哈普佐里注射液的适应症和用法

KHAPZORY用于：

• 成人和小儿骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤治疗后的急救。
• 减少与过量服用叶酸拮抗剂或氨甲蝶呤消除对成年和小儿患者有关的毒性。
• 氟尿嘧啶联合治疗成人转移性结直肠癌。

使用限制

KHAPZORY不适用于缺乏维生素B 12继发的恶性贫血和巨幼细胞性贫血，因为尽管血液学缓解，仍存在神经系统疾病进展的风险。

Khapzory注射剂量和给药

重要使用信息

KHAPZORY仅适用于静脉内给药。不要鞘内注射。

大剂量甲氨蝶呤治疗后抢救的推荐剂量

KHAPZORY的推荐剂量基于氨甲蝶呤剂量12克/米2 ，在4小时内静脉内输注。开始甲氨蝶呤输注后的24小时内，每6小时静脉输注7.5 mg（约5 mg / m 2 ）剂量的KHAPZORY。

每天至少监测一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。继续进行KHAPZORY，水合和尿碱化（pH为7或更高），直到甲氨蝶呤水平低于5 x 10 -8 M（0.05微摩尔）。按照表1中的建议调整剂量KHAPZORY或延长疗程。

*这些患者可能发展为可逆性肾衰竭。除适当的KHAPZORY疗法外，继续进行水合作用和尿碱化，并监测体液和电解质状态，直至血清甲氨蝶呤水平降至0.05微摩尔以下，并且肾功能衰竭得以解决。

甲氨蝶呤消除或肾功能不全

甲氨蝶呤给药后可能会发生甲氨蝶呤消除或肾脏功能减退，这在临床上很重要，但严重程度低于表1中描述的异常。如果观察到与甲氨蝶呤有关的毒性反应，则在随后的疗程中将KHAPZORY的救援时间再延长24小时（在84小时内总共进行14剂）。

第三空间流体收集和延迟消除甲氨蝶呤的其他原因

第三空间积液的积累（即腹水，胸腔积液），肾功能不全或水合不足可延迟氨甲蝶呤的清除。在这种情况下，可能需要更高剂量的KHAPZORY或延长给药时间。

过量服用叶酸拮抗剂或消除甲氨蝶呤的推荐剂量

过量服用甲氨蝶呤后应尽快开始KHAPZORY，或在甲氨蝶呤给药后24小时内消除甲氨蝶呤消除效果时应立即开始。随着甲氨蝶呤给药与KHAPZORY之间的时间间隔的增加，KHAPZORY降低甲氨蝶呤毒性的有效性可能会降低。每6小时静脉内输注KHAPZORY 7.5 mg（约5 mg / m 2 ），直到血清甲氨蝶呤水平低于5 x 10 -8 M（0.05微摩尔）。

至少每24小时监测一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。每3小时静脉内将KHAPZORY的剂量增加至50 mg / m 2，并以该剂量继续KHAPZORY直至以下情况的甲氨蝶呤水平低于5 x 10 -8 M：

•

如果24小时血清肌酐比基线增加50％或更多

•

如果24小时的甲氨蝶呤水平大于5 x 10 -6 M

•

如果48小时的甲氨蝶呤水平大于9 x 10 -7 M

继续伴随水合（每天3 L）并用碳酸氢钠尿碱化。调整碳酸氢盐剂量，使尿液pH值保持在7或更高。

氟尿嘧啶联合治疗转移性结直肠癌的剂量

以下方案已用于治疗大肠癌：

•

至少3分钟内静脉内注射KHAPZORY 100 mg / m 2 ，然后静脉内注射370 mg / m 2的氟尿嘧啶 ，连续5天每天一次

•

静脉内注射KHAPZORY，剂量为10 mg / m 2 ，然后以425 mg / m 2的频率使用氟尿嘧啶，连续5天每天静脉注射一次

如果患者已经从以前的疗程中恢复过来，则可以每4周重复进行为期5天的疗程，共2个疗程，然后每4至5周重复一次。请勿调整KHAPZORY的毒性剂量。

有关氟尿嘧啶剂量和不良反应剂量调整的信息，请参阅氟尿嘧啶处方信息。

制备

分别用3.6 mL和6.2 mL的0.9％氯化钠注射液（USP）重构175 mg和300 mg的小瓶内容物，以获得澄清，无色至微黄色的溶液（每毫升左旋卵磷脂的浓度为50 mg）。尚未研究过用氯化钠溶液与防腐剂（例如苯甲醇）进行复溶的方法。室温下，复原后的溶液不要存放超过12小时。避光。

