Liptruzet片

药品类别 抗高血脂药

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Liptruzet片

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• 适应症和用法
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Liptruzet片的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及其他非药理学措施的反应不足时，则表明药物治疗可作为饮食的辅助手段。

原发性高脂血症

LIPTRUZET™可以降低总胆固醇（总C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B），甘油三酸酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C），并增加原发性（杂合性家族性和非家族性）高脂血症或混合性高脂血症患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

LIPTRUZET可以降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的总C和LDL-C升高，作为其他降脂治疗（例如LDL单采血液分离术）的辅助手段，或者如果此类治疗不可用。

使用限制

除了阿托伐他汀所证明的以外，还没有发现LIPTRUZET对心血管发病率和死亡率的增加益处。 LIPTRUZET尚未在Fredrickson的I，III，IV和V型血脂异常中进行研究。

Liptruzet片剂的剂量和用法

推荐剂量

LIPTRUZET的剂量范围是10/10 mg /天至10/80 mg /天。 LIPTRUZET的建议起始剂量为10/10 mg /天或10/20 mg /天。 LIPTRUZET可以在一天中的任何时间以单一剂量服用，有或没有食物。需要降低LDL-C（大于55％）的患者的建议起始剂量为10/40 mg /天。引发和/或滴定LIPTRUZET后，应在2周或更长时间内分析脂质水平，并相应调整剂量。

患者应整个吞服Liptruzet片。片剂不得压碎，溶解或咀嚼。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

纯合子家族性高胆固醇血症患者的LIPTRUZET剂量为10/40 mg /天或10/80 mg /天。在这些患者中或如果无法获得此类降脂治疗（例如，LDL单采血液分离术），应使用LIPTRUZET。

与其他药物合用

胆汁酸螯合剂

服用LIPTRUZET的时间应在施用胆汁酸螯合剂之前≥2小时或之后≥4小时[见药物相互作用（7.11）] 。

环孢菌素，克拉霉素，伊曲康唑或某些蛋白酶抑制剂

在服用环孢素或HIV蛋白酶抑制剂（替普那韦加利托那韦）或丙型肝炎蛋白酶抑制剂（替拉普韦）的患者中，应避免使用LIPTRUZET治疗。对于服用洛匹那韦+利托那韦的HIV感染患者，在开具LIPTRUZET时应谨慎行事，并应采用最低剂量。在服用克拉霉素，伊曲康唑的患者中，或在艾滋病毒患者中，使用沙奎那韦加利托那韦，达那那韦加利托那韦，福沙普那韦或福桑普那韦加利托那韦的联合用药，LIPTRUZET的治疗应限于10/20 mg，建议进行适当的临床评估确保使用LIPTRUZET所需的最低剂量。在服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的患者中，LIPTRUZET的治疗应限于10/40 mg，建议进行适当的临床评估以确保使用LIPTRUZET所需的最低剂量。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7）。]

其他伴随降脂疗法

不建议将LIPTRUZET和吉非贝齐合并使用[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.4）] 。

剂型和优势

• LIPTRUZET™10 mg / 10 mg（依泽替米贝10 mg /阿托伐他汀10 mg）片剂为白色至灰白色的胶囊状，双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 320”。
• LIPTRUZET™10 mg / 20 mg（依泽替米贝10 mg /阿托伐他汀20 mg）片剂为白色至灰白色的圆形双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 321”。
• LIPTRUZET™10毫克/ 40毫克（依泽麦布10毫克/阿托伐他汀40毫克）片剂为白色至灰白色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 322”。
• LIPTRUZET™10毫克/ 80毫克（依泽麦布10毫克/阿托伐他汀80毫克）片剂为白色至灰白色胶囊状，双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 323”。

禁忌症

活动性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平升高。

对LIPTRUZET的任何成分过敏[请参阅不良反应（6.2）] 。

怀孕或可能怀孕的妇女。给孕妇服用LIPTRUZET可能会造成胎儿伤害。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。怀孕期间没有足够的和良好控制的LIPTRUZET使用研究；然而，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，阿托伐他汀没有显示出致畸性的证据。仅当育龄妇女极不可能受孕并且已被告知潜在危害时，才应向此类育龄妇女服用LIPTRUZET。如果患者在服药期间怀孕，应立即停用LIPTRUZET，并应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

护理母亲。尚不知道阿托伐他汀是否被排泄到人乳中。但是，此类中的少量其他药物确实会进入母乳。由于他汀类药物在哺乳期婴儿中可能会引起严重的不良反应，因此需要LIPTRUZET治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见特殊人群的使用（8.3）] 。

警告和注意事项

肌病/横纹肌溶解

阿托伐他汀

阿托伐他汀和该类其他药物已报道罕见的继发于肌红蛋白尿的横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭。肾功能不全的病史可能是横纹肌溶解发生的危险因素。这类患者值得密切监测骨骼肌的影响。

与其他他汀类药物一样，阿托伐他汀偶尔也会引起肌病，肌病定义为肌肉酸痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶（CPK）值增加>正常上限（ULN）的10倍。较高剂量的阿托伐他汀与某些药物（例如环孢霉素和强CYP3A4抑制剂（例如，克拉霉素，伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制剂））同时使用会增加肌病/横纹肌溶解的风险。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酐激酶升高；肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或无力和/或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或者在停服LIPTRUZET后如果肌肉体征和症状持续存在。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止LIPTRUZET治疗。

同时服用环孢素，纤维酸衍生物，红霉素，克拉霉素，丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉普韦，HIV蛋白酶抑制剂组合（包括沙奎那韦加利托那韦，洛匹那韦加利托那韦，替普那韦加利托那韦），他汀类药物治疗期间发生肌病的风险增加。 darunavir加上ritonavir，fosamprenavir和fosamprenavir加上ritonavir，烟酸或唑类抗真菌药。考虑与LIPTRUZET和纤维酸衍生物，红霉素，克拉霉素，沙奎那韦+利托那韦，洛匹那韦+利托那韦，达那那韦+利托那韦的组合治疗的医师，应慎重服用权磷霉素或抗坏血酸的唑类抗真菌药，或权重利他莫昔芬潜在的益处和风险，并应仔细监测患者的肌肉疼痛，压痛或无力的任何体征或症状，尤其是在治疗的最初几个月以及任一药物的向上剂量滴定期间。与上述药物同时服用时，应考虑降低LIPTRUZET的起始和维持剂量。 [请参阅药物相互作用（7）。]在这种情况下，可以考虑定期进行CPK测定，但是不能保证这种监测将防止严重肌病的发生。

表1总结了相互作用剂的处方建议[另见剂量和用法（2.3），药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ] 。

表1：阿托伐他汀与增加肌病/横纹肌溶解风险的药物相互作用

互动代理	规定LIPTRUZET的建议
* 谨慎使用并以必要的最低剂量使用[请参阅临床药理学（12.3）]
环孢菌素，HIV蛋白酶抑制剂（替普那韦加利托那韦），丙型肝炎蛋白酶抑制剂（替拉普韦），吉非贝齐	避免使用LIPTRUZET。
HIV蛋白酶抑制剂（洛匹那韦加利托那韦）	谨慎使用，并尽可能降低剂量。
克拉霉素，伊曲康唑，HIV蛋白酶抑制剂（沙奎那韦加利托那韦*，地那那韦加利托那韦，福沙那韦，福沙那韦加利托那韦）	每天不要超过10/20 mg LIPTRUZET。
HIV蛋白酶抑制剂（nelfinavir），丙型肝炎蛋白酶抑制剂（boceprevir）	每天不要超过10/40 mg LIPTRUZET。

