Kytril注射

Kytril注射剂的适应症和用法

Kytril注射剂是5羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，可用于：

• 预防与开始和反复发作的致癌性癌症治疗（包括大剂量顺铂）相关的恶心和/或呕吐。
• 成人术后恶心和呕吐的预防和治疗。与其他止吐药一样，对于很少期望术后会出现恶心和/或呕吐的患者，不建议常规预防。在术后必须避免恶心和/或呕吐的患者中，即使术后恶心和/或呕吐的发生率较低，也建议使用Kytril注射液。

Kytril注射剂量和给药

预防化疗引起的恶心和呕吐

成年病人

Kytril注射剂的推荐剂量为在化疗开始前30分钟内静脉内注射10 mcg / kg，并且仅在化疗当天进行。

输液准备

Kytril注射液可以在30秒内未稀释地静脉内给药，或者用0.9％氯化钠或5％葡萄糖稀释并在5分钟内注入。

稳定性

给药时应准备静脉注射Kytril注射液。但是，已证明Kytril注射剂在0.9％氯化钠或5％葡萄糖中稀释并在室温下于正常照明条件下储存至少24小时即可稳定。

作为一般预防措施，不得将Kytril注射剂与其他药物混合在溶液中。溶液和容器允许时，给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

小儿患者

2至16岁小儿患者的推荐剂量为10 mcg / kg [参见临床研究（14）] 。未研究2岁以下的小儿患者。

术后恶心和呕吐的预防和治疗

成年病人

预防术后恶心和呕吐的推荐剂量为1 mg KYTRIL，未稀释，在诱导麻醉之前或在麻醉恢复之前立即静脉滴注30秒。

手术后治疗恶心和/或呕吐的推荐剂量为1 mg KYTRIL，未稀释，在30秒内静脉内给药。

剂型和优势

一次性注射瓶：1 mg / mL，0.1 mg / mL

多用途注射瓶：4 mg / 4 mL

禁忌症

Kytril注射剂对药物或其任何成分过敏的患者（例如过敏反应，呼吸急促，低血压，荨麻疹）是禁忌的。

警告和注意事项

胃或肠蠕动

KYTRIL不是刺激胃或肠蠕动的药物。不应将其代替鼻胃抽吸。在腹部手术后或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用KYTRIL可能掩盖了进行性肠梗阻和/或胃部扩张。

心血管事件

尚未进行足够的QT评估，但KYTRIL已报告QT延长。因此，对于已有心律不齐或心脏传导异常的患者，应谨慎使用KYTRIL，因为这可能会导致临床后果。患有心脏疾病，接受心脏毒性化疗，伴有电解质异常和/或伴有延长QT间隔的药物的患者尤其危险。

过敏反应

对其他选择性5-HT 3受体拮抗剂过敏的患者可能会发生过敏反应（例如过敏反应，呼吸急促，低血压，荨麻疹）

苯甲醇

KYTRIL 1 mg / mL含有苯甲醇。苯甲醇是KYTRIL 1 mg / mL的成分，已引起严重的不良反应和死亡，尤其是在新生儿中。以中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒，呼吸喘息以及血液和尿液中苯甲醇和代谢物含量高为特征的“喘气综合症”，与新生儿中苯甲醇的剂量> 99 mg / kg / day有关，且低体重出生的新生儿。其他症状可能包括神经系统逐渐恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝肾功能衰竭，低血压，心动过缓和心血管衰竭。尽管该产品的正常治疗剂量所递送的苯甲醇量大大低于与“喘气综合症”相关的报道，但尚不知道可能发生毒性的苯甲醇的最小量。早产和低出生体重的婴儿以及接受高剂量的患者可能更容易产生毒性。服用此药物和其他含有苯甲醇的药物的从业人员应考虑所有来源的苯甲醇每日合并代谢负荷。

不良反应

据报道，使用KYTRIL可以延长QT的时间[请参见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在患者中观察到的不良反应率。

化学疗法引起的恶心和呕吐

在对照临床试验或患者常规治疗中已报道以下情况。百分比数字仅基于临床试验经验。表1给出了在单日化疗试验中接受Kytril注射的患者中两种最常报告的不良反应（≥3％）的比较频率。这些患者在Kytril注射后的24小时内接受了化学疗法（主要是顺铂）和静脉输液。一般在Kytril注射后7天内记录反应。

