庆郎

庆南郎的适应症和用法

Kynamro®被指示为一种辅助降脂药物和饮食减少低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（载脂蛋白B），总胆固醇（TC），和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）中。

使用限制

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Kynamro的安全性和有效性尚未确定在高胆固醇血症患者没有HoFH谁，包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。

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尚未确定Kynamro对心血管发病率和死亡率的影响。

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还没有确定Kynamro作为LDL血液分离术的辅助剂的安全性和有效性。因此，不建议将Kynamro用作LDL血液分离术的辅助手段。

庆南郎剂量和管理

一般剂量信息

在开始用Kynamro治疗之前，测量转氨酶（ALT，AST），碱性磷酸酶和总胆红素[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

推荐的Kynamro剂量为每周一次皮下注射200毫克（mg）。

Kynamro仅用于皮下使用。请勿肌内或静脉内给药。

每周应在同一天注射一次，但如果错过剂量，则应从下一个每周剂量起至少3天注射一次。

开始Kynamro治疗后，第一年应至少每3个月监测一次脂质水平。大约6个月后（根据临床研究中达到稳定状态的时间），使用Kynamro治疗可以看到LDL-C的最大降低。医疗保健提供者应在6个月后评估患者的LDL-C水平，以确定用Kynamro降低LDL-C是否足够有力，足以保证潜在的肝毒性风险。如警告和注意事项（ 5.1 ）中所述，在使用Kynamro进行治疗期间监测转氨酶，对于在Kynamro治疗期间出现转氨酶值>正常值（ULN）上限3倍的转氨酶值的患者，应保留其剂量[见剂量和用法（ 2.3 ） ]。

行政

每个预装的Kynamro注射器可提供200毫克的Mipomersen钠，其可递送量为1毫升（mL）溶液，仅供一次性使用。

应将Kynamro预装注射器从2-8°C（36-46°F）冷藏存储中取出，并在给药前让其达到室温至少30分钟。

给药前应目视检查肠胃外药品。如果溶液浑浊或含有可见的颗粒物，则不得注入内容物，并且应将产品退回药房。

由患者或护理人员进行的第一次注射应在具有适当资格的医疗保健专业人员的指导和监督下进行。

应将Kynamro注射到上臂的腹部，大腿区域或外部区域。禁止将Kynamro注射到活跃的皮肤疾病或受伤区域，例如晒伤，皮疹，炎症，皮肤感染，牛皮癣的活跃区域等。也应避免在皮肤上有纹身和疤痕的区域。

患者转氨酶升高的调整

表1总结了监测使用Kynamro治疗期间发生转氨酶升高的患者的建议[参见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

如果转氨酶升高伴有肝损伤的临床症状（例如，恶心，呕吐，腹痛，发烧，黄疸，嗜睡，流感样症状），胆红素≥2x ULN升高或活动性肝病，请停止使用Kynamro和调查以找出可能的原因[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

剂型和优势

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一次性使用的预填充注射器，其中包含1 mL的200 mg / mL透明，无色至浅黄色溶液。

禁忌症

Kynamro在以下情况下禁忌使用：

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中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B或C）或活动性肝病，包括无法解释的血清转氨酶持续升高[见警告和注意事项（ 5.1 ）和在特定人群中的使用（ 8.8 ）]

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对本产品任何成分过敏的患者[见不良反应（ 6.1 ） ]。

警告和注意事项

肝毒性风险

如下所述，Kynamro可能导致转氨酶升高和肝脂肪变性。 Kynamro相关的肝脂肪变性在多大程度上促进转氨酶升高尚不清楚。人们担心，庆南郎会诱发脂肪性肝炎，并在数年内发展为肝硬化。考虑到Kynamro在HoFH中的安全性和有效性，临床研究不可能发现这种不良后果，因为它们的大小和持续时间[见临床研究（ 14 ） ]。