立即用0.9％氯化钠注射液（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）将重构溶液稀释至0.5 mg / mL至5 mg / mL的浓度。室温下，稀释后的稀释溶液不要存放超过12小时。避光。

给药前目视检查产品中是否有颗粒物和变色。如果发现颗粒物或变色，则丢弃。

剂型和优势

注射用：175毫克和300毫克左旋卵磷脂，为无菌，白色至淡黄色的冻干粉末，装在单剂量小瓶中，用于重建。

禁忌症

对亚叶酸，叶酸或亚叶酸严重过敏的患者禁用KHAPZORY [见不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

氟尿嘧啶增加胃肠道毒性

白细胞素产品增加了氟尿嘧啶的毒性[见药物相互作用（ 7 ）] 。胃肠道毒性，包括口腔炎和腹泻，更常见，严重程度更高，持续时间更长。每周接受d，l-亚叶酸钙和氟尿嘧啶的老年患者发生了严重的小肠结肠炎，腹泻和脱水而死亡。

监测患者的胃肠道毒性。在出现胃肠道毒性症状的患者中，请勿开始或继续用KHAPZORY和氟尿嘧啶治疗，直到这些症状消失。监测腹泻患者直至腹泻消失，因为腹泻可能迅速恶化导致死亡。

药物与甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的相互作用

d，l-亚叶酸钙蛋白与甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑同时使用在艾滋病毒感染者中引起的罗氏肺孢子菌肺炎的急性治疗与治疗失败率和发病率增加相关[见药物干预（ 7 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

•

氟尿嘧啶增加胃肠道毒性[见警告和注意事项（ 5.1 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

大剂量甲氨蝶呤疗法

表2列出了16例6至21岁的患者在服用58疗程的高剂量甲氨蝶呤12克/米2并随后用左旋卵磷脂进行抢救时发生的不良反应发生频率。从甲氨蝶呤给药完成后的24小时开始，大多数患者每6个小时接受7.5毫克左旋毛白蛋白剂量达60个小时或更长时间。

氟尿嘧啶联合治疗大肠癌

表3列出了由北部中部癌症治疗组（NCCTG）进行的一项随机对照试验的2组不良反应发生在转移性结直肠癌患者中的频率。与氟尿嘧啶+ d，1-亚叶酸钙蛋白相比，该试验未能显示氟尿嘧啶+左旋卵磷脂的总生存期更高。随机将患者随机分为静脉滴注的氟尿嘧啶370 mg / m 2和静脉滴注左旋卵磷脂100 mg / m 2 ，均连续5天，每天静脉给予氟尿嘧啶370 mg / m 2，静脉给予d，1-亚叶酸钙200 mg / m 2。 5天。在第4周和第8周重复治疗，然后每5周重复治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

*包括腹痛，上腹痛，下腹痛和腹部压痛

上市后经验

在批准后使用左旋卵磷脂产品期间，已经确认了以下不良反应。由于这些不良反应是由人数不确定的人群自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。报告了以下内容：

•

皮肤病：瘙痒，皮疹

•

呼吸道：呼吸困难

•

其他临床事件：温度变化，严酷，过敏反应

药物相互作用

白细胞素产品对其他药物的影响

抗癫痫药
大量叶酸可能会抵消苯巴比妥，苯妥英和primidone的抗癫痫作用，并增加易感儿童癫痫发作的频率。尚不清楚亚叶酸是否具有相同的作用。然而，叶酸和亚叶酸都有一些共同的代谢途径。监测服用亚叶酸和抗癫痫药的患者。

氟尿嘧啶
白细胞素产物增加氟尿嘧啶的毒性。在出现胃肠道毒性症状的患者中，请勿开始或继续使用Fusilev和氟尿嘧啶治疗，直到这些症状消失。监测腹泻患者直至腹泻消失，因为会发生迅速恶化导致死亡[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

甲氧苄氨嘧啶
在安慰剂对照研究中，d，l-亚叶酸钙与甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑同时用于艾滋病毒感染性吉氏肺炎性肺炎的急性治疗与治疗失败率和发病率增加相关[参见警告和注意事项（ 5 ） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在孕妇中使用左旋卵磷脂的数据有限。尚未用左旋卵磷脂进行动物繁殖研究。

左叶白蛋白与甲氨蝶呤或氟尿嘧啶联用，可能引起胚胎对胎儿的伤害。有关其他信息，请参阅甲氨蝶呤或氟尿嘧啶处方信息。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中是否存在左旋卵磷脂的数据或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响。