阿托伐他汀与秋水仙碱合用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在开具秋水仙碱LIPTRUZET时应谨慎[见药物相互作用（7.10）] 。

对于患有肌病或提示横纹肌溶解继发性肾衰竭的危险因素（例如，严重的急性感染，低血压，大手术，外伤，严重的代谢，内分泌和电解质紊乱以及癫痫发作不受控制）。

依泽替米贝

在临床试验中，与相关的对照组（单独使用安慰剂或他汀类药物）相比，依泽替米贝没有过多的肌病或横纹肌溶解症。但是，肌病和横纹肌溶解是已知的他汀类药物和其他降脂药物的不良反应。在临床试验中，肌酸磷酸激酶（CPK）的发生率是ULN的10倍，依他替米贝为0.2％，而安慰剂为0.1％，与他汀类药物并用的依泽替米贝为0.1％，单独他汀类药物为0.4％。高剂量他汀类药物，高龄（> 65岁），甲状腺功能减退症，肾功能不全以及根据所用他汀类药物并用其他药物，骨骼肌毒性的风险会增加。

在依泽替米贝的上市后经验中，已报道了肌病和横纹肌溶解的病例。发生横纹肌溶解症的大多数患者在开始依泽替米贝治疗之前服用他汀类药物。但是，据报道，依泽替米贝单药治疗并在已知与横纹肌溶解风险增加相关的药物如纤维酸衍生物中添加依泽替米贝可引起横纹肌溶解。如果确诊或怀疑肌病，应同时停用LIPTRUZET和非诺贝特（如果同时服用）。肌肉症状的出现和CPK水平> ULN的10倍表明存在肌病。

肝酵素

阿托伐他汀

像其他一些降脂疗法一样，他汀类药物与肝功能的生化异常有关。在临床试验中，接受阿托伐他汀治疗的患者中有0.7％的患者出现血清转氨酶持续升高（两次或多次发生ULN超过3倍）的情况。阿托伐他汀10、20、40和80 mg的这些异常发生率分别为0.2％，0.2％，0.6％和2.3％。

阿托伐他汀临床试验中的一名患者出现了黄疸。其他患者肝功能检查（LFT）的增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。减少剂量，药物中断或停药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平，而没有后遗症。 30例持续LFT升高的患者中有18例继续接受减少剂量的阿托伐他汀治疗。

依泽替米贝

在对照的临床研究中，依泽替米贝（0.5％）和安慰剂（0.3％）的肝转氨酶水平连续升高（≥ULN的3倍）的发生率相似。

在与阿托伐他汀合用的依泽替米贝的对照临床组合研究中，接受阿托伐他汀治疗的依泽替米贝治疗的患者肝转氨酶水平连续升高（≥ULN的3倍）的发生率为0.6％。转氨酶的这些升高通常是无症状的，与胆汁淤积无关，并且在停止治疗或继续治疗后恢复到基线。

脂质体

建议在开始使用LIPTRUZET进行治疗之前应先进行肝酶检查，并按照临床指示进行重复检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在LIPTRUZET治疗期间发生严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动LIPTRUZET。

对于大量饮酒和/或有肝病史的患者，应谨慎使用LIPTRUZET。活动性肝病或无法解释的持续转氨酶升高是使用LIPTRUZET的禁忌症[见禁忌症（4）] 。

内分泌功能

据报道，包括阿托伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可增加HbA1c和空腹血糖水平。

他汀类药物会干扰胆固醇的合成，理论上可能会抑制肾上腺和/或性腺类固醇的生成。临床研究表明，阿托伐他汀不会降低基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备，并且依折麦布不损害肾上腺皮质类固醇激素的产生。在足够数量的患者中尚未研究他汀类药物对男性生育力的影响。绝经前妇女对垂体-性腺轴的影响（如果有的话）是未知的。如果将LIPTRUZET与可能会降低内源性类固醇激素（例如酮康唑，螺内酯和西咪替丁）水平或活性的药物同时给药，应格外小心。

用于近期卒中或TIA患者

在通过积极降低胆固醇水平预防中风的事后分析（SPARCL）研究中，对4,731名无CHD且在过去6个月内患有中风或TIA的受试者给予了阿托伐他汀80 mg与安慰剂的比较与安慰剂相比，阿托伐他汀80 mg组有出血性中风（55，2.3％阿托伐他汀vs. 33，1.4％安慰剂； HR：1.68，95％CI：1.09，2.59； p = 0.0168）。在各治疗组中，致命性出血性中风的发生率相似（阿托伐他汀组和安慰剂组分别为17比18）。阿托伐他汀（38，1.6％）组的非致命性出血性中风的发生率显着高于安慰剂组（16，0.7％）。阿托伐他汀组的一些基线特征，包括研究入院时的出血性和腔隙性中风，与出血性中风的发生率较高相关。

中枢神经系统毒性

阿托伐他汀

在以120 mg / kg /天治疗3个月的母犬中发现脑出血。在另一只雌性狗中观察到脑出血和视神经空泡，在逐渐增加剂量至280 mg / kg / day 11周后将其处死于垂死状态。基于最大人类剂量80毫克/天，120毫克/千克的剂量导致全身暴露约为人体血浆曲线下面积的16倍（AUC，0-24小时）。在一项为期2年的研究中，在2只雄性狗中每只中都观察到单次强直性惊厥（一只以10 mg / kg /天的剂量治疗，一只以120 mg / kg /天的剂量治疗）。在长达2年的慢性治疗（最高剂量为400 mg / kg /天）或大鼠（最高剂量为100 mg / kg /天）中，未观察到CNS损伤。根据建议的最大人类剂量80毫克/天，这些剂量是人AUC （0-24）的6至11倍（小鼠）和8至16倍（大鼠）。

在用该类其他成员治疗的狗中，已观察到中枢神经系统血管病变，其特征是血管周出血，水肿和血管周间隙的单核细胞浸润。此类化学上相似的药物以剂量依赖性方式在临床正常的狗中产生视神经变性（视网膜色素纤维的华勒变性），其剂量产生的血浆药物水平比服用最高药物的人的平均药物水平高约30倍。推荐剂量。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肝酶异常[见警告和注意事项（5.2）]

临床试验经验

脂质体

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项LIPTRUZET（依泽替米贝和阿托伐他汀）安慰剂对照的临床试验中，有628名患者（年龄范围18-86岁，女性59％，白种人85％，黑人6％，西班牙裔5％，亚洲人3％），中位治疗时间为在12周内，因不良反应停用了LIPTRUZET的患者6％和安慰剂的5％。

在使用LIPTRUZET治疗的组中，最常见的不良反应是导致治疗中断并且发生率高于安慰剂：

• 肌痛（0.8％）
• 腹痛（0.8％）
• 肝酶增加（0.8％）

在该试验中，最常见的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）为：ALT增加（5％），AST增加（4％）和肌肉骨骼疼痛（4％）。

LIPTRUZET已在7项临床试验（一项安慰剂对照试验和六项活性对照试验）中对2403名患者的安全性进行了评估。

表2总结了来自安慰剂对照试验的≥2％接受LIPTRUZET治疗的患者（n = 255）且发生率高于安慰剂的临床不良反应发生率，无论是否有因果关系评估。

表2 *：接受LIPTRUZET治疗的患者中≥2％发生的临床和部分实验室不良反应且发生率高于安慰剂，无论是否因果关系

身体系统/器官分类 不良反应	安慰剂 （％） n = 60	依泽替米贝 10毫克 （％） n = 65	阿托伐他汀† （％） n = 248	LIPTRUZET† （％） n = 255
* 安慰剂对照的联合研究，其中与LIPTRUZET等效的活性成分被共同服用。 † 所有剂量。
神经系统疾病
头晕	0	6	<1	2
呼吸，胸和纵隔疾病
咳嗽	0	3	<1	2
胃肠道疾病
腹痛	2	2	4	3
恶心	0	2	5	3
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	0	5	6	3
肌肉无力	0	2	0	2
肌肉骨骼疼痛	3	8	5	4
代谢与营养失调
高钾血症	0	0	<1	2
感染和侵扰
支气管炎	0	2	2	2
鼻窦炎	0	3	2	2
血管疾病
潮热	0	0	<1	2
调查
ALT升高	0	0	2	5
AST增加	0	0	<1	4

