动解

动力学描述

Kinlytic ™ （注射用尿激酶）是一种从组织培养中生长的人新生儿肾细胞中获得的血栓溶解剂。 Kinlytic™的主要活性成分是尿激酶的低分子量形式，由2,000道尔顿的A链通过巯基键连接至30,400道尔顿的B链组成。 Kinlytic™以无菌冻干白色粉末形式提供，每瓶包含250,000国际单位的尿激酶，甘露醇（25毫克/小瓶），白蛋白（人类）（250毫克/小瓶）和氯化钠（50毫克/小瓶）。

用5 mL无菌注射用水（USP）复溶后，Kinlytic™是一种澄清的略带稻草色的溶液。每毫升含有50,000国际单位的尿激酶活性，0.5％甘露醇，5％白蛋白（人类）和1％氯化钠（pH范围6.0至7.5）。

重组的Kinlytic™小瓶中有时会出现半透明的细细丝（请参阅用法和用量）。

Kinlytic™仅用于静脉输液。

Kinlytic™由人类新生儿肾细胞产生（请参阅警告）。 Kinlytic™的生产中不使用任何胎儿组织。肾脏捐赠完全是在美国（新生儿）（出生至28天）获得的，这些婴儿的死亡尚未归因于传染原因，并且部分根据母体和新生儿供体的检查而没有表现出传染病的证据病历。母体和新生儿供体的筛选过程还可以确定已知传染病的特定危险因素，包括对血清进行HBV，HCV，HIV-1，HIV-2，HTLV-1，HTLV-II，CMV和EBV的检测。血清测试呈阳性或与其他危险因素相关的捐赠者被排除在外。在制造过程中，使用能够检测多种病毒的体外和体内测试，在多个阶段对细胞进行病毒存在性测试。还使用基于DNA检测的测试筛选细胞的HPV，并使用基于聚合酶链反应的测试筛选呼肠孤病毒。该产品所用的制造工艺已在实验室研究中得到验证，可以灭活和/或除去各种加样的带模型的包膜和非包膜病毒，包括纯化步骤和热处理步骤（在60°C下于10个小时内进行2小时％ 氯化钠）。一个小瓶的Kinlytic™包含使用一个或两个供体衍生的细胞产生的尿激酶。

Kinlytic-临床药理学

尿激酶是肾脏产生的一种酶（蛋白质），存在于尿液中。尿激酶有两种形式，分子量不同但临床效果相似。 Kinlytic™是低分子量形式。 Kinlytic™作用于内源性纤溶系统。它将纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶降解纤维蛋白凝块以及纤维蛋白原和其他一些血浆蛋白。

关于人体内药代动力学特性的信息是有限的。肝脏迅速清除了通过静脉输注给药的尿激酶，其半衰期为12.6±6.2分钟，生物学活性为12.6±6.2分钟，分布体积为11.5L。给药剂量的一小部分从胆汁和尿液中排出。尽管尚无肝损伤患者外源性尿激酶的药代动力学特征，但中度至重度肝硬化患者的内源性尿激酶型纤溶酶原激活剂血浆水平升高了2-4倍。 1因此，肝功能不全患者的尿激酶清除率可能会降低。

静脉注射Kinlytic™的剂量建议用于溶解肺栓塞，然后增加循环中的纤溶活性。这种作用在停药后几小时内消失，但是血浆纤维蛋白原和纤溶酶原水平的下降以及循环血纤蛋白和纤维蛋白原降解产物的量增加可能会持续12-24小时。 2栓子分辨率与凝血和纤溶分析结果的变化之间缺乏相关性。

与使用肝素治疗相比，用尿激酶治疗在24小时内的肺血管造影，肺灌注扫描和血流动力学测量方面显示出更大的改善。到第7天，肺灌注扫描显示无明显的治疗相关差异。3

基于使用纤溶酶治疗肺栓塞的患者的信息表明，在发病后多于几天（例如4至6天）进行治疗时，血管造影和肺灌注扫描的改善就会减弱。 4

Kinetic的适应症和用法

Kinlytic™适用于成人：

• 用于急性大块肺栓塞的溶解，定义为阻塞到叶或多个节段的血流。
• 用于裂解肺栓塞并伴有不稳定的血流动力学，即在没有支持措施的情况下无法维持血压。

应通过客观手段（例如肺血管造影）或非侵入性过程（例如肺部扫描）来确认诊断。

禁忌症

有对该产品过敏史的患者禁止使用Kinlytic™（请参阅“警告和不良反应” ）。

由于溶栓治疗会增加出血的风险，因此在以下情况下禁忌使用Kinlytic™（请参阅警告）。

• 活动性内出血
• 最近（例如两个月内）的脑血管意外
• 最近（例如，两个月内）颅内或脊柱内手术
• 最近的创伤，包括心肺复苏
• 颅内肿瘤，动静脉畸形或动脉瘤
• 已知的出血素质
• 严重的不受控制的动脉高血压