转氨酶升高

Kynamro可引起血清转氨酶升高（丙氨酸氨基转移酶[ALT]和/或天冬氨酸氨基转移酶[AST]）。在临床试验中，用Kynamro治疗的34位接受HoFH的受试者中有4位（12％），而安慰剂治疗的17位受试者中的0％的ALT≥3x ULN升高，而Kynamro治疗的3位（9％）与安慰剂治疗的0％相比，ALT≥5x ULN升高至少一个。

监测转氨酶

在开始Kynamro之前和治疗期间，按照表2的建议监测转氨酶。

肝脂肪变性

Kynamro可增加或不伴随转氨酶增加肝脂肪（脂肪变性）[见不良反应（ 6.1 ）]。肝脂肪变性是包括脂肪性肝炎和肝硬化在内的晚期肝脏疾病的危险因素。与Kynamro治疗相关的肝脂肪变性的长期后果尚不清楚。在杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）和高脂血症患者的临床试验中，治疗26周后，通过磁共振成像（MRI）测量的肝脂肪中位数绝对增高为10％，而基线时为0％。

酒精可能会增加肝脂肪的含量，并诱发或加剧肝损伤。建议服用Kynamro的患者每天不得喝酒。

当将Kynamro与其他已知具有肝毒性的药物一起使用时，应格外小心，例如异维A酸，胺碘酮，对乙酰氨基酚（> 4 g /天，≥3天/周），甲氨蝶呤，四环素和他莫昔芬。并不能将Kynamro与其他肝毒性药物同时给药的效果。可能需要更频繁地监测肝脏相关的检查。

Mipomersen还没有与其他可以增加肝脂肪的LDL降低剂同时进行研究。因此，不建议同时使用这些试剂。

庆郎REMS

由于存在肝毒性的风险，因此只能通过REMS的有限程序来获得Kynamro。根据Kynamro REMS，只有经过认证的医疗保健提供者和药房才能开处方和分发Kynamro。有关更多信息，请访问www.KynamroREMS.com或致电1-877-Kynamro（1-877-596-2676）。

注射部位反应

据报道，接受Kynamro治疗的患者中有84％发生注射部位反应。这些局部反应通常由以下一种或多种组成：红斑，疼痛，压痛，瘙痒和局部肿胀。并非所有注射都发生注射部位反应，但是在3期合并试验中导致5％的患者停止治疗。 [见不良反应（ 6.1 ） ]为使注射部位反应的可能性减至最小，应遵循皮下给药的适当技术。 [请参阅患者咨询信息（ 17 ） ]

流感样症状

据报道，接受Kynamro治疗的患者中有30％出现类似流感的症状，其中包括以下一种或多种：流感样疾病，发热，发冷，肌痛，关节痛，不适或疲劳。流感样症状通常在注射后2天内出现，并非在所有注射中都出现，但在3期合并试验中导致3％的患者中止治疗。 [见不良反应（ 6.1 ） ]

不良反应

已观察到以下重要的不良反应，并在标签的其他部分中进行了详细讨论：

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肝毒性的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

临床试验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中在患者中观察到的不良反应率。

安全性数据基于四项3期，随机，双盲，安慰剂对照试验的汇总结果，该试验共有390名患者，其中261名患者每周接受200 mg Kynamro皮下注射，129名患者接受安慰剂进行中位治疗持续时间为25周（年龄范围12-81岁，女性47％，白人84％，黑人10％，亚裔3％，其他3％）。对于随后在开放标签扩展试验中接受治疗的141名参与者，研究治疗的平均时间（包括在指数研究中接触Kynamro的时间）为19.8个月，中位数为18.2个月。共有41名患有HoFH的个体暴露于Kynamro至少6个月，而25个人暴露于至少12个月。

因不良反应，停止使用Kynamro的患者有18％，使用安慰剂的患者只有2％。庆大郎治疗患者中导致停药且发生率高于安慰剂的五种最常见不良反应是：注射部位反应（5.0％），丙氨酸转氨酶增加（3.4％），流感样症状（2.7％） ，天冬氨酸转氨酶升高（2.3％）和肝功能检查异常（1.5％）。

