左叶白蛋白钙

介绍

叶酸衍生物；外消旋亚叶酸的活性左旋（ l ）异构体。 ^{1 2 3 4 5 7 10 17}

左叶白蛋白钙的用途

叶酸拮抗剂的毒性

大剂量甲氨蝶呤治疗（以控制敏感细胞暴露于甲氨蝶呤的持续时间）后的IV抢救疗法，用于治疗骨肉瘤（此用途由FDA指定为孤儿药）。 ^{1 2 3 6 17}

解毒剂可减少毒性并抵消甲氨蝶呤的无意过量使用（例如，由于消除功能受损所致）和其他叶酸拮抗剂（FDA将此用途指定为孤儿药）。 ^{1 6 17}

大肠癌

与氟尿嘧啶联合用于晚期结肠直肠癌的姑息治疗。 ^{1 10002}

已研究与氟尿嘧啶和其他药物（即伊立替康，奥沙利铂）联合治疗晚期结直肠癌†。 ^{10003 10004 10005 10006}但是，在此类联合治疗方案中的使用尚未完全确立。 ¹⁹

其他用途

制造商指出，左旋卵磷脂不可用于治疗因缺乏维生素B12而导致的恶性贫血和巨幼细胞性贫血；这种使用可以减轻血液学表现，同时使神经系统并发症得以发展。 ^1个

左叶白蛋白钙的剂量和给药

一般

叶酸拮抗剂的毒性

大剂量甲氨蝶呤治疗后甲氨蝶呤过量或抢救

• 监测血清甲氨蝶呤浓度和患者的肾功能，以确定左旋卵磷脂治疗的最佳剂量和持续时间。 ¹每天至少监测一次_Scr和甲氨蝶呤的浓度。 ^1个

• 保持足够的水合作用（每天3 L），并在治疗期间给予碳酸氢钠以维持尿液pH≥7。 ^1个

• 监测经历早期甲氨蝶呤消除和肾功能衰竭延迟的患者的液体和电解质状态，直到甲氨蝶呤浓度降至0.05微摩尔（5×10 ^-8 M ）并且肾功能衰竭已经解决。 ^1个

行政

管理IV。 ¹不要给予鞘内。 ^1个

IV管理

有关溶液和药物的兼容性信息，请参见稳定性下的兼容性。

静脉注射给药；在各种已发表的研究中，已通过静脉输注施用了^1种药物。 ¹⁷

由于药品不含防腐剂，请使用严格的无菌技术。 ^1个

请勿将其与其他药物混用或一起注入。 ^{1 17}

重构和稀释（注射粉）

将5.3 mL的0.9％氯化钠注射液添加到含有50 mg左旋卵磷脂的小瓶中，以得到浓度为10 mg / mL的溶液。 ^1个

未研究使用含氯化钠的防腐剂（例如苯甲醇）。 ¹不建议使用0.9％氯化钠以外的其他溶液重构左旋卵磷脂。 ^1个

左叶维甲酸溶液可在复溶后给药，或用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液进一步稀释至0.5-5 mg / mL的浓度。 ^{1 17}

稀释（市售溶液）

市售溶液（10 mg / mL）可用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液进一步稀释至0.5 mg / mL的浓度。 ^1个

管理率

通过静脉注射以不大于每分钟160毫克左旋卵磷脂的速度进行给药（例如，以10毫克/毫升的溶液的速度为16毫升/分钟）。 ^{1 17} （请参阅“谨慎使用率”。）

剂量

可作为左旋卵磷脂钙；用左旋卵磷脂表示的剂量。 ^1个

左血白蛋白的外消旋亚叶酸的通常剂量为常规剂量的一半。 ^{1 2}

小儿患者

叶酸拮抗剂的毒性

大剂量甲氨蝶呤治疗后的抢救

制造商未就儿童患者的剂量提出具体建议； ^{1 17}然而，已经评估了6至21岁的16例患者中左旋卵磷脂的安全性和有效性。 ^1个

甲氨蝶呤完成后24小时开始，每6小时7.5毫克，持续60小时或更长时间（4小时内为12 g / m ² ）已在临床研究中评估。 ^1个

还已经在临床研究中评估了每3小时7.5 mg，18剂氨甲蝶呤的完成时间（12 g / m ²在6小时内），共18剂。 ^1个

大人

叶酸拮抗剂的毒性

大剂量甲氨蝶呤治疗后的抢救

对于氨甲蝶呤消除正常的患者（即血清甲氨蝶呤浓度约为10微摩尔[10]，每6个小时7.5毫克（约5 mg / m ² ），每6小时一次，开始于甲氨蝶呤（12 g / m ² ）输注后的24小时开始^-5 M]在24小时，1微摩尔[10 ^-6 M]在48小时和给药后72小时0.2微摩尔[2×10 ^-7 M]））。 ^1个