左血白蛋白与甲氨蝶呤或氟尿嘧啶联用。有关其他信息，请参阅甲氨蝶呤或氟尿嘧啶处方信息。

儿科用

在小剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤后，KHAPZORY的安全性和有效性已在儿科患者中得以挽救，并减少了与叶酸拮抗剂过量或甲氨蝶呤消除障碍相关的毒性。在16名6岁及以上的小儿患者中，通过开放标签的临床试验数据来支持在儿科患者中使用左旋卵磷脂，并有来自文献的其他支持证据[见临床研究（ 14.1 ）] 。

KHAPZORY的安全性和有效性尚未确定用于治疗晚期转移性结直肠癌的小儿患者。

老人用

左旋叶酸钙蛋白治疗骨肉瘤的临床研究未包括65岁及65岁以上的患者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。

在NCTCG左氧氟沙星联合氟尿嘧啶治疗转移性结直肠癌的临床试验中，不良反应与氟尿嘧啶相关的毒性一致，并且对于65岁及65岁以上的患者和65岁以下的患者相似[见临床研究（ 14.2 ）] 。

Khapzory注射液说明

左亚叶酸叶绿素是叶酸类似物，是d，1-亚叶酸叶绿素的药理活性左旋异构体。化学名称为（2S）-2-[[4-[[（（6S）-2-氨基-5-甲酰基-4-氧代-1,6,7,8-四氢蝶呤-6-基]甲基氨基]苯甲酰基]氨基]戊二酸。分子式为C 20 H 23 N 7 O 7 ，分子量为473.45。分子结构为：

左叶维甲酸为稍吸湿的结晶黄色粉末，在pH等于或大于8时可溶于水。

KHAPZORY 175 mg是一种无菌冻干粉，每个小瓶中包含175 mg左旋卵磷脂，29.6 mg氢氧化钠和105 mg甘露醇。在生产过程中，可以使用额外的氢氧化钠和/或盐酸来调节pH值。它旨在用3.6 mL无菌0.9％氯化钠注射液（USP）重建后进行静脉内给药。

KHAPZORY 300 mg是无菌冻干粉，每个小瓶中包含300 mg左旋卵磷脂，50.7 mg氢氧化钠和180 mg甘露醇。在生产过程中，可以使用额外的氢氧化钠和/或盐酸来调节pH值。用6.2 mL无菌0.9％氯化钠注射液USP复溶后，可用于静脉内给药。

Khapzory注射液-临床药理学

作用机理

大剂量甲氨蝶呤疗法

左叶白蛋白是5​​-甲酰基四氢叶酸的药理活性异构体。左叶维甲酸不需要被二氢叶酸还原酶还原即可参与利用叶酸作为“一碳”部分来源的反应。左旋卵磷脂的施用抵消了叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤的治疗和毒性作用，其通过抑制二氢叶酸还原酶起作用。

氟尿嘧啶联合治疗大肠癌

左血白叶素增强氟尿嘧啶的治疗和毒性作用。氟尿嘧啶被代谢为5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸酯（FdUMP），后者结合并抑制胸苷酸合酶（一种对DNA修复和复制很重要的酶）。左叶维甲酸转化为另一种还原的叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸，然后起稳定FdUMP与胸苷酸合酶结合的作用，从而增强对胸苷酸合酶的抑制作用。

药代动力学

在健康受试者中研究了静脉注射15 mg剂量后的左旋卵磷脂的药代动力学。血清最大四氢叶酸总平均浓度（总THF）为1722 ng / mL（CV 39％），平均最高血清（6S）-5-甲基-5,6,7,8-四氢叶酸浓度为275 ng / mL （CV 18％）在注射后约0.9小时观察到。

分配
探索性研究表明，少量全身给药的亚叶酸钙进入脑脊液（CSF），主要是其主要代谢产物5-甲基四氢叶酸（5-MTHFA）。在人体中，鞘内给药后，5-MTHFA的CSF水平仍比通常的甲氨蝶呤浓度低1-3个数量级。

消除
总THF的平均终末半衰期为5.1小时，（6S）-5-甲基-5,6,7,8-四氢叶酸的平均终末半衰期为6.8小时。

药物相互作用研究
无论氟尿嘧啶（370 mg / m 2 /天以静脉推注）与氟尿嘧啶（250 mg / m 2和1000）合用，左旋卵磷脂和5-甲基-THF的平均剂量标准化稳态血浆浓度均相当mg / m 2 （连续静脉输注5.5天）或与d，1-亚叶酸钙（500 mg / m 2连续静脉输注5.5天）联用。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行任何研究来评估左旋卵磷脂的致癌性，诱变性和生育能力损害的潜力。