警告事项

流血的

使用Kinlytic™会增加严重出血的风险。据报道，由于尿激酶治疗，包括颅内和腹膜后出血在内的出血造成的死亡。

将Kinlytic™与其他溶栓剂，抗凝剂或抑制血小板功能的药物并用可能会进一步增加发生严重出血的风险。

Kinlytic™治疗要求仔细注意所有潜在的出血部位（包括导管插入部位，动脉和静脉穿刺部位，切开部位和其他针刺部位）。

在用Kinlytic™治疗期间，必须避免肌肉注射和不必要的处理。静脉穿刺应尽可能少地进行，并注意将出血降至最低。

如果需要进行动脉穿刺，则最好使用上肢血管。直接施加压力至少30分钟，施加压力敷料，并经常检查穿刺部位是否有出血迹象。

在以下情况下，出血的风险可能会增加，应权衡预期收益：

• 最近（10天之内）的大手术，产科分娩，器官活检，以前不可压缩的血管穿刺
• 近期（10天内）严重胃肠道出血
• 左心血栓的可能性很高，例如，二尖瓣狭窄伴房颤
• 亚急性细菌性心内膜炎
• 止血缺陷，包括继发于严重肝或肾疾病的那些
• 怀孕
• 脑血管疾病
• 糖尿病性出血性视网膜病
• 出血可能构成重大危害或因其位置特别难以处理的任何其他情况

当发生内部出血时，与传统抗凝治疗相比，可能更难以处理。如果发生潜在的严重自发性出血（无法通过直接压力控制），应立即终止Kinlytic™的输注，并采取措施来控制出血。严重的失血可以通过置换体积来控制，包括堆积的红细胞。不应使用Dextran。适当时，可以考虑使用新鲜的冷冻血浆和/或冷沉淀来逆转出血趋势。

过敏反应和其他输液反应

过敏反应的上市后报告包括过敏反应（罕见的致命过敏反应报告），支气管痉挛，口语性水肿和荨麻疹（请参阅不良反应：过敏反应）。也有其他输注反应的报告，包括以下一种或多种：发烧和/或发冷/严峻，缺氧，发，呼吸困难，心动过速，低血压，高血压，酸中毒，背痛，呕吐和恶心。反应通常在开始Kinlytic™输注后一小时内发生。表现出反应的患者应受到严密监测并采取适当的治疗措施。

输注反应通常响应于输注的中断和/或静脉内注射抗组胺药，皮质类固醇或肾上腺素能药。

抑制血小板功能的退热药（阿司匹林和其他非甾体类抗炎药）可能会增加出血的风险，因此不应用于发烧治疗。

胆固醇栓塞

在所有类型的溶栓剂治疗的患者中，胆固醇栓塞的报道很少。真正的发病率未知。这种可能致命的严重状况还与侵入性血管手术（例如，心脏导管插入术，血管造影术，血管外科手术）和/或抗凝治疗相关。胆固醇栓塞的临床特征可能包括网状网纹，“紫脚趾”综合征，急性肾功能衰竭，坏疽手指，高血压，胰腺炎，心肌梗塞，脑梗塞，脊髓梗塞，视网膜动脉阻塞，肠梗塞和横纹肌溶解。

白蛋白的产品来源和配方

Kinlytic™由组织培养中生长的人类新生儿肾细胞制成。由人为原料制成的产品可能包含传染病，例如病毒，可能导致疾病。通过筛选供体是否事先接触某些病毒，测试供体是否存在某些当前病毒感染，通过在生产过程中进行某些病毒检测以及灭活和/或去除，可以降低Kinlytic™传播传染原的风险。在制造过程中某些病毒（请参阅说明）。尽管采取了这些措施，Kinlytic™仍可能具有传播传染病的风险，包括引起克里特兹-雅各布病（CJD）或其他未知或尚未发现的疾病的传染病；因此，不能完全消除传染病传播的风险。传播克雅氏病（CJD）的理论风险被认为是极度遥远的。