在完成为期12周的研究后，将符合条件的患者分配给联合使用的依泽替米贝和阿托伐他汀等效于LIPTRUZET（10 / 10-10 / 80）或阿托伐他汀（10-80 mg /天），持续48周。依泽替米贝加阿托伐他汀的长期共同给药具有与单独使用阿托伐他汀相似的总体安全性。

依泽替米贝

在10个双盲，安慰剂对照的临床试验中，有2396例原发性高脂血症患者（年龄范围9-86岁，女性50％，白种人90％，黑人5％，西班牙裔3％，亚裔2％）接受ezetimibe 10 mg /天的治疗，中位治疗时间为12周（0至39周）。

表3显示了依泽替米贝治疗的≥2％患者发生的不良反应，其发生率高于安慰剂，无论是否进行因果关系评估。

表3：无论是否因果关系，接受依泽替米贝治疗的患者中≥2％发生的临床不良反应且发生率高于安慰剂

身体系统/器官分类 不良反应	依泽替米贝10 mg（％） n = 2396	安慰剂 （％） n = 1159
胃肠道疾病
腹泻	4.1	3.7
一般疾病和给药部位情况
疲劳	2.4	1.5
感染和侵扰
流感	2.0	1.5
鼻窦炎	2.8	2.2
上呼吸道感染	4.3	2.5
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	3.0	2.2
四肢疼痛	2.7	2.5

阿托伐他汀

在阿托伐他汀安慰剂对照的临床试验数据库中，该患者的中位数为16,066名患者（8755阿托伐他汀vs. 7311安慰剂；年龄10-93岁，女性39％，白种人91％，黑人3％，亚裔2％，其他4％）治疗持续时间为53周，无论是否因果关系，由于不良反应而中止使用阿托伐他汀的患者为9.7％，使用安慰剂的患者为9.5％。

在安慰剂对照试验（n = 8755）中，用阿托伐他汀治疗的患者中最常见的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂），无因果关系，包括：鼻咽炎（8.3％），关节痛（6.9％），腹泻（ 6.8％），四肢疼痛（6.0％）和尿路感染（5.7％）。

表4总结了17项安慰剂对照试验中，无论是否因果关系，用阿托伐他汀治疗的患者（n = 8755）报告的临床不良反应发生率≥2％，且高于安慰剂的发生率。

表4：无论因果关系（患者百分比），用任何剂量的阿托伐他汀治疗且发生率大于安慰剂的专利中，发生> 2％的专利中发生的临床不良反应。

不良反应*	任何剂量 n = 8755	阿托伐他汀 10毫克 n = 3908	阿托伐他汀 20毫克 n = 188	阿托伐他汀 40毫克 n = 604	阿托伐他汀 80毫克 n = 4055	安慰剂 n = 7311
* 大于安慰剂的任何剂量的不良反应> 2％
鼻咽炎	8.3	12.9	5.3	7.0	4.2	8.2
关节痛	6.9	8.9	11.7	10.6	4.3	6.5
腹泻	6.8	7.3	6.4	14.1	5.2	6.3
四肢疼痛	6.0	8.5	3.7	9.3	3.1	5.9
尿路感染	5.7	6.9	6.4	8.0	4.1	5.6
消化不良	4.7	5.9	3.2	6.0	3.3	4.3
恶心	4.0	3.7	3.7	7.1	3.8	3.5
肌肉骨骼疼痛	3.8	5.2	3.2	5.1	2.3	3.6
肌肉痉挛	3.6	4.6	4.8	5.1	2.4	3.0
肌痛	3.5	3.6	5.9	8.4	2.7	3.1
失眠	3.0	2.8	1.1	5.3	2.8	2.9
咽喉痛	2.3	3.9	1.6	2.8	0.7	2.1

上市后经验

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在依泽替米贝和/或阿托伐他汀的批准后使用期间已确定了以下所述的其他事件。

血液和淋巴系统异常：血小板减少

神经系统疾病：头痛；感觉异常周围神经病

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

胃肠道疾病：胰腺炎

皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿；大疱性皮疹（包括多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解）；皮疹;荨麻疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌病/横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.1）]

与他汀类药物相关的免疫介导的坏死性肌病的报道极少[见警告和注意事项（5.1）] 。

损伤，中毒和手术并发症：肌腱破裂

免疫系统疾病：过敏反应；过敏反应

肝胆疾病：肝炎；胆石症胆囊炎;致命性和非致命性肝功能衰竭

精神病：抑郁

实验室异常：肌酸磷酸激酶升高

药物相互作用

[请参阅临床药理学（12.3）。]

脂质体

他汀类药物治疗期间发生肌病的风险随着同时施用纤维酸衍生物，脂质修饰剂量的烟酸，环孢霉素或强CYP3A4抑制剂（例如克拉霉素，HIV蛋白酶抑制剂和伊曲康唑）而增加[参见警告和注意事项（5.1） ）和临床药理学（12.3）] 。

细胞色素P450 3A4的强抑制剂

阿托伐他汀被细胞色素P450 3A4代谢。阿托伐他汀与强效CYP3A4抑制剂的同时给药可导致阿托伐他汀的血浆浓度升高。作用的相互作用和增强的程度取决于对CYP3A4的影响的变异性。由于LIPTRUZET包含阿托伐他汀，因此同时使用以下药物会增加LIPTRUZET治疗期间肌病的风险：

克拉霉素：与单独使用阿托伐他汀相比，同时施用80 mg阿托伐他汀和克拉霉素（500 mg每天两次）的同时阿托伐他汀AUC显着增加[见临床药理学（12.3）] 。因此，在服用克拉霉素的患者中，当LIPTRUZET剂量超过10/20 mg时应谨慎[见警告和注意事项（5.1）和剂量与用法（2.3）] 。

蛋白酶抑制剂的组合：与单独使用阿托伐他汀相比，阿托伐他汀与几种HIV蛋白酶抑制剂组合以及丙型肝炎蛋白酶抑制剂telaprevir并用时，阿托伐他汀AUC显着增加[参见临床药理学（12.3）] 。因此，在服用HIV蛋白酶抑制剂替普那韦和利托那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉普韦的患者中，应避免同时使用LIPTRUZET。在服用HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦的患者中，开具LIPTRUZET时应谨慎，并应使用最低剂量。在服用HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦+利托那韦，达那那韦+利托那韦，fosamprenavir或fosamprenavir +利托那韦的患者中，LIPTRUZET的剂量不应超过10/20 mg，应谨慎使用[请参阅警告和注意事项（5.1）以及用法和剂量管理（2.3）] 。在服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的患者中，LIPTRUZET的剂量不应超过每天10/40 mg，建议进行密切的临床监测。

伊曲康唑：阿托伐他汀AUC随阿托伐他汀40 mg和伊曲康唑200 mg的同时给药而显着增加[见临床药理学（12.3）] 。因此，在服用伊曲康唑的患者中，请勿使用超过10/20 mg的LIPTRUZET剂量[请参阅警告和注意事项（5.1）和剂量与用法（2.3）] 。