常见不良反应

列举了用Kynamro治疗的3期合并患者中发生的不良反应，其发生率比安慰剂治疗的患者高出至少2％（按系统器官类别和频率列出）（MedDRA v.13.0）。在该汇总表中的所有人群（包括患有HoFH的患者子集）中，均观察到了相似类型和严重程度的不良反应。

在合并的3期临床试验中，据报道有4％的接受Kynamro的患者和0％的接受安慰剂的患者有肿瘤（良性和恶性）。此外，在试验结束前，通过量油尺测量，接受Kynamro疗法的患者中有9％和接受安慰剂的患者中有3％发生了1+或更高的蛋白尿。

在开放标签扩展试验中，报告了1例血管性水肿过敏反应和1例肾小球肾炎。

血小板

在HoFH患者的3期试验中，mipomersen组从基线到第28周/早期终止的血小板计数的平均变化为-30.6×10 3 / µL，而安慰剂组为+8.1×10 3 / µL。在合并的3期试验中，米波莫森组从基线到第28周/早期终止时血小板计数的平均变化为-23.8×10 3 / µL，安慰剂组为-3.5×10 3 / µL。

转氨酶升高

如表4所示，在使用Kynamro进行的汇总，安慰剂对照临床试验中，观察到血清转氨酶水平（主要是ALT）升高。 8.4％接受Kynamro治疗的患者（相较于安慰剂患者的0％）连续两次至少间隔7天报告了ALT升高≥3x ULN，接受Kynamro治疗的患者中有16.5％的ALT至少有1项≥ 3倍ULN（安慰剂患者为0.8％）。在汇总的安慰剂对照试验中观察到的ALT升高通常伴有较小的AST升高，并且与总胆红素增加，INR或PTT的改变或白蛋白水平的降低无关。停止治疗后，在观察到升高的患者中，转氨酶升高在数周至数月的时间内趋向基线。

成人：ALT ULN = 41 U / L； AST ULN = 34 U / L

肝脂肪变性

接受Kynamro治疗的患者通过MRI测得的肝脂肪增加量大于接受安慰剂的患者。在治疗26周后，杂合性家族性高胆固醇血症和冠状动脉疾病患者以及高危高胆固醇血症患者的3期支持性试验数据表明，在Kynamro治疗后，相对于基线，脂肪平均中位数标称增幅为9.6％，而标称值为0.02安慰剂组的变化百分比（平均增加了12.2％的米波莫森和0.4％的安慰剂）。 Kynamro组的最大脂肪含量变化为46％，安慰剂组为28％。接受Kynamro疗法的患者中有62％的肝脏脂肪增加了5％或更高，而接受安慰剂的患者则为8％。通常，在高危高胆固醇血症患者的3期试验中，在Kynamro停止治疗后24周通过MRI进行评估，这些脂肪含量的升高会降低。在开放标签扩展试验中，在基线和在Kynamro进行12个月或更长时间测量的个体中，至少有25％的患者平均肝脏脂肪分数> 20％。

注射部位反应

最常报告的不良反应是接受Kynamro的患者中有84％发生注射部位反应，而接受安慰剂的患者中有33％发生注射部位反应。最常见的注射部位反应是红斑（59％），疼痛（56％），血肿（32％），瘙痒（29％），肿胀（18％）和变色（17％）。并非每次注射都会发生注射部位反应。注射部位反应导致5％的患者停用Kynamro。在8％的患者中观察到召回反应，包括先前注射部位的局部红斑，压痛和/或瘙痒，这些患者均在接受Kynamro的情况下，发生率达8％。