继续治疗并保持足够的水合作用和尿碱化（pH≥7），直到氨甲蝶呤浓度降至<0.05微摩尔（5×10 ^-8 M ）。 ^1个

如果在甲氨蝶呤消除或肾功能轻度异常的患者中发生大量临床毒性反应，请为随后的甲氨蝶呤疗程再延长24小时抢救治疗（即84个小时内服用14剂）。 ^1个

根据甲氨蝶呤的消除方式和患者的肾功能调整治疗剂量和疗程。 ¹ （请参阅表1和表2。）

甲氨蝶呤过量

每6小时7.5毫克（约5毫克/米² ），直到血清甲氨蝶呤浓度降至<0.01微摩尔（10 ^-8 M ）；过量服用后应尽快开始给药，如果发现延迟消除，应在甲氨蝶呤给药后24小时内开始给药。 ^1个

如果24小时S _cr比基线增加50％，则24小时甲氨蝶呤浓度> 5微摩尔（5×10 ^-6 M ），或48小时甲氨蝶呤浓度> 0.9微摩尔（9×10 ^-7 M ），增加每3小时立即静脉注射50 mg / m ^2，直到血清甲氨蝶呤浓度降至<0.01微摩尔（10 ^-8 M ）。 ^1个

大肠癌

IV

在≥3分钟内静脉内注射左亚叶酸钙100 mg / m ² ，然后静脉内注射氟尿嘧啶（370 mg / m ² ）或左旋卵磷脂11 mg / m ^2，然后静脉内注射氟尿嘧啶（425 mg / m ² ）；每天同时服用两种药物，持续5天，并每隔4周重复治疗两次，共2个疗程；此后，如果前一疗程的毒性完全消失，则可以每隔4-5周重复治疗一次。 ^1个

已经使用了其他氟尿嘧啶/乙酰清蛋白疗法。 ¹⁰⁰⁰¹

没有为毒性而调整左亚叶酸的剂量。 ¹对于先前的中度血液学或胃肠道毒性，将每日氟尿嘧啶剂量降低20％，对于严重毒性，则降低30％。 ¹如果先前的疗程未发生毒性反应，则可将氟尿嘧啶的剂量增加10％。 ^1个

特殊人群

甲氨蝶呤消除时间延迟的患者

如果由于第三空间液体积聚（即腹水，胸腔积液），肾功能不全或水合不足引起甲氨蝶呤排泄延迟，则可能需要更高剂量和延长治疗时间。 ^1个

Levoleucovorin钙的注意事项

禁忌症

• 已知对叶酸或亚叶酸过敏。 ^1个

警告/注意事项

管理率

由于溶液中的钙浓度（每64毫克左旋卵磷脂五水合钙4.26毫克Ca ⁺⁺ ），注射速率不应超过每分钟160毫克左旋卵磷脂（例如10毫克/毫升溶液为16毫升/分钟）。 ^{1 17}

伴随疗法的毒性增强

左叶白蛋白可增强氟尿嘧啶的毒性；同时使用药物时，必须减少氟尿嘧啶的剂量。 ^1个

与氟尿嘧啶单药治疗相比，氟尿嘧啶/左旋卵磷脂联合使用可更频繁地观察到胃肠道毒性（尤其是口腔炎和腹泻），而且可能更为严重和延长。 ¹虚弱或老年患者出现严重胃肠道毒性的风险增加。 ¹腹泻可能导致临床恶化，导致死亡；如果出现腹泻，请密切监视患者，直到症状完全消失。 ¹在胃肠道毒性表现完全消失之前，请勿开始或继续进行联合治疗。 ^1个

毒性在接收包含低剂量（20毫克/米^2）与高剂量（200毫克/米^2），其与氟尿嘧啶组合外消旋亚叶酸方案患者报告更频繁。 ^1个

外消旋亚叶酸和co-trimoxazole并用在HIV感染的患者中治疗罗氏肺孢子虫（原名卡氏肺孢子虫）肺炎，与治疗失败率和发病率增加相关。 ^{1 17 18}

很少有癫痫发作和/或晕厥的报道，通常在并用氟嘧啶类药物治疗后；最常见于患有中枢神经系统转移或其他诱发因素的癌症患者。 ^1个

特定人群

怀孕

C类¹

哺乳期

不知道是否分配到牛奶中；停止护理或药物治疗。 ^1个

儿科用

已对16至21岁的16位患者进行了安全性和疗效评估。 ¹制造商没有针对儿科患者使用的具体建议。 ^{1 17}

伴有大量叶酸接受抗惊厥治疗的小儿患者的抗惊厥作用可能降低；易感患者癫痫发作频率可能增加。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物。）