临床试验中报告的其他不良事件为乏力，嗜睡和腹泻。

在单日和多日采用致癌性癌症疗法的单日和多日临床试验中，在3,000多名接受Kytril注射（2至160 mcg / kg）的患者中，观察到除表1所列不良反应以外的不良事件；这些事件中许多归因于KYTRIL尚不确定。

肝：在比较试验中，主要采用顺铂方案，给予Kytril注射后AST和ALT升高（>正常上限的2倍）分别占2.8％和3.3％。这些频率与比较器所见的频率没有显着差异（AST：2.1％； ALT：2.4％）。

心血管：高血压（2％）;低血压，窦性心动过缓等心律不齐，房颤，不同程度的房室传导阻滞，包括非持续性心动过速在内的室性异常和心电图异常很少见。

中枢神经系统：不到2％的患者可见躁动，焦虑，中枢神经系统刺激和失眠。锥体外系综合征很少发生，并且仅在与该综合征相关的其他药物存在下发生。

超敏反应：罕见的超敏反应病例，有时严重（例如，过敏反应，呼吸急促，低血压，荨麻疹）。

其他：发烧（3％），味觉失调（2％），皮疹（1％）。在为期多天的比较研究中，相比于通常包含地塞米松的比较药物（3.4％，P <0.014），使用Kytril注射（8.6％）发烧的频率更高。

术后恶心和呕吐

在对照临床试验期间，接受Kytril注射1 mg的成年人中，≥2％报告了表2中列出的不良反应。

临床试验中报告的其他不良事件包括便秘，贫血，失眠，心动过缓，白细胞增多，焦虑症，低血压，感染，高血压和尿路感染。

在日本进行的一项临床研究中，不良事件的类型与以上表2中的报道有显着差异。在日本研究中，≥2％的患者发生的不良事件，KYTRIL 1 mg的发生率高于安慰剂。 ：发烧（56％至50％），痰液增加（2.7％至1.7％）和皮炎（2.7％至0％）。

上市后经验

在KYTRIL的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能可靠地估计其频率或建立与KYTRIL暴露的因果关系。

KYTRIL报道了QT延长[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7）] 。

药物相互作用

Granisetron不会在体外诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统。还没有确定的药物相互作用研究来研究与其他药物的药代动力学或药效相互作用。但是，在人类中，Kytril注射液已安全地与代表苯二氮卓类药物，抗精神病药和抗溃疡药一起通常用于止吐治疗。 Kytril注射液似乎也没有与呕吐癌化学疗法相互作用。由于Granisetron被肝细胞色素P-450药物代谢酶代谢，因此这些酶的诱导剂或抑制剂可能会改变Granisetron的清除率，从而改变其半衰期。尚未对麻醉患者进行具体的相互作用研究。此外，KYTRIL在体外未改变细胞色素P-450亚家族3A4的活性（涉及某些主要的麻醉镇痛药的代谢）。

在体外人体微粒体研究中，酮康唑抑制KYTRIL的环氧化。然而，与酮康唑的体内药代动力学相互作用的临床意义尚不清楚。在一项人类药代动力学研究中，苯巴比妥诱导肝酶可使静脉内KYTRIL的总血浆清除率提高25％。这种变化的临床意义尚不清楚。

据报道KYTRIL延长了QT。在已知延长QT间隔和/或致心律失常的药物同时治疗的患者中使用KYTRIL可能会导致临床后果。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别B

已在妊娠大鼠中进行静脉内剂量最高9 mg / kg /天（54 mg / m 2 /天，是人体推荐剂量的146倍，基于体表面积的146倍）的生殖研究，在妊娠兔中静脉内剂量最高3 mg / kg / day（35.4 mg / m 2 / day，是人体推荐剂量的96倍，基于体表面积），但未发现有任何证据表明Granisetron会损害生育能力或对胎儿造成伤害。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

苄醇可能穿过胎盘。 Kytril注射液1 mg / mL苯甲醇保存，只有在益处大于潜在风险的情况下才应在妊娠中使用。

护理母亲

尚不知道Granisetron是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排泄，因此在对哺乳妇女进行Kytril注射时应格外小心。