环孢菌素

阿托伐他汀和阿托伐他汀代谢物是OATP1B1转运蛋白的底物。 OATP1B1的抑制剂（例如环孢霉素）可以增加阿托伐他汀的生物利用度。与单独使用阿托伐他汀相比，同时使用阿托伐他汀10 mg和环孢素5.2 mg / kg /天，阿托伐他汀AUC显着增加[见临床药理学（12.3）] 。

另外，同时使用的依泽替米贝和环孢素可以增加对依泽替米贝和环孢素的暴露。严重肾功能不全患者的依泽替米贝暴露量增加程度可能更大。

应避免将LIPTRUZET与环孢菌素并用[见警告和注意事项（5.1）] 。

葡萄柚汁

葡萄柚汁包含一种或多种抑制CYP3A4的成分，并能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其是在过量摄入葡萄柚汁（每天> 1.2升）的情况下。

吉非罗齐

当HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐合用时，由于肌病/横纹肌溶解的风险增加，应避免同时使用LIPTRUZET和吉非贝齐[见警告和注意事项（5.1）] 。

非诺贝特（例如非诺贝特和非诺贝特酸）

因为众所周知，同时使用芬诺贝特，会增加使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险，因此，与非诺贝特同时使用时，应谨慎使用LIPTRUZET [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

非诺贝特可能会增加胆固醇排入胆汁，导致胆石症。如果在接受LIPTRUZET和非诺贝特治疗的患者中怀疑有胆石症，则应进行胆囊研究，并应考虑使用其他降脂疗法[请参见非诺贝特和非诺贝特酸产品标签] 。

烟酸

当LIPTRUZET与烟酸合用时，可能会增加骨骼肌发生作用的风险。在这种情况下，应考虑减少LIPTRUZET剂量[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

地高辛

当共同给药多剂量的阿托伐他汀和地高辛时，稳态血浆地高辛浓度增加约20％。服用地高辛的患者应进行适当监测。

口服避孕药

阿托伐他汀与口服避孕药合用炔诺酮和炔雌醇的AUC值升高[见临床药理学（12.3）] 。为服用LIPTRUZET的妇女选择口服避孕药时，应考虑这些增加。

利福平或其他细胞色素P450 3A4诱导剂

阿托伐他汀与细胞色素P450 3A4诱导剂（例如依非韦伦，利福平）的同时给药可导致阿托伐他汀血浆浓度的不同降低。由于利福平的双重相互作用机制，建议同时使用LIPTRUZET和利福平，因为服用利福平后延迟服用阿托伐他汀与阿托伐他汀血浆浓度的显着降低有关。

秋水仙碱

阿托伐他汀与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方中使用秋水仙碱与LIPTRUZET时应格外小心。

胆固醇胺

并用胆甾醇胺可降低依泽替米贝总曲线下面积（AUC）约55％。通过将依泽替米贝添加到消胆胺中而导致的LDL-C增量减少可通过这种相互作用而减少。

香豆素抗凝剂

如果将LIPTRUZET加入香豆素抗凝剂华法林中，则应适当监测国际标准化比率（INR）。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X。

[见禁忌症（4）。]

脂质体

LIPTRUZET在怀孕或可能怀孕的妇女中禁用。正常妊娠期间血清胆固醇和甘油三酸酯升高。降脂药物在怀孕期间没有任何益处，因为正常胎儿发育需要胆固醇和胆固醇衍生物。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。

怀孕期间没有足够的和良好控制的LIPTRUZET使用研究。宫内接触他汀类药物后，先天性异常的报道很少。在对接触其他他汀类药物的妇女进行的大约100例预期随访的妊娠中，先天性异常，自然流产和胎儿死亡/死产的发生率没有超过一般人群的预期比率。但是，这项研究仅能排除先天性异常发生率比背景发生率高出三到四倍的风险。在这些案例中，有89％的药物治疗是在怀孕前开始的，直到确定怀孕后的头三个月才停止。

向孕妇服用他汀类药物可能会造成胎儿伤害。由于LIPTRUZET包含阿托伐他汀，因此只有在这类患者极不可能受孕并且已被告知潜在危害的情况下，才应将LIPTRUZET应用于有生育能力的女性。如果妇女在服用LIPTRUZET时怀孕，应立即停药，并再次告知患者对胎儿的潜在危害以及在怀孕期间继续使用尚缺乏已知的临床益处。

依泽替米贝

在器官形成过程中在大鼠和兔子中进行的依泽替米贝的口服（管饲）胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明在所测试的剂量（250、500、1000 mg / kg / day）下有胚胎致死作用。在大鼠中，观察到的常见胎儿骨骼发现（额外的胸肋骨，颈椎未骨化，肋骨缩短）的发生率以1000 mg / kg /天为基础（以AUC 0-为基础，每天10 mg暴露于人的10倍）总ezetimibe需要24小时）。在用依泽替米贝治疗的兔子中，观察到以1000 mg / kg /天的剂量增加胸外肋骨的发生率（以总依泽替米贝的AUC 0-24小时计算，每天暴露于10 mg人体暴露量的150倍）。当给怀孕的大鼠和兔子多次口服剂量时，依泽替米贝越过胎盘。

在大鼠和兔子的器官发生过程中，多剂量的依泽替米贝联合他汀类药物的研究导致较高的依泽替米贝和他汀类药物暴露。与单一疗法相比，联合疗法在较低剂量下会产生生殖功能。

阿托伐他汀

阿托伐他汀穿过大鼠胎盘，并在胎儿肝脏中达到相当于母体血浆的水平。阿托伐他汀在大鼠中最高剂量为300 mg / kg / day或在兔子中剂量最高为100 mg / kg / day没有致畸性。这些剂量导致人体接触的表面积（mg / m 2 ）约为人体的30倍（大鼠）或20倍（兔子）。

在一项从妊娠第7天到哺乳第21天（断奶）每天给予20、100或225 mg / kg /天的大鼠的研究中，按剂量给药的母亲的幼崽在出生，新生儿，断奶和成熟时幼崽存活率降低225毫克/千克/天。每天以100 mg / kg /天的剂量给母亲的幼崽体重在第4天和第21天降低；在出生时和第4、21和91天，幼鼠体重以225 mg / kg / day降低。幼崽发育被延迟（在100 mg / kg / day时有旋翼虫的表现，在225 mg / kg / day时有惊吓；在225 mg / kg / day时有耳突脱离和睁眼）。这些剂量相当于80毫克/天人AUC的6倍（100 mg / kg）和22倍（225 mg / kg）。宫内暴露于他汀类还原酶抑制剂后，很少有先天性异常的报道。

护理母亲

在大鼠研究中，哺乳期幼仔总依折麦布的暴露量高达母体血浆中的一半。尚不知道依泽替米贝是否会排泄到人类母乳中。

尚不知道阿托伐他汀是否会从人乳中排泄，但是这类中的另一种药物确实会进入母乳中。哺乳期的幼鼠血浆和肝脏阿托伐他汀的水平分别为母乳中的50％和40％。由于在哺乳期婴儿中可能产生不良反应，因此服用LIPTRUZET的妇女不应母乳喂养[见禁忌症（4）] 。

