伦特拉达

莱姆达的适应症和用法

莱姆达可用于治疗成人的复发型多发性硬化症（MS），包括复发缓解型疾病和活动性继发进行性疾病。由于其安全性，通常应将Lemtrada的使用留给对两种或两种以上用于MS治疗的药物反应不足的患者[请参阅警告和注意事项（5） ] 。

使用限制

不建议将Lemtrada用于临床孤立综合征（CIS）患者，因为它具有安全性[请参阅警告和注意事项（5） ]。

莱姆达剂量和给药

治疗前的测试和程序

在使用Lemtrada进行治疗之前，需要进行基线实验室测试[请参阅剂量和用法（2.6） ] 。另外，在开始使用Lemtrada治疗之前[请参阅警告和注意事项（5.12） ] ：

• 在治疗前至少6周完成所有必要的免疫接种。
• 确定患者是否有水痘病史或是否已接种水痘带状疱疹病毒（VZV）。如果不是，请为患者测试VZV抗体，并考虑对抗体阴性的患者进行疫苗接种。在VZV疫苗接种后的6周内，用Lemtrada推迟治疗。
• 根据当地指南进行结核病筛查。
• 指导患者避免单核细胞增生李斯特菌的潜在来源。

推荐的预防用药和伴随用药

皮质类固醇

在Lemtrada输注之前以及每个治疗疗程的前3天，对高剂量皮质类固醇（1,000 mg甲基强的松龙或同等剂量）进行预治疗的患者[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

预防疱疹

从每个治疗疗程的第一天开始对疱疹病毒感染进行抗病毒预防，并在使用Lemtrada治疗后持续至少两个月，或直到CD4 +淋巴细胞计数至少为200细胞/微升，以较晚发生者为准[请参阅警告和注意事项] （5.12） ] 。

推荐用量

• Lemtrada的推荐剂量为12毫克/天，可通过2个疗程静脉内输注：第一疗程：连续5天每天12 mg /天（总剂量60毫克）。
• 第二个疗程：在第一个疗程后12个月连续3天每天服用12 mg /天（总剂量为36 mg）。

在第二个疗程之后，可以根据需要在任何先前疗程的最后一剂之后至少12个月根据需要连续3天每天服用12 mg的后续疗程（总剂量为36 mg）。

准备说明

请按照以下步骤准备Lemtrada的稀释液用于静脉输液：

• 给药前肉眼检查Lemtrada是否有颗粒物质和变色。如果存在颗粒物质或溶液变色，请勿使用。使用前请勿冷冻或摇动小瓶。
• 使用无菌技术从小瓶中取出1.2毫升Lemtrada放入注射器中，然后注入100毫升无菌0.9％氯化钠USP或5％葡萄糖水溶液USP中。
• 轻轻翻转袋子以混合溶液。确保所制备溶液的无菌性，因为它不含抗微生物防腐剂。每个小瓶仅供一次性使用。

给药前，应将稀释的Lemtrada溶液避光保存，并在室温15°C至25°C（59°F至77°F）下保存8小时，或在2°C至8°C下冷藏。 （36°F至46°F）。

输液说明

从稀释后的8小时开始，在4小时内注入Lemtrada。如果临床需要延长输注时间。

在可以使用Lemtrada的环境中管理适当的设备和人员，以适当处理过敏性反应，严重的输注反应，心肌缺血，心肌梗塞以及脑血管和呼吸道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

不要通过同一静脉管线添加或同时注入其他药物。请勿静脉推注或推注。

获得基线心电图。输注前和输注期间定期监测生命体征。根据需要为输液反应提供适当的对症治疗。如果发生严重的输液反应，请考虑立即停止静脉输液。

每次Lemtrada输注期间以及之后至少2小时观察患者的输注反应。如果有临床指征，请考虑更长的观察时间。告知患者他们应该报告每次输注期间和之后发生的症状，因为它们可能表明需要及时的医疗干预[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。

实验室测试和监控以评估安全性

开始治疗前，先测量尿蛋白与肌酐的比例。在基线期和定期间隔进行以下实验室测试，直到Lemtrada的最后治疗疗程结束后48个月，以便监测潜在的严重不良反应的早期征兆：

• 全血细胞计数（CBC），有差异（开始治疗之前和之后的每月间隔）
• 血清肌酐水平（开始治疗前及之后每月间隔）
• 尿细胞计数的尿液分析（开始治疗前和之后的每月间隔）
• 甲状腺功能检查，例如甲状腺刺激激素（TSH）水平（治疗开始前及其后每3个月）
• 血清转氨酶（丙氨酸转氨酶[ALT]和天冬氨酸转氨酶[AST]）和总胆红素水平（在治疗开始之前和之后定期出现）