儿科用

苯甲醇是KYTRIL 1 mg / mL的一种成分，已引起严重的不良反应和死亡，尤其是在新生儿中[见警告和注意事项（5.4）] 。

化疗引起的恶心和呕吐

[参见剂量和给药方法（2）]用于2至16岁儿童的化疗引起的恶心和呕吐。尚未确定2岁以下小儿患者的安全性和有效性。

术后恶心和呕吐

小儿患者预防术后恶心和呕吐（PONV）的安全性和有效性尚未确立。 Granisetron已在儿科患者临床试验中进行过评估，可用于预防PONV。由于在该试验中观察到缺乏疗效和QT延长，因此不建议使用Granisetron预防儿童PONV。该试验是一项前瞻性，多中心，随机，双盲，平行组试验，评估了157例2至16岁接受扁桃体切除术或腺扁桃体切除术的儿童。该试验的目的是评估静脉用Granisetron预防PONV的两种剂量水平（20 mcg / kg和40 mcg / kg）。没有有效的比较剂或安慰剂。主要终点是术后24小时内完全控制恶心和呕吐（定义为无恶心，呕吐/呕吐或使用急救药物）。由于缺乏剂量反应，未能建立疗效。

该试验还包括在麻醉前和麻醉后进行的标准12导联心电图。给予Granisetron后，在手术结束时和麻醉逆转之前重复ECG。在两种剂量水平下均观察到QT延长。该试验中有五名患者的QTcF升高≥60毫秒。此外，有两名患者的QTcF≥500毫秒。 QTcF延长的解释受多种因素的困扰，包括使用伴随药物和缺乏安慰剂或有效对照。尚未对成年人进行全面的QT试验。

该研究中发生的其他不良事件包括：呕吐（5-8％），手术后出血（3-5％）和脱水（0-5％）。

未研究2岁以下的小儿患者。

老人用

在化疗临床试验中，有713名65岁以上的患者接受了Kytril注射。不同年龄段的患者的安全性和有效性相似。

在术后恶心和呕吐的临床试验中，有168名65岁以上的患者接受了Kytril注射，其中47名75岁以上。 Kytril注射液的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

过量

没有针对Kytril注射剂过量的特定解毒剂。如果过量，应给予对症治疗。据报道，服用格拉司琼盐酸盐的剂量高达38.5 mg，无症状或仅出现轻微头痛。

Kytril注射液说明

KYTRIL（盐酸格拉司琼）注射液是5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂。化学上讲，它是分子量为348.9（312.4游离碱）的内-N-（9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]非-3-基）-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐。 。其经验公式为C 18 H 24 N 4 O•HCl，其化学结构为：

盐酸格拉司琼

盐酸格拉司琼为白色至类白色固体，在20°C时易溶于水和生理盐水。 Kytril注射剂是一种透明，无色，无菌，无热原的静脉注射水溶液。

KYTRIL 1 mg / mL可用于1 mL一次性和4 mL多次使用的样品瓶中。 KYTRIL 0.1 mg / mL装在1 mL一次性小瓶中。

1 mg / mL：每1 mL含1.12 mg盐酸Granisetron盐酸盐，相当于Granisetron 1 mg；氯化钠9 mg;柠檬酸2毫克;苯甲醇和10毫克防腐剂。溶液的pH值为4.0至6.0。

0.1 mg / mL：每1 mL含0.112 mg盐酸Granisetron盐酸盐，相当于Granisetron 0.1 mg；氯化钠9 mg;柠檬酸2毫克不含防腐剂。溶液的pH值为4.0至6.0。

Kytril注射液-临床药理学

作用机理

Granisetron是一种选择性5-羟色胺3 （5-HT 3 ）受体拮抗剂，对其他5-羟色胺受体（包括5-HT 1 ）几乎没有或没有亲和力。 5-HT 1A ; 5-HT 1B / C ; 5-HT 2 ；用于α-1 - ，α - 2 -或β-肾上腺素受体;用于多巴胺-D 2 ；或对于组胺-H 1 ；苯二氮卓;微毒素或阿片受体。

5-HT 3型5-羟色胺受体位于迷走神经末梢的周围，位于视网膜后区域的化学感受器触发区的中央。在化疗引起的呕吐过程中，粘膜肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，从而刺激5-HT 3受体。这会引起迷走神经传入放电，并可能引起呕吐。动物研究表明，格拉司琼与5-HT 3受体结合时，阻断5-羟色胺刺激和随后的催产刺激（如顺铂）后呕吐。在雪貂动物模型中，单次Granisetron注射可防止由于大剂量顺铂引起的呕吐或在5到30秒内停止呕吐。

在大多数人体研究中，Granisetron对血压，心率或ECG几乎没有影响。在其他研究中，没有发现对血浆催乳素或醛固酮浓度有影响的证据。

在单次静脉输注50 mcg / kg或200 mcg / kg的正常志愿者中，Kytril注射液对口腔的渡过时间没有影响。一次和多次口服剂量减慢了正常志愿者的结肠运输。