儿科用

脂质体

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

依泽替米贝

基于总的依泽替米贝（依泽替米贝+依泽替米贝-葡糖苷酸），青少年和成年人之间没有药代动力学差异。无法获得<10岁儿童的药代动力学数据。

阿托伐他汀

尚无儿科人群的药代动力学数据。

老人用

在临床研究中，接受依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗的患者中，有1166名65岁以上（其中包括291名75岁以上）。这些患者与年轻受试者之间LIPTRUZET的有效性和安全性相似。不能排除某些老年人的敏感性更高。由于高龄（≥65岁）是肌病的诱因，因此在老年人中应谨慎使用LIPTRUZET。 [请参阅临床药理学（12.3）。]

对于老年患者，无需调整LIPTRUZET的剂量。

肝功能不全

LIPTRUZET是活动性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平持续升高的患者的禁忌症[见禁忌症（4），警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

肾功能不全的病史可能是他汀类药物相关肌病的危险因素。这些患者值得密切监测骨骼肌的作用[见警告和注意事项（5.1）] 。

对于肾功能不全的患者，无需调整LIPTRUZET的剂量。

过量

脂质体

建议不要使用LIPTRUZET来治疗过量的具体方法。如果用药过量，应对症治疗，并根据需要采取支持措施。

依泽替米贝

在临床研究中，向15位健康受试者服用ezetimibe，50 mg /天，长达14天，向18位原发性高脂血症的患者服用40 mg /天，长达56天，以及向27位纯合子实性胆固醇血症的患者服用40 mg /天。 26周，一般耐受良好。一名纯合性谷固醇血症的女性患者服用意外剂量的依泽替米贝120 mg /天，持续28天，未见临床或实验室不良事件的报道。

阿托伐他汀

由于药物与血浆蛋白的广泛结合，血液透析预计不会显着提高阿托伐他汀的清除率。

Liptruzet片说明

LIPTRUZET包含依泽替米贝（一种选择性的肠胆固醇和相关植物甾醇吸收抑制剂）和阿托伐他汀（一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂）。

依泽替米贝的化学名称为1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羟丙基] -4（S）-（4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮。经验公式为C 24 H 21 F 2 NO 3 。其分子量为409.4。

依泽替米贝是一种白色结晶性粉末，在乙醇，甲醇和丙酮中易溶至极易溶，在水中几乎不溶。其结构式为：

阿托伐他汀为[R-（R *，R *）]-2-（4-氟苯基）-ß，δ-二羟基-5-（1-甲基乙基）-3-苯基-4-[（苯基氨基）羰基] -1H -吡咯-1-庚酸，钙盐（2：1）。

阿托伐他汀钙是白色至灰白色的无定形粉末，微溶于水，不溶于乙腈，可溶于甲醇。阿托伐他汀钙的经验式为（C 33 H 34 FN 2 O 5）2的Ca.阿托伐他汀钙的分子量为1155.37。其结构式为：

LIPTRUZET可以口服使用，片剂含10 mg依泽替米贝和：10.34 mg阿托伐他汀钙，相当于10 mg阿托伐他汀（LIPTRUZET 10 mg / 10 mg）； 20.68 mg阿托伐他汀钙，相当于20 mg阿托伐他汀（LIPTRUZET 10 mg / 20 mg）； 41.37 mg阿托伐他汀钙，相当于40 mg阿托伐他汀（LIPTRUZET 10 mg / 40 mg）；或82.73毫克阿托伐他汀钙，相当于80毫克阿托伐他汀（LIPTRUZET 10毫克/ 80毫克）。每个LIPTRUZET薄膜包衣片剂均包含以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁，无水乳糖，羟丙基纤维素和碳酸氢钠。此外，薄膜包衣包含以下非活性成分：羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，二氧化钛和巴西棕榈蜡。

Liptruzet片剂-临床药理学

作用机理

脂质体

血浆胆固醇源自肠道吸收和内源性合成。 LIPTRUZET包含ezetimibe和阿托伐他汀，这两种具有辅助作用机制的降脂化合物。

依泽替米贝

依泽替米贝通过抑制小肠吸收胆固醇来降低血液中的胆固醇。依泽替米贝的分子靶标是固醇转运蛋白Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1），与胆固醇和植物甾醇的肠道吸收有关。在对18名高胆固醇血症患者进行的为期2周的临床研究中，与安慰剂相比，依泽替米贝抑制肠道胆固醇的吸收达54％。依泽替米贝对脂溶性维生素A，D和E的血浆浓度没有临床意义的影响，并且不损害肾上腺皮质类固醇激素的产生。

依泽替米贝不抑制肝脏中胆固醇的合成或增加胆汁酸的排泄。依泽替米贝位于小肠的刷状缘并抑制胆固醇的吸收，从而导致肠内胆固醇向肝脏的递送减少。这会减少肝胆固醇的储存，并增加胆固醇从血液中的清除率。这种独特的机制与他汀类药物的机制互补[见临床研究（14）] 。

阿托伐他汀

在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏中的HMG-CoA还原酶和胆固醇合成，并通过增加细胞表面肝LDL受体的数量来增强LDL的吸收和分解，从而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平。阿托伐他汀还减少了LDL的产生和LDL颗粒的数量。

药效学

临床研究表明，总C，LDL-C和Apo B（LDL的主要蛋白质成分）水平升高会促进人的动脉粥样硬化。另外，HDL-C水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学研究已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接与总C和LDL-C水平有关，而与HDL-C水平相反。像LDL一样，富含胆固醇的富含甘油三酸酯的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中等密度脂蛋白（IDL）和残留物，也会促进动脉粥样硬化。还没有确定升高HDL-C或降低TG对冠心病和心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。

阿托伐他汀及其某些代谢产物在人体内具有药理活性。肝脏是作用的主要部位，也是胆固醇合成和LDL清除的主要部位。药物剂量而非全身药物浓度与降低LDL-C的相关性更好。药物剂量的个体化应基于治疗反应[见剂量和给药方法（2）] 。

药代动力学

脂质体

已显示LIPTRUZET 10/10和10/80片剂与相应剂量的依泽替米贝和阿托伐他汀片剂的共同给药在生物等效性上。已显示LIPTRUZET 10/20和10/40片剂在LDL-C反应中与相应的依泽替米贝和阿托伐他汀片剂共同给药剂量等效。 [请参阅临床研究（14.1）。]

吸收性

依泽替米贝

口服给药后，依泽替米贝被吸收并与药理活性酚醛葡萄糖醛酸化物（依泽替米贝-葡糖醛酸化物）广泛结合。

阿托伐他汀

口服后最大血浆阿托伐他汀浓度在1-2小时内发生。吸收程度与阿托伐他汀剂量成正比。阿托伐他汀（母体药物）的绝对生物利用度约为14％，HMG-CoA还原酶抑制活性的全身利用度约为30％。全身可用率低归因于胃肠道粘膜的全身性清除和/或肝首过代谢。与早上相比，晚上服用药物后血浆阿托伐他汀浓度较低（C max和AUC约为30％）。但是，无论每天给药的时间如何，LDL-C的减少都是相同的。

食物对口服吸收的影响

脂质体

高脂餐使LIPTRUZET 10/80片剂的阿托伐他汀AUC和C最高分别降低11％和35％。高脂餐使LIPTRUZET 10/80片剂的未结合的依泽替米贝AUC降低2％，未结合的依泽替米贝C最高升高10％。

LIPTRUZET可以带食物或不带食物一起服用[参见剂量和用法（2.1）]。

分配

依泽替米贝

依泽替米贝和依泽替米贝-葡糖苷酸与人血浆蛋白高度结合（> 90％）。

阿托伐他汀

平均分配量

注意：本文档包含有关阿托伐他汀/依泽替米贝的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于品牌名称Liptruzet。

适用于阿托伐他汀/依折麦布：口服片剂

一般

较常见的不良反应包括ALT升高，AST升高和肌肉骨骼疼痛。 ^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：ALT升高（5％），AST升高（4％）