进行基线和年度皮肤检查以监测黑色素瘤[见警告和注意事项（5.4） ] 。

剂型和优势

注射：单剂量小瓶中12 mg / 1.2 mL（10 mg / mL）。 Lemtrada是一种澄清无色至浅黄色的溶液，需要在静脉输注之前进行稀释。

禁忌症

Lemtrada是患者禁忌症：

• 对Alemtuzumab或Lemtrada中的任何赋形剂有超敏反应或过敏反应
• 感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的人，因为Lemtrada导致CD4 +淋巴细胞计数的长期减少
• 活动性感染

警告和注意事项

自身免疫

Lemtrada的治疗可导致自身抗体的形成，并增加严重的自身免疫介导疾病的风险，这可能危及生命。

在临床研究中（控制和开放标记延伸），Lemtrada治疗的患者有经验的甲状腺疾病（36.8％），免疫性血小板减少症（2％），和肾小球肾病（0.3％）[见警告和注意事项（5.7 ， 5.8 ， 5.9 ） ] 。 0.3％的患者发生白癜风和自身免疫性溶血性贫血。自身免疫性全血细胞减少症[见警告和注意事项（5.9） ] ，未分化的结缔组织疾病和1型糖尿病分别发生在0.2％的患者中。类风湿关节炎，视网膜色素上皮病和获得性血友病A（抗VIII因子抗体） [见警告和注意事项（5.12） ]发生在0.1％的患者中。在上市后使用期间，已报告了血管炎，自身免疫性肝炎[见警告和注意事项（5.10） ]和格林-巴利综合征[见不良反应（6.5） ] 。

据报道，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根病在治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病（B-CLL）以及其他自身免疫性疾病的患者中，其剂量通常比MS中推荐的剂量更高和频率更高。接受阿仑单抗治疗的肿瘤患者患有致命的输血相关的移植物抗宿主病。

自身抗体可在怀孕期间从母亲转移到胎儿。母亲经阿仑妥珠单抗治疗后发生一例促甲状腺激素受体抗体经胎盘转移，导致新生儿Graves病[见特殊人群的使用（8.1） ] 。

由于Lemtrada可形成多种自身抗体，因此Lemtrada可能会增加其他自身免疫性疾病的风险。

开始治疗前，先测量尿蛋白与肌酐的比例。在开始治疗之前，然后每月间隔一次，直到最后一次给药Lemtrada后48个月，以差异，血清肌酐水平和尿液计数来监测全血细胞计数，以便及早发现和治疗自身免疫性不良反应[请参阅剂量和用法（2.6） ] 。 48个月后，应根据提示自身免疫的临床发现进行测试。

Lemtrada仅可通过REMS下受限制的程序使用[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

输液反应

莱姆达达引起细胞因子释放综合症，导致输注反应，其中一些反应可能很严重，并危及生命。在临床研究中，接受Lemtrada治疗的患者中有92％经历了输液反应。在某些患者中，Lemtrada输注后超过24小时有输注反应的报道。严重的反应发生在3％的患者中，其中包括2例过敏反应（包括过敏性休克），血管性水肿，支气管痉挛，低血压，胸痛，心动过缓，心动过速（包括心房颤动），暂时性神经系统症状，高血压，头痛，发热和皮疹。其他输注反应包括恶心，荨麻疹，瘙痒，失眠，发冷，潮红，疲劳，呼吸困难，肺浸润，消化不良，消化不良，头晕和疼痛。在临床研究中，有0.6％的输液反应患者接受了肾上腺素或阿托品。

在上市后使用期间，已经报告了肺泡出血，心肌缺血，心肌梗塞，中风（包括缺血性和出血性中风）和颈脑（例如椎骨，颈动脉）动脉夹层的病例。在治疗过程中，任何剂量下均可能发生反应。在大多数情况下，发病时间在Lemtrada输注的1至3天内。应告知患者有关的体征和症状，如果出现这些症状中的任何一种，建议立即就医。据报道，Lemtrada输注后2个月内出现严重（包括致命）嗜中性白血球减少症病例；有些病例通过接受粒细胞集落刺激因子治疗而解决。据报道，从输注alemtuzumab开始，血小板计数轻度至中度下降，并且通常无需治疗即可解决。在B-CLL以及其他疾病的治疗中，还报告了其他严重的，有时甚至是致命的输液反应（例如，低氧，晕厥，急性呼吸窘迫综合征，呼吸骤停，心肌梗塞，急性心脏功能不全，心脏骤停） ，通常比MS建议的剂量更高和更频繁。

在每个治疗疗程的前三天内，在Lemtrada输注前立即对皮质类固醇患者进行治疗。在临床研究中，每个Lemtrada治疗疗程的前三天，患者接受1,000 mg甲基强的松龙。考虑在Lemtrada给药前用抗组胺药和/或退热药进行预处理。尽管进行了预处理，仍可能发生输液反应。