药代动力学

化学疗法引起的恶心和呕吐

在接受化疗的成年癌症患者和志愿者中，单次输注40 mcg / kg剂量的Kytril注射液获得的平均药代动力学数据如表3所示。

分配

血浆蛋白结合率约为65％，而Granisetron在血浆和红细胞之间自由分布。

代谢

Granisetron代谢涉及N-去甲基化和芳环氧化，然后再结合。体外肝微粒体研究表明，格拉司琼的主要代谢途径被酮康唑抑制，这提示由细胞色素P-450 3A亚家族介导的代谢。动物研究表明，某些代谢物也可能具有5-HT 3受体拮抗剂活性。

消除

清除主要是通过肝代谢。在正常志愿者中，约有12％的给药剂量会在48小时内在尿液中被完全消除。其余剂量作为代谢产物排泄，尿中49％，粪便中34％。

亚群

性别

在这些研究中，受试者之间和受试者内部存在很高的变异性。尽管男性通常具有较高的C max ，但男性和女性之间的平均AUC没有差异。

老年

静脉注射剂量为40 mcg / kg的Kytril注射液的老年志愿者（平均年龄71岁）的药代动力学参数范围通常与年轻健康志愿者相似。老年患者的清除率平均值较低，而半衰期较长（参见表3）。

小儿患者

一项针对小儿癌症患者（2至16岁）的药代动力学研究表明，单次静脉注射40 mcg / kg剂量的Kytril注射液，其分布量和总清除率会随着年龄的增长而增加。峰值血浆浓度或终末期血浆半衰期与年龄没有关系。根据体重调整分布体积和总清除率后，格兰尼司琼的药代动力学在儿童和成年癌症患者中相似。

肾衰竭患者

接受单次40 mcg / kg静脉注射Kytril注射剂的严重肾功能衰竭患者的Granisetron总清除率不受影响。

肝功能不全的患者

在因肿瘤性肝受累而导致肝功能不全的患者中进行的药代动力学研究表明，与无肝功能不全的患者相比，总清除率大约降低了一半。鉴于患者中注意到的药代动力学参数差异很大，因此无需调整肝功能损害患者的剂量。

术后恶心和呕吐

从择期手术中恢复并接受全身均衡麻醉的成年患者（年龄在18至64岁之间）中，从单次1 mg剂量的Kytril注射液在30秒内静脉内获得的平均药代动力学数据如表4所示。

Granisetron在接受手术治疗的患者中的药代动力学与在接受化疗的癌症患者中观察到的相似。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期24个月的致癌性研究中，大鼠用格拉司琼1、5或50 mg / kg /天（6、30或300 mg / m 2 /天）口服治疗。在第59周，由于毒性，50 mg / kg /天的剂量降至25 mg / kg /天（150 mg / m 2 /天）。对于50公斤平均身高（1.46 m 2体表面积）的人，这些剂量代表推荐临床剂量（0.37 mg / m 2 iv）的16、81和405倍。在接受5 mg / kg / day（30 mg / m 2 / day，是人体表面积推荐人体剂量的81倍）和更高剂量的男性中，肝细胞癌和腺瘤的发生率在统计学上有显着增加。接受25 mg / kg /天（150 mg / m 2 /天，是人体表面积推荐剂量的405倍）的女性。在男性中以1 mg / kg /天（6 mg / m 2 /天，以人体表面积为基础的推荐人剂量的16倍）的剂量观察到肝肿瘤没有增加，而在5 mg / kg / day（30 mg / m 2 /天，是女性人体推荐剂量的81倍（基于体表面积）。在一项为期12个月的口服毒性研究中，使用Granisetron 100 mg / kg /天（600 mg / m 2 /天，是基于人体表面积的人体推荐剂量的1622倍）治疗可在雄性和雌性大鼠中产生肝细胞腺瘤，而没有在对照大鼠中发现了肿瘤。 Granisetron的一项为期24个月的小鼠致癌性研究并未显示出肿瘤发生率有统计学上的显着增加，但该研究并非结论性的。

由于在大鼠研究中发现了肿瘤，因此应仅按推荐的剂量和适应症开具Kytril注射剂[请参阅适应症和用法（1）和剂量与用法（2）] 。

Granisetron在体外Ames试验和小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，体内小鼠微核试验以及体外和离体大鼠肝细胞UDS试验中均不致突变。但是，在体外人淋巴细胞染色体畸变测试中，HeLa细胞中UDS显着增加，多倍体细胞的发生率显着增加。