流感样症状

注射Kynamro的患者出现流感样症状的定义为以下任意一种：流感样疾病，发热，发冷，肌痛，关节痛，不适或疲劳并在注射后2天内发生，据报道，接受Kynamro的患者更为频繁（29.9％）与安慰剂（16.3％）进行合并的3期研究。并非所有注射都出现类似流感的症状。流感样症状导致2.7％的患者停用Kynamro。在所有患者均接受Kynamro治疗的开放标签扩展试验中，66％的患者报告有流感样症状，25％的患者因流感样症状而中止治疗，9％的患者出现严重的流感样症状。

免疫原性

在合并的3期试验中，在6个月的试验中，接受Kynamro治疗的患者中有38％的抗Kynamro抗体检测为阳性。抗Kynamro抗体检测为阳性的患者在3期试验中的功效结果与抗体仍然阴性的患者相似（相对于基线，LDL-C相对于基线的平均百分比变化为-32％，相对于抗体-34％负面参与者）。在开放标签扩展试验中，大约72％接受Kynamro治疗的患者的抗Kynamro抗体检测为阳性（35％的滴度> 3200）。抗体阳性患者中流感样症状的发生率和断断续续的发生率较高。针对Kynamro的抗体与该药物的低谷水平相关。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将针对Kynamro的抗体发生率与针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

在Kynamro的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

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特发性血小板减少性紫癜

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过敏反应：过敏反应（例如荨麻疹，皮疹，血管性水肿）

药物相互作用

在Kynamro和华法林之间，或Kynamro和辛伐他汀或依折麦布之间，没有临床相关的药代动力学相互作用的报道[见临床药理学（ 12.3 ） ]。另外，如INR，aPTT和PT所确定，Kynamro与华法林的共同给药不会导致药效学相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。从交配到器官发生，通过皮下给药对小鼠进行高达87.5 mg / kg / wk的剂量的生殖和胚胎胎儿发育研究，而对妊娠兔子给予52.5 mg / kg / wk的怀孕兔子，没有发现生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。以200 mg / wk的治疗剂量进行2（小鼠）至5（兔子）次临床暴露。

由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

从妊娠第6天到哺乳第20天断奶，给皮下剂量分别为7、35、70 mg / kg / wm米帕森钠的妊娠大鼠，在70 mg / kg / wk时，大鼠幼鼠存活率降低了70倍，临床暴露量为3 mg / kg / wk。 200 mg / wk治疗剂量，基于各物种的体表面积比较。在35 mg / kg / wk时，观察到与剂量有关的幼犬体重减少，反射减弱和抓地力下降（是预期人类剂量的2倍。大鼠乳汁中的米波美仑水平非常低（在皮下剂量增加时≤0.92 µg / mL）至70 mg / kg / wk）。由于米泊美生钠的口服生物利用度差，因此认为这些低牛奶暴露水平不太可能对哺乳期间的幼仔产生不利影响。

护理母亲

尚不知道Kynamro是否从人乳中排泄。由于许多药物是从母乳中排出的，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

给予皮下剂量最高至70 mg / kg / wk时，大鼠乳汁中米泊美森的水平较低（≤0.92 µg / mL）。口服生物利用度预计将低于10％。但是，不能排除新生儿/婴儿的危险，因此，在将Kynamro应用于哺乳期妇女时应谨慎。

以70 mg / kg / wk（最高200 mg / wk剂量的预期全身暴露量的3倍，基于体表面积比较，是全身暴露量的3倍）的剂量给予米波美森钠的哺乳期大鼠在哺乳时消耗的食物更少。这与大鼠幼仔增重减少和给定剂量为70 mg / kg / wk的大坝幼仔的成活率降低有关。

儿科用

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

在大鼠中进行的幼体毒性研究的剂量最高为50 mg / kg / wk（根据体表面积比较，是200 mg / wk临床剂量的全身暴露量的2倍）。剂量> 10 mg / kg / wk与年轻大鼠体重增加减少有关，但对长骨生长或性发育没有影响。