考虑对有医疗状况的患者进行额外的监测，使他们容易患心血管或肺部疾病。医生应提醒患者在输注的48小时内可能发生输注反应。

Lemtrada仅可在经过认证的医疗机构中使用，这些机构可以在现场使用受过培训的设备和人员来管理输液反应（包括过敏反应，脑血管，心脏和呼吸急症） [请参阅剂量和给药方法（2.5） ] 。

Lemtrada仅可通过REMS下受限制的程序使用[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

中风和颈脑动脉夹层

中风

在上市后，Lemtrada给药后3天内报告了严重且危及生命的中风（包括缺血性和出血性中风），大多数病例在1天内发生。

颈脑动脉夹层

在上市后，在Lemtrada给药后3天内报告了涉及多条动脉的颈脑（例如椎骨，颈动脉）动脉夹层病例。在其中一种情况下报告了缺血性中风。

对患者进行中风和颈脑（例如颈动脉，椎体）动脉夹层的症状教育。如果出现中风或颈脑动脉夹层症状，请指导患者立即就医。

恶性肿瘤

甲状腺癌

Lemtrada可能会增加甲状腺癌的风险。在对照的临床研究中，接受919个子实体治疗的患者中有3个（0.3％）患了甲状腺癌，而使用β-1a干扰素治疗的组则没有一个。然而，在Lemtrada治疗组中，甲状腺癌筛查的频率更高，因为这些患者自身免疫性甲状腺疾病的发生率较高。在未经对照的研究中，Lemtrada治疗的患者中还有另外两例甲状腺癌。

患者和医疗保健提供者应监测甲状腺癌的症状，包括新的颈部肿块或肿胀，颈部前部疼痛，声音嘶哑或其他声音持续变化，吞咽或呼吸困难或由于上肢而持续咳嗽呼吸道感染。

黑色素瘤

莱姆达可能会增加黑色素瘤的风险。在MS临床研究中（对照和开放标签扩展），接受Lemtrada治疗的1486名患者中有5名（0.3％）原位发展为黑色素瘤或黑色素瘤。其中一名患者有局部晚期疾病的证据。

进行基线和年度皮肤检查，以监测接受Lemtrada的患者中的黑色素瘤。

淋巴增生性疾病和淋巴瘤

接受Lemtrada治疗的MS患者发生了淋巴增生性疾病和淋巴瘤，其中包括MALT淋巴瘤，Castleman病，以及与非爱普斯坦巴尔病毒相关的Burkitt淋巴瘤的死亡。在非MS患者中有与爱泼斯坦巴尔病毒相关的淋巴增生性疾病的上市后报道。

由于Lemtrada是一种免疫调节疗法，因此对于已存在或正在进行的恶性肿瘤的患者，在启动Lemtrada时也应谨慎行事。

Lemtrada仅可通过REMS下受限制的程序使用[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。

Lemtrada REMS程序

Lemtrada仅可通过下由于自身免疫，输注反应的风险称为Lemtrada REMS方案REMS受限节目，和恶性肿瘤[见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.4） ]。

Lemtrada REMS程序的显着要求包括以下内容：

• 开处方者必须通过注册并完成培训才能获得该计划的认证。
• 患者必须参加该计划并遵守持续的监测要求[请参阅剂量和给药方法（2.6） ] 。
• 药房必须通过该计划的认证，并且只能分配给有权接收Lemtrada的认证医疗机构。
• 医疗机构必须在注入Lemtrada之前注册该计划并验证患者是否获得授权。医疗保健机构必须在现场可以使用经过培训的设备和人员来管理输液反应。

有关更多信息，包括合格的医疗保健设施的列表，请致电1-855-676-6326。

免疫性血小板减少

在MS临床研究中，有2％的Lemtrada治疗患者发生了免疫性血小板减少症（ITP）（对照和开放标签扩展）。

在一项针对MS患者的对照临床研究中，一名接受Lemtrada治疗的患者发展出ITP，该ITP在实施每月血液监测要求之前未能被发现，并因脑出血死亡。在MS的临床研究中，所有使用Lemtrada治疗的患者中有2％的人由于ITP发生的最低血浆血小板计数≤20,000细胞/微升。抗血小板抗体未出现在ITP发作之前。在最后一次Lemtrada给药后3年以上已诊断出ITP。

ITP的症状包括容易瘀伤，瘀斑，自发性粘膜皮肤出血（例如鼻出血，咯血），并且比正常或不规则的月经出血重。咯血也可能预示着抗肾小球基底膜（GBM）疾病[见警告和注意事项（5.7） ] ，必须进行适当的鉴别诊断。提醒患者对可能出现的症状保持警惕，如有任何担忧，应立即寻求医疗帮助。