发现皮下剂量高达6 mg / kg /天（36 mg / m 2 /天，基于人体表面积的建议人类剂量的97倍）的Granisetron对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

临床研究

化学疗法引起的恶心和呕吐

单日化疗

基于顺铂的化疗

在一项针对28位癌症患者的双盲，安慰剂对照研究中，Kytril注射液以40 mcg / kg的单次静脉内输注方式给药，在预防由顺铂化疗引起的恶心和呕吐方面比安慰剂有效得多（见表5）。 。

在接受顺铂≥75mg / m 2的癌症患者的随机剂量反应研究中还评估了Kytril注射液。其他化学治疗剂包括：蒽环类药物，卡铂，细胞抑制性抗生素，叶酸衍生物，甲基肼，氮芥类类似物，鬼臼毒素衍生物，嘧啶类似物和长春花生物碱。在预防顺铂引起的恶心和呕吐方面，Kytril注射剂量为10和40 mcg / kg优于2 mcg / kg，但40 mcg / kg并不明显优于10 mcg / kg（见表6）。

在对353例顺铂高剂量（≥80至120 mg / m 2 ）或低剂量（50至79 mg / m 2 ）进行分层的353名患者中，还对Kytril注射液进行了评估。表7列出了两个顺铂患者的缓解率。

对于低顺铂层和高顺铂层，在化疗后24小时内，分别以10、20和40 mcg / kg的剂量比5 mcg / kg的剂量更有效地预防恶心和呕吐。 10 mcg / kg剂量至少与较高剂量有效。

中度呕吐化疗

将Kytril注射液（40 mcg / kg）与氯丙嗪（50至200 mg / 24小时）和地塞米松（12 mg）的组合在接受中度致癌化学疗法（主要包括卡铂> 300 mg / m 2 ，顺铂20）的患者中进行比较至50 mg / m 2和环磷酰胺> 600 mg / m 2 。 Kytril注射液在预防恶心和呕吐方面优于氯丙嗪方案（参见表8）。

在其他中度致癌化疗研究中，在40 mcg / kg和160 mcg / kg的KYTRIL剂量之间，疗效没有显着差异。

重复周期化疗

在一项非对照试验中，预防性地，对512名癌症患者接受了40 mcg / kg的Kytril注射，进行了两个化疗周期，对224名患者进行了至少四个周期的化疗，对108名患者进行了至少六个周期的化疗。在最初的六个重复周期中，Kytril注射剂的疗效保持相对稳定，完全缓解率（24小时内无呕吐，并且没有中度或严重的恶心）为60％至69％。没有患者接受超过15个周期的研究。

儿科研究

一项随机双盲研究评估了80名儿童癌症患者（2至16岁）对Kytril注射液10、20或40 mcg / kg的24小时反应。用顺铂≥60mg / m 2 ，阿糖胞苷≥3g / m 2 ，环磷酰胺≥1g / m 2或氮芥子气≥6mg / m 2来治疗患者（参见表9）。

另一项儿科研究比较了88例异环磷酰胺≥3g / m 2 /天的患者接受Kytril注射20 mcg / kg与氯丙嗪加地塞米松治疗2或3天。异环磷酰胺治疗的每一天都进行Kytril注射。在24小时内，有22％的Kytril注射剂患者获得了完全缓解（24小时内没有呕吐，没有中度或重度恶心），而氯丙嗪方案则为10％。 Kytril注射的呕吐发作中位数为1.5；氯丙嗪为7.0。

术后恶心和呕吐

预防术后恶心和呕吐

在868例患者中评估了Kytril注射液预防术后恶心和呕吐的功效，其中833例患者为女性，35名男性，484位白种人，348位亚洲人，18位黑人，18位其他患者，其中61岁或65岁以上。在接受择期妇科手术或胆囊切除术并接受全身麻醉的患者中，对KYTRIL进行了两项随机，双盲，安慰剂对照研究。患者在诱导麻醉前5分钟或在麻醉反转之前立即接受单次静脉注射Kytril注射液（0.1 mg，1 mg或3 mg）或安慰剂。主要终点指标是术后24小时无呕吐的患者比例。术后24小时记录恶​​心和呕吐发作，并使用急救止吐疗法。在两项研究中，Kytril注射液（1 mg）在预防术后恶心和呕吐方面比安慰剂更有效（见表10）。接受3 mg剂量的患者未见其他益处。