老人用

Kynamro的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者，无法确定他们对年轻患者的反应是否不同。在HoFH的3期试验中入组的51名患者中，平均年龄为31岁，试验中年龄最大的患者为53岁。在合并的3期试验中，接受Kynamro的261名患者中，年龄≥65岁的有59名（22.6％），年龄≥75岁的有10名（3.8％）。在合并的3期临床试验中，与该年龄组的安慰剂患者相比，接受Kynamro治疗的≥65岁的患者高血压和周围水肿的发生率较高，并且与较年轻的Kynamro治疗的年龄组相比。据报道，≥65组（13.6％）的肝脂肪变性发生率高于<65组（10.4％）。

女性生殖潜能

Kynamro可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ） ]。在Kynamro治疗期间怀孕的女性应通知其医疗保健提供者。

避孕

具有生殖潜力的女性在Kynamro治疗期间应使用有效的避孕方法。

肾功能不全

还没有确定Kynamro治疗在已知肾功能不全的患者或接受肾透析的患者中的安全性和有效性。由于缺乏临床数据和Kynamro的肾脏安全性，不建议将Kynamro用于严重肾功能不全，具有临床意义的蛋白尿或进行肾透析的患者。

肝功能不全

尚未确定Kynamro治疗已知肝功能不全患者的安全性和有效性。 Kynamro是临床上明显肝功能不全的患者的禁忌症，其中可能包括转氨酶持续升高。 [参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ） ]

过量

尚无关于庆隆治疗过量的报道。在临床试验中，接受高剂量Kynamro的患者（每周一次300 mg和400 mg，共13周）发生的不良反应与每周接受200 mg治疗的患者产生的不良反应相似，但发生率略高，严重程度更高。应监测与肝脏有关的检查。尽管尚无关于血液透析在用米泊美森治疗过量中的作用的信息，但由于米​​泊美森与血浆蛋白高度结合，因此血液透析在过量管理中不太可能有用。

庆南郎说明

Kynamro（mipomersen钠）注射液是一种无菌，无防腐剂，透明，无色至微黄色的水溶液，适合皮下注射。 Kynamro采用一次性使用的1 mL透明玻璃预填充注射器提供，该注射器已装满，可递送1 mL的溶液，其中包含200 mg的Mipomersen钠（每1 mL含200 mg）。 Kynamro是在注射用水中配制的，可能包含盐酸和/或氢氧化钠，可将pH值调节至7.5 – 8.5。

Mipomersen钠是apo B-100合成的寡核苷酸抑制剂。 ApoB是LDL的主要载脂蛋白及其代谢前体，即极低密度脂蛋白（VLDL）。 Mipomersen通过与信使核糖核酸（mRNA）进行序列特异性结合来抑制apoB的合成，从而通过酶介导的途径导致mRNA降解，或者通过单独结合而破坏mRNA功能。

Mipomersen钠是一种合成的硫代磷酸酯寡核苷酸钠盐，长度为20个核苷酸，具有以下序列：

5'- G Me C Me C Me U Me C AGT Me CTG Me CTT Me C G Me CA Me C Me C -3'

其中带下划线的残基是2'- O- （2-甲氧基乙基）核苷；所有其他残基为2'-脱氧核苷。 Me表示在胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）碱基的5-位上被甲基取代。

米波森钠由以下结构式表示：

mipomersen钠的分子式是C 230-ħ305Ñ67ö122第19页第19条的Na 19和分子量为7594.9克/摩尔。

庆郎-临床药理学

作用机理

Mipomersen是针对apo B-100（LDL的主要载脂蛋白及其代谢前体VLDL）的人信使核糖核酸（mRNA）的反义寡核苷酸。 Mipomersen与apo B-100的mRNA编码区互补，并通过Watson和Crick碱基配对结合。 mipomersen与同源mRNA的杂交导致RNase H介导的同源mRNA降解，从而抑制apo B-100蛋白的翻译。