在开始治疗前和之后每月间隔一次，直至最后一次输液后48个月，要获得全血细胞计数（CBC）的差异[见剂量和用法（2.6） ] 。在这段时间之后，应根据提示ITP的临床发现进行测试。如果怀疑是ITP，应立即获得全血细胞计数。如果确认ITP发作，请立即开始适当的医学干预。

肾小球肾病，包括抗肾小球基底膜病

在MS临床研究中，0.3％的Lemtrada治疗患者发生肾小球肾病。膜性肾小球肾炎3例，抗肾小球基底膜（anti-GBM）疾病2例。

在上市后的案例中，一些接受Lemtrada治疗的抗GBM疾病患者发展为终末期肾病，需要透析或进行肾移植。需要紧急评估和治疗，因为早期治疗可以改善肾脏功能的保存。如果不及时治疗，抗GBM疾病可能会危及生命。肺泡出血表现为咯血，是抗GBM疾病的常见组成部分，并且在上市后案例中已有报道。在最后一次使用Lemtrada后长达40个月已确诊了抗GBM疾病。

肾病的症状可能包括水肿，血尿，尿液颜色变化，尿量减少，疲劳，呼吸困难和咯血。如果患者和护理人员有疑虑，应指导他们寻求医疗意见。

开始治疗前，获取血清肌酐水平，尿液细胞计数以及尿蛋白与肌酐的比值。此后每月一次，直至最后一次输液后48个月，以细胞计数获得血清肌酐水平和尿液分析。在这段时间之后，应根据提示肾病的临床发现进行测试。

如果尿液量尺结果为1+蛋白质或更高，请测量尿蛋白与肌酐的比率。对于尿蛋白与肌酐之比大于200 mg / g，血清肌酐升高大于30％或原因不明的血尿，应进一步评估肾病。血肌酐升高伴血尿或抗GBM疾病的肺部受累体征（例如咯血，劳累性呼吸困难）应立即评估。早期发现和治疗肾病可以降低预后不良的风险。

甲状腺疾病

在MS临床研究中，Lemtrada治疗的患者中有36.8％发生了甲状腺内分泌疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病（对照和开放标签扩展）。新诊断的甲状腺疾病发生在整个未经控制的临床研究随访期间，即首次使用Lemtrada后超过7年。自身免疫性甲状腺疾病包括Graves病，甲状腺功能亢进，甲状腺功能低下，自身免疫性甲状腺炎和甲状腺肿。 Gramtrada治疗的患者中有2％发生了Graves眼病，视力，眼痛和眼球突出程度降低。七名患者需要进行手术眼眶减压。在临床研究中，约有5.2％的接受Lemtrada治疗的患者发生了严重的甲状腺事件，其中包括与甲状腺疾病相关的心脏和精神病事件。所有接受Lemtrada治疗的患者中，有3.8％接受了甲状腺切除术。

甲状腺疾病对怀孕妇女构成特殊风险[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

在开始治疗之前以及之后每3个月进行一次甲状腺功能测试，例如TSH水平，直至最后一次输液后48个月。如果临床上有指征或怀孕，则在48个月后继续测试甲状腺功能。

对于进行性甲状腺疾病的患者，仅当潜在益处证明存在潜在风险时，才应使用Lemtrada。

其他自身免疫性Cytopenias

在MS临床研究中，Lemtrada治疗的患者发生了自身免疫性血细胞减少症，例如中性粒细胞减少症（0.1％），溶血性贫血（0.3％）和全血细胞减少症（0.2％）。在自身免疫性溶血性贫血的情况下，患者的直接抗球蛋白抗体检测为阳性，最低血红蛋白水平为2.9–8.6 g / dL。自身免疫性溶血性贫血的症状包括无力，胸痛，黄疸，尿黑和心动过速。一名接受Lemtrada治疗的自身免疫性全血细胞减少症患者死于败血症。

在上市后使用期间，在B-CLL以及其他疾病的治疗中，已经报道了其他致命的自身免疫性血细胞减少症，包括致命的自身免疫性溶血性贫血和再生障碍性贫血，通常以比MS推荐的更高和更频繁的剂量使用Alemtuzumab。

使用CBC结果监测血细胞减少症。如果确认为血细胞减少症，应立即进行医疗干预。

自身免疫性肝炎

据报道，上市后使用Lemtrada治疗的患者自身免疫性肝炎会引起临床上严重的肝损伤，包括需要移植的急性肝衰竭。如果患者出现临床症状，包括原因不明的肝酶升高或提示肝功能异常的症状（例如，原因不明的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食或黄疸和/或尿黑），请立即测量血清转氨酶和总胆红素，以及视情况中断或终止使用Lemtrada的治疗。