该产品采用5％白蛋白（人血的衍生物）配制。基于有效的捐献者筛选和产品制造过程，白蛋白具有极短的病毒性疾病传播风险。传播克雅氏病（CJD）的理论风险也被认为是极度遥远的。从未发现白蛋白传播病毒性疾病或克雅氏病的病例。

医师或其他医疗保健提供者应将医师认为可能由本产品传播的所有感染报告给ImaRx Therapeutics，Inc. [1-866-634-6279]。

预防措施

一般

应在可使用推荐的诊断和监测技术的医院中使用Kinlytic™。

在Kinlytic™输注期间和之后，应经常观察临床反应和生命体征。下肢不宜测量血压，以免深静脉血栓可能脱落。

实验室测试

开始溶栓治疗之前，请获取血细胞比容，血小板计数和活化的部分凝血活酶时间（aPTT）。如果已经使用肝素，则应在开始溶栓治疗之前将其停用，并且aPTT应当小于正常对照值的两倍。

静脉输注Kinlytic™后，在（重新）加入抗凝剂之前，aPTT应当小于正常对照值的两倍。

凝血测试结果和纤维蛋白溶解活性的测定不能可靠地预测接受Kinlytic™的患者的疗效或出血风险。

药物相互作用

抗凝剂和改变血小板功能的药物（例如阿司匹林，其他非甾体抗炎药，双嘧达莫和GP IIb / IIIa抑制剂）可能会增加严重出血的风险。

在溶栓剂之前，之中或之后施用Kinlytic™可能会增加严重出血的风险。

由于Kinlytic™与改变凝血，抑制血小板功能或溶栓的药物同时使用可能会进一步增加出血并发症的可能性，因此建议仔细监测出血情况。

Kinlytic™与其他药物的相互作用尚未研究，并且未知。

致癌性

关于动物或人类致癌性的长期潜力，尚无足够的数据。

怀孕

怀孕类别B：已经在小鼠和大鼠中进行了高达人类剂量1000倍的剂量的生殖研究，并且没有发现因Kinlytic™导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，因此在对哺乳期妇女使用Kinlytic™时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Kinlytic™的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。老年患者应谨慎使用Kinlytic™。

不良反应

使用Kinlytic™给药时报告的最严重的不良反应包括致命性出血和过敏反应（请参阅警告）。

流血的

出血是与Kinlytic™相关的最常见的不良反应，并且可能是致命的（请参阅警告）。

在使用尿激酶12小时输注肺栓塞（UPET和USPET）的治疗对照的临床研究，3,5,6-出血导致至少下降5％血细胞比容被报道在141的52尿激酶治疗的患者。在为期14天的研究期间，在这些研究中的141名接受尿激酶治疗的患者中，有3名患者发生了需要输血大于2个单位血液的重大出血事件。个别患者可能发生了多次出血事件。大多数出血发生在外切口和血管穿刺处，在胃肠道，泌尿生殖道，颅内，腹膜后和肌肉内的发生频率较低。

不良反应的信息来源

使用尿激酶进行的对照良好的临床研究有限。以下各节所述的不良反应既反映了Kinlytic™在一般人群中的临床应用，又反映了有限的对照研究数据。由于不良反应的售后报告是自愿的，并且人群的大小不确定，因此，始终无法可靠地估计反应的频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应

已经报告了罕见的致命过敏反应病例（请参阅警告）。在对照临床试验中，有141名患者中有1名发生了过敏反应（<1％）。

在临床试验和/或上市后的经验中已观察到以下过敏型反应：支气管痉挛，口语性水肿，荨麻疹，皮疹和瘙痒（请参阅警告）。

输液反应症状包括缺氧，发，呼吸困难，心动过速，低血压，高血压，酸中毒，发烧和/或发冷/严峻，背痛，呕吐和恶心（请参阅警告）。

其他不良反应

在临床研究中，无论是否因果关系，在接受Kinlytic™治疗的患者中发生的其他不良事件包括心肌梗塞，复发性肺栓塞，偏瘫，中风，血细胞比容降低，胸骨下疼痛，血小板减少和发汗。