在人肝癌细胞系（HepG2，Hep3B）以及人和食蟹猴原代肝细胞中表征了米泊美森的体外药理活性。在这些实验中，米波马森以浓度和时间依赖性方式选择性降低载脂蛋白B mRNA，蛋白质和分泌的蛋白质。米波马森的作用显示为高度序列特异性的。 mipomersen的结合位点位于apo B mRNA的编码区域内，相对于已公布的序列GenBank登录号NM_0003841，位于3249-3268。

药效学

心电图的影响

在最大推荐剂量（200 mg皮下注射）的C max的3.8倍的浓度下，mipomersen不会将QTc间隔延长至任何临床相关程度。

药代动力学

mipomersen在健康志愿者以及FH和非FH患者中的单剂量和多剂量药代动力学显示，mipomersen血浆暴露随剂量的增加而增加，范围为30 mg至400 mg。

吸收性

皮下注射后，mipomersen的峰值浓度通常在3-4个小时内达到。皮下给药相对于静脉内给药，在50 mg至400 mg剂量范围内，米泊美森的血浆生物利用度估计为54％至78％。

分配

Mipomersen在临床相关浓度（1-8 µg / mL）下与人血浆蛋白（≥90％）高度结合。 Mipomersen的血浆分布半衰期约为2至5小时。

每周给药一次，血浆谷水平随时间增加并趋于稳态，通常在6个月内。

代谢

Mipomersen不是CYP450代谢的底物，而是在组织中被核酸内切酶代谢形成较短的寡核苷酸，然后成为核酸外切酶进一步代谢的底物。

排泄

Mipomersen的消除涉及组织中的代谢和排泄，主要是尿液中的排泄。在人尿液中都鉴定了米波马森和推定的较短的寡核苷酸代谢物。给药后24小时内，人类的尿液恢复受到限制，少于4％。皮下给药后，米泊美森消除半衰期约为1-2个月。

药物相互作用

米泊森与华法林之间或米泊森与辛伐他汀或依折麦布之间没有临床相关的药代动力学相互作用的报道。这些研究的结果总结在图1和2中。

图1：其他药物对Mipomersen药代动力学的影响

图2：Mipomersen对其他药物的药代动力学的影响

特定人群

肾功能不全

尚未确定Kynamro在肾功能不全患者中的药代动力学[请参见在特定人群中使用（ 8.7 ） ]。

肝功能不全

尚未确定Kynamro在肝功能不全患者中的药代动力学[请参见在特定人群中使用（ 8.8 ） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠的皮下致癌性研究中，以5、20、60 mg / kg /周的剂量给予米波美森钠长达104周。雌性小鼠肝细胞腺瘤以及合并的腺瘤和癌的发生率在统计学上显着增加，两者均为60 mg / kg / wk（基于全身表面积比较，系统性临床暴露量为200 mg / wk的2倍）米泊森钠和小鼠特异性类似物。该剂量还导致雌性小鼠中血管肉瘤的发生率和雄性小鼠中皮肤/皮下组织的纤维肉瘤的发生率在统计学上显着增加。

在大鼠的皮下致癌性研究中，以3、10、20 mg / kg / wk的剂量给予米泊美生钠长达104周。 The incidence of fibrosarcomas of the skin/subcutis and the combination of fibroma, fibrosarcomas and malignant fibrous histiocytoma of the skin/subcutis was statistically significantly increased in female rats at 10 mg/kg/wk, at less than clinical exposure at the 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons. Both sexes of rats also had statistically significant increases in the incidence of malignant fibrous histiocytoma of the skin/subcutis at 20 mg/kg/wk (at clinical exposure at the 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons.

Mipomersen did not exhibit genotoxic potential in a battery of studies, including the in vitro Bacterial Reverse Mutation (Ames) assay, an in vitro cytogenetics assay using a mouse lymphoma cell line, and an in vivo micronucleus assay in mice.

Mipomersen sodium had no effect on fertility in mice at doses up to 87.5 mg/kg/wk (2-times clinical exposure at the 200 mg/wk dose based on body surface area comparisons).