老人用

骨肉瘤患者：≥65岁的患者经验不足，无法确定老年患者的反应是否与年轻人不同。 ^1个

晚期大肠癌患者：相对于年轻人，未观察到不良反应的总体差异； ¹然而，据报道，接受外消旋亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗的老年患者因严重的小肠结肠炎，腹泻和脱水而死亡。 ^1个

肾功能不全

可能会延迟氨甲蝶呤消除；可能需要更高的剂量和更长的治疗时间。 ¹ （请参阅剂量和用法：特殊人群。）

常见不良反应

甲氨蝶呤大剂量后救护左叶甲酸钙蛋白：呕吐，口腔炎，恶心。 ^1个

左叶白蛋白与氟尿嘧啶联用：腹泻，恶心，口腔炎，呕吐，乏力/疲劳/不适，食欲不振/食欲下降，皮炎，脱发。 ^1个

Levoleucovorin钙的相互作用

特殊药物

左叶白蛋白钙的药代动力学

吸收性

生物利用度

在平均0.9小时内达到活性代谢物5-甲基四氢叶酸（5-甲基-THF）的峰值血清浓度。 ^1个

等量剂量的IV左旋卵磷脂和IV外消旋亚叶酸钙导致相似的全身性暴露于亚叶酸钙的1-异构体和5-甲基-THF。 ^{1 10011 10012}

分配

程度

左叶白蛋白通过细胞膜主动和被动转运。 ^1个

少量的5-甲基-THF分布到脑脊液中。 ^1个

消除

代谢

代谢为5-甲基-THF，这是活性还原叶酸的主要循环形式。 ^{1 7 8 10} Levoleucovorin和5-甲基-THF被叶酰聚谷氨酸合成酶胞内聚谷氨酸化。 ^1个

淘汰路线

尿中排出的未改变的药物和代谢物。 ^{10 17}

半衰期

THF和5-甲基-THF分别为5.1和6.8小时。 ^1个

稳定性

存储

肠胃外

注射粉

25°C（可能暴露于15–30°C）。 ¹避光。 ^1个

在0.9％氯化钠注射液中复溶或进一步稀释后，溶液可在室温下保存长达12小时。 ^1个

用5％葡萄糖注射液稀释后，溶液在室温下最多可保存4小时。 ^1个

注射

2–8°C。 ¹避光。 ^1个

用0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液稀释后，溶液在室温下最多可保存4小时。 ^1个

兼容性

有关伴随使用引起的系统性相互作用的信息，请参见相互作用。

肠胃外

解决方案兼容性1 17

药物相容性

动作

• 外消旋的d，1-亚叶酸钙的药理活性左旋（ l ）异构体。 ^{1 2 3 4 5 7 10}组成约50％的外消旋亚叶酸; ^{1 2 3 5 7 8 10 17}以消旋亚叶酸的一半剂量发挥作用。 ⁴

• 叶酸的还原衍生物；不需要通过二氢叶酸还原酶的还原来参与利用叶酸的反应。 ^1个

• 抵消叶酸拮抗剂（例如甲氨蝶呤）的治疗和毒性作用（例如血液学毒性）； ^{1 2}对在肾脏中的药物和/或代谢物沉淀产生的甲氨蝶呤的其他已确定毒性没有影响（例如，肾毒性）。 ^1个

• 通过稳定氟尿嘧啶代谢物（5-氟-2'-脱氧尿苷5'-单磷酸[FdUMP]）与胸苷酸合酶（负责DNA修复和复制的酶）的结合，增强氟嘧啶（例如氟尿嘧啶）的治疗和毒性作用抑制这种酶。 ^1个

给病人的建议

• 腹泻，呕吐，口腔炎和恶心的风险。 ^1个

• 告知临床医生现有或考虑的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及任何伴随疾病（例如，肾功能不全）的重要性。 ^1个

• 妇女应立即告知临床医生或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^1个

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

综上所述

较常报道的副作用包括：腹泻。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于左旋卵磷脂：静脉用粉剂，静脉内用药

需要立即就医的副作用

左旋叶绿素及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用左旋卵磷脂时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 尿液混浊
• 尿量减少或尿液浓缩能力降低
• 呼吸困难或劳累
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 力量不足或丧失
• 气促
• 胃痉挛，压痛或疼痛
• 胸闷
• 异常疲倦或虚弱
• 水样或血性腹泻
• 喘息

