林的剂量应按照临床指示进行调整[见药物相互作用（7.3）] 。

患有半乳糖不耐症的罕见遗传性疾病的吸收不良风险

患有半乳糖不耐受，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传病的患者应避免使用JUXTAPID，因为这可能导致腹泻和吸收不良。

不良反应

已观察到以下重要的不良反应，并在标签的其他部分中进行了详细讨论：

• 肝毒性风险[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 减少脂溶性维生素和血清脂肪酸的吸收[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.5）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在29位HoFH患者中进行了一项单臂，开放标签，为期78周的试验，其中23位患者完成了至少一年的治疗。 JUXTAPID的初始剂量为每天5 mg，根据安全性和耐受性，在18周内每天最多可滴定60 mg。在该试验中，平均年龄为30.7岁（范围为18至55岁），男性为16（55％）名患者，白种人为25（86％）名患者，亚洲为2（7％），为1（3％）是非裔美国人，其中1（3％）是多种族[见临床研究（14）] 。

参加临床试验的29位HoFH患者中有5位（17％）由于不良反应而中止了治疗。导致治疗中断的不良反应包括腹泻（2例； 7％）和腹痛，恶心，胃肠炎，体重减轻，头痛和华法林INR难以控制（每例1例； 3％）。

最常见的不良反应是胃肠道疾病，在29例患者中有27例（93％）报告。 HoFH临床试验中≥8（28％）位患者报告的不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，消化不良和腹痛。由5到7（17-24％）患者报告的其他常见不良反应包括体重减轻，腹部不适，腹胀，便秘，肠胃气胀，ALT升高，胸痛，流感，鼻咽炎和疲劳。

表4列出了HoFH临床试验期间至少10％的患者报告的不良反应。

29例患者中有8例（28％）发生了严重的不良反应，最常见的是腹泻（4例，14％），呕吐（3例，10％），ALT或肝毒性增加（3例，10％） ），腹痛，腹胀和/或不适（2例，占7％）。

转氨酶升高

在HoFH临床试验期间，29例患者中有10例（34％）的ALT和/或AST≥3×ULN至少升高了一个（参见表5）。没有观察到总胆红素或碱性磷酸酶升高的临床意义。转氨酶通常在减少剂量或停用JUXTAPID的一到四周内发生。

在HoFH临床试验后参加扩展研究的19例患者中，有1例由于转氨酶增加而中断，尽管减少了数次剂量仍持续存在，而1例由于转氨酶显着升高（ALT 24×ULN，AST 13×ULN）而暂时中止。有几种可能的原因，包括JUXTAPID和强效CYP3A4抑制剂克拉霉素之间的药物相互作用[见药物相互作用（7.1）]。

肝脂肪变性

在HoFH临床试验期间，对所有合格患者使用磁共振波谱（MRS）前瞻性测量了肝脂肪。 26周后，肝脂肪相对于基线的绝对绝对中值增加了6％，平均绝对增加了8％（范围从0％到30％）。 78周后，肝脂肪相对于基线的绝对绝对中值增加了6％，平均绝对增加了7％（范围从0％到18％）。在23名具有可评估数据的患者中，至少有1次在试验过程中，有18名（78％）的肝脂肪增加了> 5％，而3名（13％）的肝脂肪增加了> 20％。停止JUXTAPID后重复测量的个体的数据显示，肝脂肪蓄积是可逆的，但尚不知道组织后遗症是否存在。

上市后经验

在批准使用JUXTAPID的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与JUXTAPID暴露的因果关系。

肌肉骨骼疾病：肌痛

皮肤反应：脱发

药物相互作用

中度和强CYP3A4抑制剂

一种强效CYP3A4抑制剂已显示可增加洛米特肽暴露约27倍[见临床药理学（12.3）] 。并用强效CYP3A4抑制剂（例如boceprevir，clarithromycin，conivaptan，indinavir，itraconazole，ketoconazole，lopinavir / ritonavir，nefazodone，nelfinavir，posaconazole，ritonavir，saquinavir，telapreviride，mitelavoravide，istipconidevir，teelevivir，telithromin，telelevivir，telithromin）。尚未研究中度CYP3A4抑制剂（如安普那韦，阿瑞匹坦，阿扎那韦，环丙沙星，克唑替尼，达鲁那韦/利托那韦，地尔硫卓，红霉素，氟康唑，氟苯那韦，伊马替尼，维拉帕米定）的同时使用，但不建议与Locomidein并用这些抑制剂的存在下可能会显着增加。