在开始使用Lemtrada进行治疗之前，请获取血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平。定期获取转氨酶水平和总胆红素水平，直到最后一次给药后48个月。

吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症

服用Lemtrada的患者发生了吞噬淋巴细胞性组织细胞增生症（HLH）。 HLH是病理性免疫激活的威胁生命的综合征，其特征在于极端体发性炎症的临床体征和症状。如果不及早发现和治疗，它与高死亡率有关。常见的发现包括发烧，肝脾肿大，皮疹，淋巴结肿大，神经系统症状（例如精神状态改变，共济失调或癫痫发作），血细胞减少症，血清铁蛋白高，高甘油三酯血症以及肝功能和凝血异常。在对骨髓，脾脏或淋巴结进行组织学检查时可发现吞噬细胞。在有Lemtrada报道的HLH病例中，大多数患者出现发烧，铁蛋白升高，氨氮炎，高甘油三酯血症，所有患者均需住院治疗。尽管少数病例限制了得出有关HLH潜伏期均值或潜伏期的结论的能力，但据报道症状在开始治疗后约13个月至33个月内发生。出现病理性免疫激活早期表现的患者应立即进行评估，并应考虑HLH的诊断。如果无法确定征兆或症状的替代病因，应终止Lemtrada。

获得性血友病A

在临床试验和上市后的环境中均报告了获得性血友病A（抗VIII因子抗体）的病例。尽管可能会出现血尿，鼻sub，胃肠道或其他类型的出血，但患者通常会出现自发性皮下血肿和广泛的瘀伤。在出现此类症状的患者中获取包括aPTT在内的凝血病专家组。应告知患者获得性A型血友病的体征和症状，如果出现这些症状中的任何症状，建议立即就医。

传染病

在长达2年的MS对照临床研究中，接受Lemtrada治疗的患者中有71％发生感染，而使用干扰素β-1a治疗的患者中有53％发生感染。与干扰素β-1a患者相比，在Lemtrada治疗的患者中发生的感染更多，包括鼻咽炎，泌尿道感染，上呼吸道感染，鼻窦炎，疱疹感染，流感和支气管炎。接受Lemtrada治疗的患者中有3％发生了严重感染，而接受干扰素β-1a治疗的患者中只有1％发生了严重感染。 Lemtrada组的严重感染包括：阑尾炎，肠胃炎，肺炎，带状疱疹和牙齿感染。

伦特达疗程结束后，请勿施用活病毒疫苗。用Lemtrada治疗的患者的免疫力发生变化，在接种活病毒疫苗后可能会增加感染的风险。

主动感染患者禁止使用Lemtrada [见禁忌症（4） ] 。

Lemtrada与抗肿瘤或免疫抑制疗法的同时使用可能会增加免疫抑制的风险。

机会感染

在上市后的环境中，已报道了服用Lemtrada的患者发生了严重的，有时甚至是致命的机会性感染，包括曲霉菌病，球孢子菌病，组织胞浆菌病，吉氏肺孢子虫肺炎，诺卡氏菌病，爱泼斯坦-巴尔病毒和巨细胞病毒感染。

单核细胞增生李斯特菌感染

在Lemtrada治疗的患者中发生了李斯特菌单核细胞增生李斯特氏菌感染（例如脑膜炎，脑炎，败血症和胃肠炎），包括致命的李斯特菌脑膜脑炎病例。利斯特氏菌感染最早在治疗后3天出现，并且在最后一次Lemtrada给药后长达8个月出现。 Lemtrada治疗后李斯特菌感染风险增加的持续时间未知。

建议患者避免或充分加热可能引起李斯特菌的食物（例如熟食肉，用未经巴氏消毒的牛奶制成的乳制品，软奶酪或未煮熟的肉，海鲜或家禽）。在开始Lemtrada治疗之前，请启动这些李斯特菌预防措施。李斯特菌的潜伏期为3至70天。在大多数情况下，侵袭性李斯特菌病的体征和症状会在接触单核细胞增生李斯特菌的1个月内开始。李斯特菌感染的症状包括发烧，发冷，腹泻，恶心，呕吐，头痛，关节和肌肉疼痛，颈部僵硬，行走困难，精神状态改变，昏迷和其他神经系统改变。与许多感染一样，治疗不能总是预防与李斯特菌感染有关的死亡率和发病率。因此，建议患者注意李斯特菌感染的症状，并在出现症状时寻求及时的医疗帮助。