发病率未知

• 感觉异常寒冷
• 发抖

不需要立即就医的副作用

可能会发生左旋叶绿素的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 胃酸或酸
• 味道差，异常或不愉快（后味）
• ching
• 皮肤起泡，结s，发炎，瘙痒，发红或肿胀
• 手，手臂，脚或腿有灼痛，刺痛，麻木或疼痛感
• 口味改变
• 皮肤开裂，干燥或鳞屑
• 食欲下降
• 腹泻
• 脱发或头发稀疏
• 胃灼热
• 消化不良
• 食欲不振
• 情绪或精神变化
• 恶心
• 针脚的感觉
• 刺痛
• 胃部不适或心烦
• 口腔肿胀或发炎
• 呕吐
• 减肥

发病率未知

• 皮疹

对于医疗保健专业人员

适用于左旋卵磷脂：静脉注射粉剂，静脉注射液

胃肠道

非常常见（10％或更高）：口腔炎（37.5％），呕吐（37.5％），恶心（18.8％）

常见（1％至10％）：腹泻，消化不良，伤寒^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸困难^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：皮炎

上市后报告：瘙痒，皮疹^[参考]

其他

上市后报告：温度变化，严苛^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：神经病，味觉变态^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肾功能异常^[参考]

过敏症

上市后报告：可能的过敏反应

血液学

未报告频率：白细胞减少症，血小板减少症

精神科

普通（1％至10％）：混乱

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

甲氨蝶呤抢救的常规成人剂量

高剂量甲氨蝶呤治疗后的救援，根据甲氨蝶呤（MTX）在4小时内的静脉注射剂量为12克/平方米，取决于甲氨蝶呤的清除率：

每6小时静脉注射7.5毫克（约5毫克/平方米），共10剂
-甲氨蝶呤输注开始后24小时开始。

甲氨蝶呤的正常清除率（给药后24小时的血清MTX约为10微摩尔，48小时为1微摩尔，72小时小于0.2微摩尔）：遵循上述剂量

甲氨蝶呤清除延迟（72小时血清MTX高于0.2微摩尔，96小时血清MTX大于0.05微摩尔） ：
每6小时继续7.5 mg静脉注射，直到MTX水平低于0.05微摩尔

延迟早期消除甲氨蝶呤（24小时时血清MTX为50微摩尔或更高，或48小时时为5微摩尔或更高）
和/或
急性肾损伤的证据（MTX给药后24小时血清肌酐增加100％或更高；例如，从0.5 mg / dL增加到1 mg / dL或更高） ：
每3小时静脉注射75 mg，直到MTX含量小于1微摩尔；然后每3小时静脉注射7.5 mg，直到MTX水平低于0.05微摩尔

评论：
-每天至少测量一次血清肌酐和甲氨蝶呤水平。
-继续进行左旋毛白蛋白，水合作用和尿碱化（pH值为7.0或更高），直到甲氨蝶呤的含量低于0.05微摩尔。
-甲氨蝶呤早期消除延迟的患者可能发展为可逆性肾衰竭；继续水化和尿碱化，并密切监测体液和电解质状态，直到MTX低于0.05微摩尔，并且肾功能衰竭得以解决。
-如果观察到明显的临床毒性反应，则在随后的治疗过程中，应继续将左旋高净蛋白继续治疗24小时（在84小时内共14剂）。
-考虑到发现实验室异常或临床毒性时，可能正在使用与甲氨蝶呤相互作用的其他药物。
-氨甲蝶呤的排泄延迟可能是由于第三空间液体收集物中的积聚（即腹水，胸腔积液），肾功能不全或水合不足；可能需要更高剂量的左丙肝素或延长给药时间。
-尽管这种药物可以改善甲氨蝶呤的血液学毒性，但它对其他毒性（如肾毒性）没有影响。

用途：大剂量甲氨蝶呤治疗骨肉瘤后的营救

甲氨蝶呤过量的通常成人剂量

每6小时静脉注射7.5 mg，直至血清甲氨蝶呤小于0.01微摩尔
-如果血清肌酐比基线增加50％，或者甲氨蝶呤在24小时超过5微摩尔或在48小时超过0.9微摩尔，则每3小时将左丙三叶酸剂量增加至50 mg / m2 IV，直到甲氨蝶呤水平小于0.01微摩尔

评论：
-服药过量后应尽快开始治疗，排泄延迟时应在甲氨蝶呤24小时内开始治疗。
-随着甲氨蝶呤和左旋毛索蛋白给药之间的时间间隔的增加，左旋毛索蛋白的有效性降低。
-每隔24小时测定一次血清肌酐和甲氨蝶呤的水平。
-同时进行水合作用（3 L /天）和尿碱化，以保持pH值为7.0或更高。

用途：甲氨蝶呤过量服用

肾脏剂量调整

数据不可用

肝剂量调整

数据不可用

预防措施

禁忌症：
-对叶酸或亚叶酸的过敏反应

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-仅用于静脉内给药。
-不要鞘内给予。
-最大输注速度为每分钟16毫升。

IV兼容性：
-请勿在同一混合物中与其他试剂混合。