临床研究

骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤治疗后的抢救

在16例6至21岁的患者中评估了大剂量甲氨蝶呤后左旋降钙净蛋白的抢救疗效，这些患者接受了58个疗程的成骨肉瘤治疗。大剂量甲氨蝶呤是在多个试验中评估的几种不同联合化疗方案的组成部分。甲氨蝶呤在4个小时内以静脉滴注的形式输给了12 g / m 2的甲氧氨蝶呤，该患者从甲氨蝶呤完成后的24小时开始，每6小时接受7.5 mg左旋卵磷脂，持续60小时或更长时间。 3名患者在6小时内接受了12.5 g / m 2的氨甲蝶呤静脉滴注，然后在完成甲氨蝶呤后的12小时内每3小时静脉滴注7.5乙酰左氧叶酸7.5 mg，共18剂。每个疗程的平均左旋卵磷脂剂量为18.2，平均总剂量为350 mg。大剂量甲氨蝶呤治疗后左旋丙酸叶酸的挽救功效基于不良反应[见不良反应（ 6.1 ）] 。

转移性结直肠癌

在梅奥诊所和北部中部癌症治疗组（NCCTG）针对转移性结直肠癌患者进行的一项随机临床研究中，比较了d，l亚叶酸200 mg / m 2和氟尿嘧啶370 mg / m 2与亚叶酸20 mg / m 2和氟尿嘧啶425 mg / m 2与氟尿嘧啶500 mg / m 2相比，所有药物每28天至35天每天静脉输注5天，缓解率分别为26％（与单独使用氟尿嘧啶相比，p = 0.04），43％（p分别为0.001和单独的氟尿嘧啶）和10％。中位生存时间分别为12.2个月（p = 0.037），12个月（p = 0.050）和7.7个月。低剂量的d，l-亚叶酸钙疗法与体重增加超过5％的统计学显着改善，症状缓解和运动状态改善相关。高剂量的d，1-亚叶酸钙疗法与运动状态的统计学上显着改善相关，并且趋向于体重增加和症状减轻上的改善，但是这些在统计学上并不显着。

在由Mayo和NCCTG进行的第二项随机临床研究中，单独的氟尿嘧啶臂被依次给予的甲氨蝶呤，氟尿嘧啶和d，l亚叶酸钙所代替。 d，l亚叶酸200 mg / m 2和氟尿嘧啶370 mg / m 2与d，l亚叶酸20 mg / m 2和氟尿嘧啶425 mg / m 2相对于顺序甲氨蝶呤和氟尿嘧啶和d，l亚叶酸的缓解率是31％（ p≤0.01），42％（p≤0.01）和14％。中位生存时间分别为12.7个月（p≤0.04），12.7个月（p≤0.01）和8.4个月。治疗组之间体重增加超过5％或运动状态改善之间无统计学显着差异。

NCCTG在转移性结直肠癌患者中进行的一项随机对照研究未能显示氟尿嘧啶+左旋卵磷脂的方案优于氟尿嘧啶+ d，1-亚叶酸的总生存率。患者100毫克/米2静脉内，既每日5天，或至氟尿嘧啶370毫克/米2静脉内和d，1-亚叶酸钙200毫克/米2静脉内，既每日levoleucovorin被随机分配到氟尿嘧啶370毫克/米2静脉内和5天。在第4周和第8周重复治疗，然后每5周重复一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

供应/存储和处理方式

注射用的KHAPZORY（左旋卵磷脂）是单剂量小瓶中无菌，无防腐剂，白色至淡黄色的冻干粉末。它可以作为：

175毫克小瓶–NDC 72893-004-01。
300 mg小瓶–NDC 72893-006-01。
使用原装纸箱在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下存放，直到使用完物品为止。允许在15°C和30°C（59°F和86°F）之间进行偏移[请参阅USP控制的室温]。保护溶液避光。

发行人：
Acrotech Biopharma LLC
东温莎，新泽西州08520

KHAPZORY是Acrotech Biopharma LLC的商标。

包装/标签主要显示面板

纸箱标签

NDC 72893-006-01
哈普佐里

300毫克/小瓶

仅限静脉使用

单剂量小瓶

纸箱标签

NDC 72893-004-01
哈普佐里

175毫克/小瓶

仅限静脉使用

单剂量小瓶

样品瓶标签

NDC 72893-006-01
哈普佐里

300毫克/小瓶

仅限静脉使用

单剂量小瓶

样品瓶标签

NDC 72893-004-01
哈普佐里

175毫克/小瓶

仅限静脉使用

单剂量小瓶