患者在服用JUXTAPID时必须避免使用葡萄柚汁[参见禁忌症（4），警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3）] 。

弱CYP3A4抑制剂

弱CYP3A4抑制剂（如阿普唑仑，胺碘酮，氨氯地平，阿托伐他汀，比卡鲁胺，西洛他唑，西咪替丁，环孢菌素，氟西汀，氟伏沙明，银杏，金印，异烟肼，拉帕替尼，尼洛替尼，帕洛帕尼约2倍[参见临床药理学（12.3）] 。当与弱CYP3A4抑制剂一起给药时，JUXTAPID的剂量应减半。然后可根据LDL-C反应和安全性/耐受性，对JUXTAPID进行仔细滴定，直至每天30 mg的最大推荐剂量，除非与口服避孕药合用，在这种情况下，洛米肽的最大推荐剂量为每天40 mg [请参阅剂量和剂量给药（2.3），警告和注意事项（5.6）和临床药理学（12.3）] 。

华法林

Lomitapide使R（+）-华法林和S（-）-华法林的血浆浓度增加约30％，而INR增加22％。服用华法令的患者应定期监测INR，尤其是在洛米他肽剂量发生任何变化后。华法林的剂量应按照临床指示进行调整[见警告和注意事项（5.8）] 。

辛伐他汀和洛伐他汀

辛伐他汀和洛伐他汀单一疗法引起肌病包括横纹肌溶解的风险与剂量有关。 Lomitapide使辛伐他汀的暴露量几乎翻倍；因此，开始使用JUXTAPID时，辛伐他汀的推荐剂量应减少50％ [请参见临床药理学（12.3）] 。服用JUXTAPID时，将辛伐他汀的剂量限制为每天20 mg（对于以前耐受辛伐他汀80 mg至少一年且无肌肉毒性迹象的患者，每天剂量应为40 mg）。有关辛伐他汀剂量的建议，请参考辛伐他汀的处方信息。

洛伐他汀与洛米他肽之间的相互作用尚未研究。然而，负责洛伐他汀和辛伐他汀处置的代谢酶和转运蛋白是相似的，这表明JUXTAPID可能会增加洛伐他汀的暴露。因此，在启动JUXTAPID时应考虑减少洛伐他汀的剂量。

P-糖蛋白底物

Lomitapide是P-糖蛋白（P-gp）的抑制剂。 Lomitapide与P-gp底物（例如阿利吉仑，安布森坦，秋水仙碱，达比加群酯，地高辛，依维莫司，非索非那定，伊马替尼，拉帕替尼，马拉维罗洛，尼洛替尼，泊沙康唑，雷诺嗪，沙格列汀，西洛莫司坦，可能会增加P-gp底物的吸收。当与洛米肽同时使用时，应考虑降低P-gp底物的剂量。

胆汁酸螯合剂

JUXTAPID尚未经过测试与胆汁酸螯合剂的相互作用。 JUXTAPID和胆汁酸螯合剂的给药应至少间隔4小时，因为胆汁酸螯合剂会干扰口服药物的吸收。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于JUXTAPID的妇女的怀孕结局。有关更多信息，请访问www.JUXTAPID.com或致电1-877-902-4099致电全球洛米替肽怀孕暴露登记处（PER）。鼓励医疗保健专业人员致电PER在1-877-902-4099登记在JUXTAPID治疗期间怀孕的患者。

风险摘要

根据动物研究的结果，在怀孕期间禁忌使用JUXTAPID，因为它可能引起胎儿伤害[请参见禁忌症（4），警告和注意事项（5.3）]。现有的人类数据不足以得出有关主要出生缺陷，流产或不良的母婴结果的任何药物相关风险的结论。 However, in animal reproduction studies, lomitapide was teratogenic in rats at clinically relevant exposures and in ferrets at exposures estimated to be less than human therapeutic exposure at 60 mg when administered during organogenesis, based on AUC comparisons. Embryo-fetal lethality was observed in rabbits at 6-times the maximum recommended human dose (MRHD) of 60 mg based on body surface area. If pregnancy is detected, discontinue JUXTAPID.

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。 In the US general population, the estimated background risks of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

Data

动物资料

Oral gavage doses of 0.04, 0.4, or 4 mg/kg/day lomitapide given to pregnant rats from gestation day 6 through organogenesis were associated with fetal malformations at ≥2-times human exposure at the MRHD (60 mg) based on plasma AUC comparisons. Fetal malformations included umbilical hernia, gastroschisis, imperforate anus, alterations in heart shape and size, limb malrotations, skeletal malformations of the tail, and delayed ossification of cranial, vertebral and pelvic bones.