疱疹病毒感染

在对照的临床研究中，接受莱姆达治疗的患者中有16％发生了疱疹病毒感染，而干扰素β-1a患者中只有3％。这些事件包括口腔疱疹（8.8％），带状疱疹（4.2％），单纯疱疹（1.8％）和生殖器疱疹（1.3％）。 Lemtrada治疗的患者中严重的疱疹感染包括原发性水痘（0.1％），带状疱疹（0.2％）和疱疹性脑膜炎（0.1％）。在适当的抑制性给药方案下，使用抗病毒药预防疱疹。从每个治疗疗程的第一天开始对疱疹病毒感染进行抗病毒预防，并在使用Lemtrada治疗后持续至少两个月，或直到CD4 +淋巴细胞计数≥200细胞/微升，以较晚发生者为准[参见剂量和给药方法（ 2.2） ] 。

人乳头状瘤病毒

接受Lemtrada治疗的患者中有2％发生宫颈人乳头瘤病毒（HPV）感染，包括宫颈不典型增生。建议女性患者每年进行HPV筛查。

结核

在对照临床研究中，Lemtrada和干扰素β-1a治疗的患者发生结核病。 0.3％Lemtrada治疗的患者发生活动性和潜伏性结核病例，多数发生在流行地区。在开始Lemtrada之前，应根据当地指南进行结核病筛查。对于在结核病筛查中呈阳性的患者，在使用Lemtrada进行治疗之前，请按照标准的医学规范进行治疗。

真菌感染

在MS的对照临床研究中，与Lemmtrada治疗的患者（12％）相比，真菌感染（尤其是口腔念珠菌和阴道念珠菌病）的发生率更高，而干扰素β-1a治疗的患者（3％）的发生率更高。

非MS患者的感染

在上市后使用期间，据报道在B-CLL以及其他疾病的治疗中，严重，有时甚至是致命的病毒，细菌，原生动物和真菌感染，包括某些由于重新激活潜伏感染而引起的感染，一般在更高和更高的水平。比MS建议的剂量更频繁。

肝炎

目前尚无关于Lemtrada与乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）活化相关性的数据，因为临床研究排除了有活动或慢性感染迹象的患者。考虑在开始Lemtrada之前对具有HBV和/或HCV感染高风险的患者进行筛查，并谨慎行事，将Lemtrada处方给被确定为HBV和/或HCV携带者的患者，因为这些患者相对于潜在的病毒可能具有不可逆转的肝损害风险由于先前存在的状态而重新激活。

进行性多灶性白质脑病（PML）

用Lemtrada治疗的MS患者已发生进行性多灶性白质脑病（PML）。 PML是由JC病毒（JCV）引起的机会性脑部病毒感染，通常仅在免疫功能低下的患者中发生，并通常导致死亡或严重残疾。在第二个Lemtrada疗程后两个月，诊断出PML。该患者先前曾接受过多种MS治疗，但超过一年未接受其他药物治疗MS。该患者没有其他已确定的全身性医学状况，导致免疫系统功能受损，并且以前未接受那他珠单抗治疗，那他珠单抗与PML有已知的关联。病人没有同时服用任何免疫抑制或免疫调节药物。在诊断为PML后，患者发展了免疫重建炎症综合症（IRIS）。患者的病情有所改善，但在最后一次随访中仍保留了轻度残留的神经系统后遗症。

在提示PML的第一个症状或体征中，暂不使用Lemtrada并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状是多种多样的，会在几天到几周内发展，包括身体一侧的进行性无力或四肢笨拙，视力障碍以及思维，记忆力和取向的改变，导致混乱和性格改变。

在临床体征或症状出现之前，MRI表现可能显而易见。据报道，在没有与PML有关的临床体征或症状的情况下，根据MRI表现和脑脊液中JCV DNA的检测诊断为PML的病例，已经接受了其他与PML相关的MS药物治疗的患者的报道。 Many of these patients subsequently became symptomatic with PML. Therefore, monitoring with MRI for signs that may be consistent with PML may be useful, and any suspicious findings should lead to further investigation to allow for an early diagnosis of PML, if present. Following discontinuation of another MS medication associated with PML, lower PML-related mortality and morbidity have been reported in patients who were initially asymptomatic at diagnosis compared to patients who had characteristic clinical signs and symptoms at diagnosis. It is not known whether these differences are due to early detection and discontinuation of MS treatment or due to differences in disease in these patients.

Acute Acalculous Cholecystitis

Lemtrada may increase the risk of acute acalculous cholecystitis. In controlled clinical studies, 0.2% of Lemtrada-treated MS patients developed acute acalculous cholecystitis, compared to 0% of patients treated with interferon beta-1a. During postmarketing use, additional cases of acute acalculous cholecystitis have been reported in Lemtrada-treated patients. Time to onset of symptoms ranged from less than 24 hours to 2 months after Lemtrada infusion. Typical risk or predisposing factors such as concurrent critical illness was often not reported. Abnormal ultrasound or computed tomography was used to support the diagnosis of acute acalculous cholecystitis in some cases. Some patients were treated conservatively with antibiotics and recovered without surgical intervention, whereas others underwent cholecystectomy.