上市后报告：肝炎，胆石症，胆囊炎，致命性和非致命性肝衰竭^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉骨骼疼痛（3.8至4％），关节痛（3至6.9％），四肢疼痛（2.7至6％），肌痛（3.5％），肌肉痉挛（3％），肌肉弱点（2％）

上市后报告：肌病/横纹肌溶解，坏死性肌病（很少），损伤，中毒和手术并发症，肌腱破裂，肌炎^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹泻（4.1至6.8％），腹痛（3％），恶心（3至4％），消化不良（4.7％） ^[参考]

神经系统

普通（1％至10％）：头晕（2至6％），失眠（3％），疲劳（2.4％）

上市后报告：头痛，感觉异常，周围神经病，健忘症，记忆力减退，意识模糊，抑郁，头晕^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：高钾血症（2％） ^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：潮热（2％） ^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染（5.7％） ^[参考]

血液学

上市后报告：血小板减少症，肌酸磷酸激酶升高^[参考]

过敏症

上市后报告：过敏反应，超敏反应^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流感（2％） ^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽（2％至3％），支气管炎（2％），鼻窦炎（2至2.8％），上呼吸道感染（4.3％），鼻咽炎（最高8.3％），咽喉痛（高达2.3％）

上市后报告：间质性肺疾病^[参考]

其他

上市后报告：疲劳

皮肤科

上市后报告：血管性水肿，大疱性皮疹（包括多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死症），皮疹，荨麻疹^[参考]

参考文献

1. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

2.“产品信息。Liptruzet（阿托伐他汀-依泽替米贝）。”新泽西州怀特豪斯站的默克公司。

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

与其他药物合用

胆汁酸螯合剂

服用LIPTRUZET的时间应在施用胆汁酸螯合剂之前≥2小时或之后≥4小时[见药物相互作用（7.11）] 。

环孢菌素，克拉霉素，伊曲康唑或某些蛋白酶抑制剂

在服用环孢素或HIV蛋白酶抑制剂（替普那韦加利托那韦）或丙型肝炎蛋白酶抑制剂（替拉普韦）的患者中，应避免使用LIPTRUZET治疗。对于服用洛匹那韦+利托那韦的HIV感染患者，在开具LIPTRUZET时应谨慎行事，并应采用最低剂量。在服用克拉霉素，伊曲康唑的患者中，或在艾滋病毒患者中，使用沙奎那韦加利托那韦，达那那韦加利托那韦，福沙普那韦或福桑普那韦加利托那韦的联合用药，LIPTRUZET的治疗应限于10/20 mg，建议进行适当的临床评估确保使用LIPTRUZET所需的最低剂量。在服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的患者中，LIPTRUZET的治疗应限于10/40 mg，建议进行适当的临床评估以确保使用LIPTRUZET所需的最低剂量。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7）。]

其他伴随降脂疗法

不建议将LIPTRUZET和吉非贝齐合并使用[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.4）] 。

Liptruzet片的适应症和用法

对于因高胆固醇血症而导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显着增加的个体，用脂质改变剂进行治疗应只是多种危险因素干预措施的一项内容。当对仅受饱和脂肪和胆固醇限制的饮食以及其他非药理学措施的反应不足时，则表明药物治疗可作为饮食的辅助手段。

原发性高脂血症

LIPTRUZET™可以降低总胆固醇（总C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（Apo B），甘油三酸酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C），并增加原发性（杂合性家族性和非家族性）高脂血症或混合性高脂血症患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

LIPTRUZET可以降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的总C和LDL-C升高，作为其他降脂治疗（例如LDL单采血液分离术）的辅助手段，或者如果此类治疗不可用。

使用限制

除了阿托伐他汀所证明的以外，还没有发现LIPTRUZET对心血管发病率和死亡率的增加益处。 LIPTRUZET尚未在Fredrickson的I，III，IV和V型血脂异常中进行研究。

Liptruzet片剂的剂量和用法

推荐剂量

LIPTRUZET的剂量范围是10/10 mg /天至10/80 mg /天。 LIPTRUZET的建议起始剂量为10/10 mg /天或10/20 mg /天。 LIPTRUZET可以在一天中的任何时间以单一剂量服用，有或没有食物。需要降低LDL-C（大于55％）的患者的建议起始剂量为10/40 mg /天。引发和/或滴定LIPTRUZET后，应在2周或更长时间内分析脂质水平，并相应调整剂量。

患者应整个吞服Liptruzet片。片剂不得压碎，溶解或咀嚼。

纯合子家族性高胆固醇血症患者

纯合子家族性高胆固醇血症患者的LIPTRUZET剂量为10/40 mg /天或10/80 mg /天。在这些患者中或如果无法获得此类降脂治疗（例如，LDL单采血液分离术），应使用LIPTRUZET。

与其他药物合用

胆汁酸螯合剂

服用LIPTRUZET的时间应在施用胆汁酸螯合剂之前≥2小时或之后≥4小时[见药物相互作用（7.11） ] 。

环孢菌素，克拉霉素，伊曲康唑或某些蛋白酶抑制剂

在服用环孢素或HIV蛋白酶抑制剂（替普那韦加利托那韦）或丙型肝炎蛋白酶抑制剂（替拉普韦）的患者中，应避免使用LIPTRUZET治疗。对于服用洛匹那韦+利托那韦的HIV感染患者，在开具LIPTRUZET时应谨慎行事，并应采用最低剂量。在服用克拉霉素，伊曲康唑的患者中，或在艾滋病毒患者中，使用沙奎那韦加利托那韦，达那那韦加利托那韦，福沙普那韦或福桑普那韦加利托那韦的联合用药，LIPTRUZET的治疗应限于10/20 mg，建议进行适当的临床评估确保使用LIPTRUZET所需的最低剂量。在服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的患者中，LIPTRUZET的治疗应限于10/40 mg，建议进行适当的临床评估以确保使用LIPTRUZET所需的最低剂量。 [请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7） 。]

其他伴随降脂疗法

不建议将LIPTRUZET和吉非贝齐合并使用[请参阅警告和注意事项（5.1）和药物相互作用（7.4） ] 。

剂型和优势

• LIPTRUZET™10 mg / 10 mg（依泽替米贝10 mg /阿托伐他汀10 mg）片剂为白色至灰白色的胶囊状，双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 320”。
• LIPTRUZET™10 mg / 20 mg（依泽替米贝10 mg /阿托伐他汀20 mg）片剂为白色至灰白色的圆形双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 321”。
• LIPTRUZET™10毫克/ 40毫克（依泽麦布10毫克/阿托伐他汀40毫克）片剂为白色至灰白色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 322”。
• LIPTRUZET™10毫克/ 80毫克（依泽麦布10毫克/阿托伐他汀80毫克）片剂为白色至灰白色胶囊状，双凸薄膜衣片，一侧编码为“ 323”。

禁忌症

活动性肝病或无法解释的持续性肝转氨酶水平升高。

对LIPTRUZET的任何成分过敏[请参阅不良反应（6.2） ] 。

怀孕或可能怀孕的妇女。给孕妇服用LIPTRUZET可能会造成胎儿伤害。在正常怀孕期间，血清胆固醇和甘油三酸酯会增加，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿的发育至关重要。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。怀孕期间没有足够的和良好控制的LIPTRUZET使用研究；然而，在极少数的报道中，宫腔内接触他汀类药物后观察到先天性异常。在大鼠和兔子的动物繁殖研究中，阿托伐他汀没有显示出致畸性的证据。仅当育龄妇女极不可能受孕并且已被告知潜在危害时，才应向此类育龄妇女服用LIPTRUZET。如果患者在服药期间怀孕，应立即停用LIPTRUZET，并应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