售后经验报告的其他不良反应包括心脏骤停，包括胆固醇栓塞的血管栓塞（大脑和远端）（请参阅警告），脑血管意外，肺水肿，再灌注性室性心律不齐和胸痛。尚未建立因果关系。

免疫原性

尚未研究Kinlytic™的免疫原性。

动力学剂量和给药

Kinlytic™仅适用于静脉内输注。

肺栓塞发作后应立即进行Kinlytic™治疗。延迟开始治疗可能会降低获得最佳疗效的可能性（请参阅临床药理学）。

加药

• 在10分钟内以每小时90毫升的速率给予每千克Kinlytic™4,400国际单位的装载剂量。随后以每小时15毫升的速度连续输注4400国际单位每千克每小时12个小时。
• 如有必要，可重复使用Kinlytic™。
• 下面的“准备”部分提供了针对体重在37至114千克（81至250磅）之间的患者的剂量和准备图表。如果患者不在这些重量范围内，请使用上面提供的剂量信息进行计算。

制备

• 剂量准备-肺栓塞图表是为从业者提供方便的指导工具/辅助工具，可能并非对每个患者都是完整的。
• Kinlytic™不包含任何防腐剂。在使用前不要重新配制。重构材料的任何未使用部分均应丢弃。
• 通过向小瓶中无菌添加5 mL无菌注射用水USP（不含防腐剂）来重新构建Kinlytic™。请勿使用USP注射用抑菌水。
• 重组后，该药品每毫升将包含50,000个国际单位。
• 复溶后，目视检查每个小瓶的Kinlytic™是否变色和是否存在颗粒物质。溶液应为浅草色。不应使用颜色鲜艳的溶液。重组的Kinlytic™小瓶中偶尔会出现半透明的细丝，但并不表示该产品的效力会降低。为了最大程度地减少细丝的形成，请避免在重构过程中摇动小瓶。滚动并倾斜小瓶以增强重构效果。可以例如通过0.45微米或更小的纤维素膜过滤器对溶液进行最终过滤。
• 不得在此解决方案中添加其他药物。
• 注入之前，用0.9％氯化钠注射液（USP）或5％葡萄糖注射液（USP）稀释重构的Kinlytic™。

下列剂量制备-肺栓塞图可以用作制备Kinlytic™的辅助药物。有关管理说明，请参阅下一节。

行政

• Kinlytic™使用恒定输注泵进行管理，该输注泵的总容积为195 mL。
• Kinlytic™外加剂的装载剂量（每公斤4400国际单位）应在10分钟内以每小时90毫升的速率输送。
• 随后以每小时15 mL的速度连续每小时以每小时每千克4400个国际单位的速度输注Kinlytic™12小时。
• 由于在输液泵输送周期结束时，某些Kinlytic™混合物会残留在管路中，因此应执行以下冲洗程序，以确保已施用Kinlytic™的总剂量。应通过泵施用0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液USP的溶液，其溶液量应与输液器中输液管的体积相等，以便从整个输液管中冲洗Kinlytic™混合物。输液器。应将泵设置为以每小时15毫升的连续速率管理冲洗溶液。
• 与Kinlytic™不能同时使用其他药物产品/溶液。

终止Kinlytic™治疗后的抗凝作用

输注Kinlytic™后，建议进行抗凝治疗，以防止再次发生血栓形成。在aPTT降至正常对照值的两倍以下之前，请勿开始抗凝。如果使用肝素，请勿服用负荷量的肝素。治疗后应口服抗凝药。

如何提供Kinlytic

Kinlytic™以无菌冻干制剂形式提供（NDC 24430-1003-1）。每个小瓶包含250,000国际单位的尿激酶活性，25 mg甘露醇，250 mg白蛋白（人类）和50 mg氯化钠。将Kinlytic™粉末在2°至8°C（36°至46°F）的温度下冷藏（请参阅USP）。

参考资料

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5. 尿激酶-肺栓塞试验研究组：尿激酶-链激酶栓塞试验。贾玛1974年； 229：1606-1613。
6. Sasahara AA，Bell WR，Simon TL等。 II期尿激酶-链激酶肺栓塞试验。血栓Diathes出血（Stuttg）。 1975年； 33：464-476。

接收

©ImaRx Therapeutics，Inc. 2007

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Ref：80003 V：2007年6月1日