Symptoms of acute acalculous cholecystitis include abdominal pain, abdominal tenderness, fever, nausea, and vomiting. Leukocytosis and abnormal liver enzymes are also commonly observed. Acute acalculous cholecystitis is a condition that is associated with high morbidity and mortality rates if not diagnosed early and treated. If acute acalculous cholecystitis is suspected, evaluate and treat promptly.

Pneumonitis

In clinical studies, 6 of 1217 (0.5%) Lemtrada-treated patients had pneumonitis of varying severity. Cases of hypersensitivity pneumonitis and pneumonitis with fibrosis occurred in clinical studies. Patients should be advised to report symptoms of pneumonitis, which may include shortness of breath, cough, wheezing, chest pain or tightness, and hemoptysis.

Drug Products with Same Active Ingredient

Lemtrada contains the same active ingredient (alemtuzumab) found in CAMPATH ® . If Lemtrada is considered for use in a patient who has previously received CAMPATH, exercise increased vigilance for additive and long-lasting effects on the immune system.

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• Autoimmunity [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1) ]
• Infusion Reactions [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2) ]
• Stroke and Cervicocephalic Arterial Dissection [see Warnings and Precautions (5.3) ]
• Malignancies [see Warnings and Precautions (5.4) ]
• Immune Thrombocytopenia [see Warnings and Precautions (5.6) ]
• Glomerular Nephropathies Including Anti-glomerular Basement Membrane Disease [see Warnings and Precautions (5.7) ]
• Thyroid Disorders [see Warnings and Precautions (5.8) ]
• Other Autoimmune Cytopenias [see Warnings and Precautions (5.9) ]
• Autoimmune Hepatitis [see Warnings and Precautions (5.10) ]
• Hemophagocytic Lymphohistiocytosis [see Warnings and Precautions (5.11) ]
• Acquired Hemophilia A [see Warnings and Precautions (5.12) ]
• Infections [see Warnings and Precautions (5.13) ]
• Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) [see Warnings and Precautions (5.14) ]
• Acute Acalculous Cholecystitis [see Warnings and Precautions (5.15) ]
• Pneumonitis [see Warnings and Precautions (5.16) ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

In controlled clinical trials (Study 1 and Study 2), a total of 811 patients with relapsing forms of MS received Lemtrada. The population was 18 to 55 years of age, 65% were female, and 92% were Caucasian. A total of 811 patients received 1 course of therapy, and 789 patients received a second course of therapy at 12 months. The overall follow-up in the controlled trials was equivalent to 1622 patient years.

In MS clinical studies (controlled and open-label extension), overall, a total of 1217 patients received Lemtrada. Approximately 60% of patients received a total of 2 treatment courses and approximately 24% of patients received a total of 3 treatment courses; others received a total of 4 or more treatment courses, although data beyond 3 treatment courses are limited. The overall follow-up was 6858 person-years. Patients had a median of 6 years of follow-up from the first Lemtrada dose, with approximately 14% having at least 7 years of follow-up.

Most Common Adverse Reactions

In controlled clinical trials, the most common adverse reactions with Lemtrada (in at least 10% of patients and more frequently than in interferon beta-1a) were rash, headache, pyrexia, nasopharyngitis, nausea, urinary tract infection, fatigue, insomnia, upper respiratory tract infection, herpes viral infection, urticaria, pruritus, thyroid gland disorders, fungal infection, arthralgia, pain in extremity, back pain, diarrhea, sinusitis, oropharyngeal pain, paresthesia, dizziness, abdominal pain, flushing, and vomiting.

Table 1 lists adverse reactions occurring in ≥5% of Lemtrada-treated patients in Study 1 and 2 and at the same or at a higher rate than interferon beta-1a.

淋巴细胞减少

Nearly all (99.9%) patients treated with Lemtrada in MS clinical trials experienced lymphopenia. The lowest lymphocyte counts occurred approximately by 1 month after each course of treatment. The mean lymphocyte count at 1 month after Lemtrada treatment was 0.25 × 10 9 L (range 0.02–2.30 × 10 9 L) and 0.32 (0.02–1.81 × 10 9 L) for treatment courses 1 and 2, respectively. Total lymphocyte counts increased to reach the lower limit of normal in approximately 40% of patients by 6 months after each Lemtrada treatment course and approximately 80% of patients by 12 months after each course [see Clinical Pharmacology (12.2) ] .