Oral gavage doses of 1.6, 4, 10, or 25 mg/kg/day lomitapide given to pregnant ferrets from gestation day 12 through organogenesis were associated with both maternal toxicity and fetal malformations at exposures that ranged from less than the human exposure at the MRHD to 5-times the human exposure at the MRHD. Fetal malformations included umbilical hernia, medially rotated or short limbs, absent or fused digits on paws, cleft palate, open eye lids, low-set ears, and kinked tail.

Oral gavage doses of 0.1, 1, or 10 mg/kg/day lomitapide given to pregnant rabbits from gestation day 6 through organogenesis were not associated with adverse effects at systemic exposures up to 3-times the MRHD of 60 mg based on body surface area comparison. Treatment at doses of ≥20 mg/kg/day, ≥6-times the MRHD, resulted in embryo-fetal lethality.

Pregnant female rats given oral gavage doses of 0.1, 0.3, or 1 mg/kg/day lomitapide from gestation day 7 through termination of nursing on lactation day 20 were associated with malformations at systemic exposures equivalent to human exposure at the MRHD of 60 mg based on AUC. Increased pup mortality occurred at 4-times the MRHD.

哺乳期

风险摘要

There are no data on the presence of lomitapide in human or animal milk, effects on the breastfed infant or on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions, including hepatotoxicity, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with JUXTAPID.

生殖潜力的男性和女性

验孕

Females of reproductive potential should have a negative pregnancy test before starting JUXTAPID.

避孕

Based on animal studies, JUXTAPID may cause fetal harm when administered to pregnant women [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with JUXTAPID and for two weeks after the final dose .

The use of JUXTAPID may result in reduced efficacy of oral contraceptives if vomiting or diarrhea occurs. Advise patients using oral contraceptives and who experience vomiting or diarrhea to use an effective alternative contraceptive method until 7 days after resolution of symptoms [see Drug Interactions (7.2)].

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

老人用

Clinical studies of JUXTAPID did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dosing for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

肾功能不全

Patients with end-stage renal disease receiving dialysis should not exceed 40 mg daily since lomitapide exposure in these patients increased approximately 50% compared with healthy volunteers. Effects of mild, moderate, and severe renal impairment, including those with end-stage renal disease not yet receiving dialysis, on lomitapide exposure have not been studied. However, it is possible that patients with renal impairment who are not yet receiving dialysis may experience increases in lomitapide exposure exceeding 50% [see Clinical Pharmacology (12.3)] .

肝功能不全

Patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) should not exceed 40 mg daily since the lomitapide exposure in these patients increased approximately 50% compared with healthy volunteers. JUXTAPID is contraindicated in patients with moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment since the lomitapide exposure in patients with moderate hepatic impairment increased 164% compared with healthy volunteers [see Contraindications (4) and Clinical Pharmacology (12.3)] .

过量

There is no specific treatment in the event of overdose of JUXTAPID. In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required. Liver-related tests should be monitored. Hemodialysis is unlikely to be beneficial given that lomitapide is highly protein bound.

Juxtapid Capsules Description

Juxtapid Capsules contain lomitapide mesylate, a synthetic lipid-lowering agent for oral administration.

The chemical name of lomitapide mesylate is N-(2,2,2-trifluoroethyl)-9-[4-[4-[[[4'-(trifluoromethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-9 H -fluorene-9-carboxamide, methanesulfonate salt.其结构式为：

The empirical formula for lomitapide mesylate is C 39 H 37 F 6 N 3 O 2 ∙ CH 4 O 3 S and its molecular weight is 789.8.

Lomitapide mesylate is a white to off-white powder that is slightly soluble in aqueous solutions of pH 2 to 5. Lomitapide mesylate is freely soluble in acetone, ethanol, and methanol; soluble in 2-butanol, methylene chloride, and acetonitrile; sparingly soluble in 1-octanol and 2-propanol; slightly soluble in ethyl acetate; and insoluble in heptane.

Each JUXTAPID capsule contains lomitapide mesylate equivalent to 5, 10, 20, or 30 mg lomitapide free base and the following inactive ingredients: pregelatinized starch, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, silicon dioxide and magnesium stearate. The capsule shells of all strengths contain gelatin and titanium dioxide; the 5 mg, 10 mg and 30 mg capsules also contain red iron oxide; and the 30 mg capsules also contain yellow iron oxide. The imprinting ink contains shellac, black iron oxide, and propylene glycol.