护理母亲。尚不知道阿托伐他汀是否被排泄到人乳中。但是，此类中的少量其他药物确实会进入母乳。由于他汀类药物在哺乳期婴儿中可能会引起严重的不良反应，因此需要LIPTRUZET治疗的妇女不应母乳喂养婴儿[见特殊人群的使用（8.3） ] 。

警告和注意事项

肌病/横纹肌溶解

阿托伐他汀

阿托伐他汀和该类其他药物已报道罕见的继发于肌红蛋白尿的横纹肌溶解伴急性肾功能衰竭。肾功能不全的病史可能是横纹肌溶解发生的危险因素。这类患者值得密切监测骨骼肌的影响。

与其他他汀类药物一样，阿托伐他汀偶尔也会引起肌病，肌病定义为肌肉酸痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶（CPK）值增加>正常上限（ULN）的10倍。较高剂量的阿托伐他汀与某些药物（例如环孢霉素和强CYP3A4抑制剂（例如，克拉霉素，伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制剂））同时使用会增加肌病/横纹肌溶解的风险。

很少有关于免疫介导的坏死性肌病（IMNM）（与他汀类药物相关的自身免疫性肌病）的报道。 IMNM的特征是：尽管他汀类药物治疗中断，但近端肌肉无力和血清肌酐激酶升高；肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症；免疫抑制剂的改善。

任何患有弥漫性肌痛，肌肉压痛或无力和/或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。建议患者及时报告无法解释的肌肉疼痛，压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或者在停服LIPTRUZET后如果肌肉体征和症状持续存在。如果CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停止LIPTRUZET治疗。

同时服用环孢素，纤维酸衍生物，红霉素，克拉霉素，丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉普韦，HIV蛋白酶抑制剂组合（包括沙奎那韦加利托那韦，洛匹那韦加利托那韦，替普那韦加利托那韦），他汀类药物治疗期间发生肌病的风险增加。 darunavir加上ritonavir，fosamprenavir和fosamprenavir加上ritonavir，烟酸或唑类抗真菌药。考虑与LIPTRUZET和纤维酸衍生物，红霉素，克拉霉素，沙奎那韦+利托那韦，洛匹那韦+利托那韦，达那那韦+利托那韦的组合治疗的医师，应慎重服用权磷霉素或抗坏血酸的唑类抗真菌药，或权重利他莫昔芬潜在的益处和风险，并应仔细监测患者的肌肉疼痛，压痛或无力的任何体征或症状，尤其是在治疗的最初几个月以及任一药物的向上剂量滴定期间。与上述药物同时服用时，应考虑降低LIPTRUZET的起始和维持剂量。 [请参阅药物相互作用（7） 。]在这种情况下，可以考虑定期进行CPK测定，但不能保证这种监测将防止严重肌病的发生。

表1总结了相互作用剂的处方建议[另见剂量和用法（2.3） ，药物相互作用（7） ，临床药理学（12.3） ] 。

阿托伐他汀与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在开具秋水仙碱LIPTRUZET时应谨慎[见药物相互作用（7.10） ] 。

对于患有肌病或提示横纹肌溶解继发性肾衰竭的危险因素（例如，严重的急性感染，低血压，大手术，外伤，严重的代谢，内分泌和电解质紊乱以及癫痫发作不受控制）。

依泽替米贝

在临床试验中，与相关的对照组（单独使用安慰剂或他汀类药物）相比，依泽替米贝没有过多的肌病或横纹肌溶解症。但是，肌病和横纹肌溶解是已知的他汀类药物和其他降脂药物的不良反应。在临床试验中，肌酸磷酸激酶（CPK）的发生率是ULN的10倍，依他替米贝为0.2％，而安慰剂为0.1％，与他汀类药物并用的依泽替米贝为0.1％，单独他汀类药物为0.4％。高剂量他汀类药物，高龄（> 65岁），甲状腺功能减退症，肾功能不全以及根据所用他汀类药物并用其他药物，骨骼肌毒性的风险会增加。

在依泽替米贝的上市后经验中，已报道了肌病和横纹肌溶解的病例。发生横纹肌溶解症的大多数患者在开始依泽替米贝治疗之前服用他汀类药物。但是，据报道，依泽替米贝单药治疗并在已知与横纹肌溶解风险增加相关的药物如纤维酸衍生物中添加依泽替米贝可引起横纹肌溶解。如果确诊或怀疑肌病，应同时停用LIPTRUZET和非诺贝特（如果同时服用）。肌肉症状的出现和CPK水平> ULN的10倍表明存在肌病。

肝酵素

阿托伐他汀

像其他一些降脂疗法一样，他汀类药物与肝功能的生化异常有关。在临床试验中，接受阿托伐他汀治疗的患者中有0.7％的患者出现血清转氨酶持续升高（两次或多次发生ULN超过3倍）的情况。阿托伐他汀10、20、40和80 mg的这些异常发生率分别为0.2％，0.2％，0.6％和2.3％。

阿托伐他汀临床试验中的一名患者出现了黄疸。其他患者肝功能检查（LFT）的增加与黄疸或其他临床体征或症状无关。减少剂量，药物中断或停药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平，而没有后遗症。 30例持续LFT升高的患者中有18例继续接受减少剂量的阿托伐他汀治疗。

依泽替米贝

在对照的临床研究中，依泽替米贝（0.5％）和安慰剂（0.3％）的肝转氨酶水平连续升高（≥ULN的3倍）的发生率相似。

在与阿托伐他汀合用的依泽替米贝的对照临床组合研究中，接受阿托伐他汀治疗的依泽替米贝治疗的患者肝转氨酶水平连续升高（≥ULN的3倍）的发生率为0.6％。转氨酶的这些升高通常是无症状的，与胆汁淤积无关，并且在停止治疗或继续治疗后恢复到基线。

脂质体

建议在开始使用LIPTRUZET进行治疗之前应先进行肝酶检查，并按照临床指示进行重复检查。很少有上市后报道服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）的患者致命和非致命性肝功能衰竭。如果在LIPTRUZET治疗期间发生严重的肝损伤并出现临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，请立即中断治疗。如果找不到其他病因，请不要重新启动LIPTRUZET。

对于大量饮酒和/或有肝病史的患者，应谨慎使用LIPTRUZET。活动性肝病或无法解释的持续转氨酶升高是使用LIPTRUZET的禁忌症[见禁忌症（4） ] 。

内分泌功能

据报道，包括阿托伐他汀在内的HMG-CoA还原酶抑制剂可增加HbA1c和空腹血糖水平。

他汀类药物会干扰胆固醇的合成，理论上可能会抑制肾上腺和/或性腺类固醇的生成。临床研究表明，阿托伐他汀不会降低基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备，并且依折麦布不损害肾上腺皮质类固醇激素的产生。在足够数量的患者中尚未研究他汀类药物对男性生育力的影响。绝经前妇女对垂体-性腺轴的影响（如果有的话）是未知的。如果将LIPTRUZET与可能会降低内源性类固醇激素（例如酮康唑，螺内酯和西咪替丁）水平或活性的药物同时给药，应格外小心。