Suicidal Behavior or Ideation

In clinical studies, 0.6% of patients in both the Lemtrada and interferon beta-1a groups had events of attempted suicide or suicidal ideation. There were no completed suicides in either clinical study treatment group. Suicidal behavior or ideation occurred in patients with or without a history of a psychiatric or thyroid disorder. Advise patients to report immediately any symptoms of depression or suicidal ideation to the prescribing physician.

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。 The incidence of antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including inhibitory antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to Lemtrada with the incidence of antibodies to other products may be misleading.

Using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and a competitive binding assay, anti-alemtuzumab binding antibodies were detected in 62%, 67%, and 29% of Lemtrada-treated patients, at months 1, 3, and 12 (Course 1) as well as 83%, 83%, and 75% of Lemtrada-treated patients at months 13, 15, and 24 (Course 2). Samples that tested positive for binding antibodies were further evaluated for evidence of in vitro inhibition using a flow cytometry assay. Neutralizing antibodies were detected in 87%, 46%, and 5% of positive binding antibody patients at months 1, 3, and 12 (Course 1) as well as 94%, 88%, and 42% of positive binding antibody patients at months 13, 15, and 24 (Course 2). Anti-alemtuzumab antibodies were associated with decreased alemtuzumab concentration during Course 2, but not Course 1. Through 2 treatment courses, there was no evidence from clinical trials that the presence of binding or inhibitory anti-alemtuzumab antibodies had a significant effect on clinical outcomes, total lymphocyte count, or adverse events. High titer anti-alemtuzumab antibodies, which were observed in 13 patients, were associated with incomplete lymphocyte depletion following a third or fourth treatment course, but there was no clear effect of anti-alemtuzumab antibodies on the clinical efficacy or safety profile of Lemtrada.

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post approval use of alemtuzumab.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Postmarketing Experience with Lemtrada

Blood and Lymphatic System Disorders: Acquired hemophilia A [see Warnings and Precautions (5.12) ], neutropenia, thrombocytopenia [see Warnings and Precautions (5.2) ]

Cerebrovascular Disorders: Stroke, including hemorrhagic and ischemic stroke and cervicocephalic arterial dissection [see Warnings and Precautions (5.3) ]

Gastrointestinal System Disorders: Cholecystitis, including acalculous cholecystitis and acute acalculous cholecystitis [see Warnings and Precautions (5.15) ]

Hepatobiliary Disorders: Autoimmune hepatitis [see Warnings and Precautions (5.10) ], viral hepatitis [see Warnings and Precautions (5.13) ]

Infections and Infestations: Opportunistic infections [see Warnings and Precautions (5.13) ] , Progressive multifocal leukoencephalopathy [see Warnings and Precautions (5.14) ]

Immune System Disorders: Autoimmune hepatitis, vasculitis, Guillain-Barré syndrome [see Warnings and Precautions (5.1) ], hemophagocytic lymphohistiocytosis [see Warnings and Precautions (5.11) ]

Pulmonary System Disorders: Pulmonary alveolar hemorrhage [see Warnings and Precautions (5.2) ]

Postmarketing Experience with CAMPATH

CAMPATH is approved for the treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) and is generally administered at higher and more frequent doses (eg, 30 mg) than recommended in the treatment of MS.

Cardiac Disorders: Congestive heart failure, cardiomyopathy, and decreased ejection fraction in non-MS patients previously treated with potentially cardiotoxic agents.

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Lemtrada during pregnancy. Physicians are encouraged to register patients by calling 1-866-758-2990.

风险摘要

There are no adequate data on the developmental risk associated with the use of Lemtrada in pregnant women. Lemtrada was embryolethal in pregnant huCD52 transgenic mice when administered during organogenesis [see Animal data ] . Auto-antibodies may develop after administration of Lemtrada. Placental transfer of anti-thyroid antibodies resulting in neonatal Graves' disease has been reported.

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床注意事项

Lemtrada induces persistent thyroid disorders [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Untreated hypothyroidism in pregnant women increases the risk for miscarriage and may have effects on the fetus including mental retardation and dwarfism. In mothers with Graves' disease, maternal thyroid stimulating hormone receptor antibodies can be transferred to a developing fetus and can cause neonatal Graves' disease. In a patient who developed Graves' disease after treatment with alemtuzumab, placental transfer of anti-thyrotropin receptor antibodies resulted in neonatal Graves' disease with thyroid storm in her infant who was born 1 year after alemtuzumab dosing [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

数据

动物资料

When Lemtrada was administered to pregnant huCD52 transgenic mice during organogenesis (gestation days [GD] 6–10 or GD 11–15) at doses of 3 or 10 mg/kg IV, no teratogenic effects were observed. However, there was an increase in embryolethality (increased postimplantation loss and the number of dams with all fetuses dead or resorbed) in pregnant animals dosed during GD 11–15. In a separate study in pregnant huCD52 transgenic mice, administration of Lemtrada durin