Juxtapid Capsules - Clinical Pharmacology

作用机理

JUXTAPID directly binds and inhibits microsomal triglyceride transfer protein (MTP), which resides in the lumen of the endoplasmic reticulum, thereby preventing the assembly of apo B-containing lipoproteins in enterocytes and hepatocytes. This inhibits the synthesis of chylomicrons and VLDL. The inhibition of the synthesis of VLDL leads to reduced levels of plasma LDL-C.

药效学

Effects on QT Interval

At a concentration 23 times the C max of the maximum recommended dose, lomitapide does not prolong QTc to any clinically relevant extent.

药代动力学

吸收性

Upon oral administration of a single 60-mg dose of JUXTAPID, the lomitapide t max is around 6 hours in healthy volunteers. The absolute bioavailability of lomitapide is approximately 7%. Lomitapide pharmacokinetics is approximately dose-proportional for oral single doses from 10-100 mg.

分配

The mean lomitapide volume of distribution at steady state is 985-1292 liters. Lomitapide is 99.8% plasma-protein bound.

代谢

Lomitapide is metabolized extensively by the liver. The metabolic pathways include oxidation, oxidative N-dealkylation, glucuronide conjugation, and piperidine ring opening. Cytochrome P450 (CYP) 3A4 metabolizes lomitapide to its major metabolites, M1 and M3, as detected in plasma. The oxidative N-dealkylation pathway breaks the lomitapide molecule into M1 and M3. M1 is the moiety that retains the piperidine ring, whereas M3 retains the rest of the lomitapide molecule in vitro . CYPs 1A2, 2B6, 2C8, and 2C19 may metabolize lomitapide to a small extent to M1. M1 and M3 do not inhibit activity of microsomal triglyceride transfer protein in vitro .

排泄

In a mass-balance study, a mean of 59.5% and 33.4% of the dose was excreted in the urine and feces, respectively. In another mass-balance study, a mean of 52.9% and 35.1% of the dose was excreted in the urine and feces, respectively. Lomitapide was not detectable in urine samples. M1 is the major urinary metabolite. Lomitapide is the major component in the feces. The mean lomitapide terminal half-life is 39.7 hours.

特定人群

肝功能不全

A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of 60 mg lomitapide in healthy volunteers with normal hepatic function compared with patients with mild (Child-Pugh A) and moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment. In patients with moderate hepatic impairment, lomitapide AUC and C max were 164% and 361% higher, respectively, compared with healthy volunteers. In patients with mild hepatic impairment, lomitapide AUC and C max were 47% and 4% higher, respectively, compared with healthy volunteers. Lomitapide has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10-15) [see Dosage and Administration (2.6), Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1), and Use in Specific Populations (8.7)] .

肾功能不全

A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of 60 mg lomitapide in patients with end-stage renal disease receiving hemodialysis compared with healthy volunteers with normal renal function. Healthy volunteers had estimated creatinine clearance >80 mL/min by the Cockcroft-Gault equation. Compared with healthy volunteers, lomitapide AUC 0-inf and C max were 40% and 50% higher, respectively, in patients with end-stage renal disease receiving hemodialysis. Effects of mild, moderate, and severe renal impairment as well as end-stage renal disease not yet on dialysis on lomitapide exposure have not been studied [see Dosage and Administration (2.5) and Use in Specific Populations (8.6)] .

药物相互作用

[see Dosage and Administration (2.3), Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.6), (5.7), (5.8), and Drug Interactions (7)].

In vitro Assessment of Drug Interactions

Lomitapide does not induce CYPs 1A2, 3A4, or 2B6. Lomitapide inhibits CYP3A4. Lomitapide does not inhibit CYPs 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, or 2E1. M1 and M3 do not induce CYPs 1A2, 3A4, or 2B6. M1 and M3 do not inhibit CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4. Lomitapide is not a P-gp substrate. Lomitapide inhibits P-gp but does not inhibit breast cancer resistance protein (BCRP).

Effects of other Drugs on Lomitapide

Table 6 summarizes the effect of coadministered drugs on lomitapide AUC and C max .

Effect of Lomitapide on other Drugs

Table 7 summarizes the effects of lomitapide on the AUC and C max of coadministered drugs.