用于近期卒中或TIA患者

在通过积极降低胆固醇水平预防中风的事后分析（SPARCL）研究中，对4,731名无CHD且在过去6个月内患有中风或TIA的受试者给予了阿托伐他汀80 mg与安慰剂的比较与安慰剂相比，阿托伐他汀80 mg组有出血性中风（55，2.3％阿托伐他汀vs. 33，1.4％安慰剂； HR：1.68，95％CI：1.09，2.59； p = 0.0168）。在各治疗组中，致命性出血性中风的发生率相似（阿托伐他汀组和安慰剂组分别为17比18）。阿托伐他汀（38，1.6％）组的非致命性出血性中风的发生率显着高于安慰剂组（16，0.7％）。阿托伐他汀组的一些基线特征，包括研究入院时的出血性和腔隙性中风，与出血性中风的发生率较高相关。

中枢神经系统毒性

阿托伐他汀

在以120 mg / kg /天治疗3个月的母犬中发现脑出血。在另一只雌性狗中观察到脑出血和视神经空泡，在逐渐增加剂量至280 mg / kg / day 11周后将其处死于垂死状态。基于最大人类剂量80毫克/天，120毫克/千克的剂量导致全身暴露约为人体血浆曲线下面积的16倍（AUC，0-24小时）。在一项为期2年的研究中，在2只雄性狗中每只中都观察到单次强直性惊厥（一只以10 mg / kg /天的剂量治疗，一只以120 mg / kg /天的剂量治疗）。在长达2年的慢性治疗（最高剂量为400 mg / kg /天）或大鼠（最高剂量为100 mg / kg /天）中，未观察到CNS损伤。根据建议的最大人类剂量80毫克/天，这些剂量是人AUC （0-24）的6至11倍（小鼠）和8至16倍（大鼠）。

在用该类其他成员治疗的狗中，已观察到中枢神经系统血管病变，其特征是血管周出血，水肿和血管周间隙的单核细胞浸润。此类化学上相似的药物以剂量依赖性方式在临床正常的狗中产生视神经变性（视网膜色素纤维的华勒变性），其剂量产生的血浆药物水平比服用最高药物的人的平均药物水平高约30倍。推荐剂量。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 横纹肌溶解症和肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 肝酶异常[见警告和注意事项（5.2） ]

临床试验经验

脂质体

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在一项LIPTRUZET（依泽替米贝和阿托伐他汀）安慰剂对照的临床试验中，有628名患者（年龄范围18-86岁，女性59％，白种人85％，黑人6％，西班牙裔5％，亚洲人3％），中位治疗时间为在12周内，因不良反应停用了LIPTRUZET的患者6％和安慰剂的5％。

在使用LIPTRUZET治疗的组中，最常见的不良反应是导致治疗中断并且发生率高于安慰剂：

• 肌痛（0.8％）
• 腹痛（0.8％）
• 肝酶增加（0.8％）

在该试验中，最常见的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂）为：ALT增加（5％），AST增加（4％）和肌肉骨骼疼痛（4％）。

LIPTRUZET已在7项临床试验（一项安慰剂对照试验和六项活性对照试验）中对2403名患者的安全性进行了评估。

表2总结了来自安慰剂对照试验的≥2％接受LIPTRUZET治疗的患者（n = 255）且发生率高于安慰剂的临床不良反应发生率，无论是否有因果关系评估。

在完成为期12周的研究后，将符合条件的患者分配给联合使用的依泽替米贝和阿托伐他汀等效于LIPTRUZET（10 / 10-10 / 80）或阿托伐他汀（10-80 mg /天），持续48周。依泽替米贝加阿托伐他汀的长期共同给药具有与单独使用阿托伐他汀相似的总体安全性。

依泽替米贝

在10个双盲，安慰剂对照的临床试验中，有2396例原发性高脂血症患者（年龄范围9-86岁，女性50％，白种人90％，黑人5％，西班牙裔3％，亚裔2％）接受ezetimibe 10 mg /天的治疗，中位治疗时间为12周（0至39周）。

表3显示了依泽替米贝治疗的≥2％患者发生的不良反应，其发生率高于安慰剂，无论是否进行因果关系评估。

阿托伐他汀

在阿托伐他汀安慰剂对照的临床试验数据库中，该患者的中位数为16,066名患者（8755阿托伐他汀vs. 7311安慰剂；年龄10-93岁，女性39％，白种人91％，黑人3％，亚裔2％，其他4％）治疗持续时间为53周，无论是否因果关系，由于不良反应而中止使用阿托伐他汀的患者为9.7％，使用安慰剂的患者为9.5％。

在安慰剂对照试验（n = 8755）中，用阿托伐他汀治疗的患者中最常见的不良反应（发生率≥2％，大于安慰剂），无因果关系，包括：鼻咽炎（8.3％），关节痛（6.9％），腹泻（ 6.8％），四肢疼痛（6.0％）和尿路感染（5.7％）。

表4总结了17项安慰剂对照试验中，无论是否因果关系，用阿托伐他汀治疗的患者（n = 8755）报告的临床不良反应发生率≥2％，且高于安慰剂的发生率。

上市后经验

由于以下反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在依泽替米贝和/或阿托伐他汀的批准后使用期间已确定了以下所述的其他事件。

血液和淋巴系统异常：血小板减少

神经系统疾病：头痛；感觉异常周围神经病

很少有上市后关于他汀类药物使用引起的认知障碍（例如，记忆力减退，健忘，健忘症，记忆力减退，神志不清）的报道。已经报道了所有他汀类药物的这些认知问题。该报告一般不严重，在他汀类药物停用后是可逆的，症状发作的时间（1天至数年）和症状缓解的时间（中位数为3周）不同。

胃肠道疾病：胰腺炎

皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿；大疱性皮疹（包括多形红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解）；皮疹;荨麻疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌病/横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.1） ]

很少有关于他汀类药物使用引起的免疫介导性坏死性肌病的报道[见警告和注意事项（5.1） ] 。

损伤，中毒和手术并发症：肌腱破裂

免疫系统疾病：过敏反应；过敏反应

肝胆疾病：肝炎；胆石症胆囊炎;致命性和非致命性肝功能衰竭

精神病：抑郁

实验室异常：肌酸磷酸激酶升高

药物相互作用

[请参见临床药理学（12.3） 。]

脂质体

他汀类药物治疗期间发生肌病的风险随着同时施用纤维酸衍生物，脂质修饰剂量的烟酸，环孢霉素或强CYP3A4抑制剂（例如克拉霉素，HIV蛋白酶抑制剂和伊曲康唑）而增加[参见警告和注意事项（5.1） [临床药理学（12.3） 。

细胞色素P450 3A4的强抑制剂

阿托伐他汀被细胞色素P450 3A4代谢。阿托伐他汀与强效CYP3A4抑制剂的同时给药可导致阿托伐他汀的血浆浓度升高。作用的相互作用和增强的程度取决于对CYP3A4的影响的变异性。由于LIPTRUZET包含阿托伐他汀，因此同时使用以下药物会增加LIPTRUZET治疗期间肌病的风险：

克拉霉素：与单独使用阿托伐他汀相比，同时使用80 mg阿托伐他汀和克拉霉素（500 mg每天两次）的同时给药，阿托伐他汀AUC显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。因此，在服用克拉霉素的患者中，当LIPTRUZET剂量超过10/20 mg时应谨慎[见警告和注意事项（5.1）和剂量与用法（2.3） ] 。

蛋白酶抑制剂的组合：与单独使用阿托伐他汀相比，阿托伐他汀与几种HIV蛋白酶抑制剂组合以及丙型肝炎蛋白酶抑制剂telaprevir并用时，阿托伐他汀AUC显着增加[参见临床药理学（12.3） ] 。因此，在服用HIV蛋白酶抑制剂替普那韦和利托那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉普韦的患者中，应避免同时使用LIPTRUZET。在服用HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦的患者中，开具LIPTRUZET时应谨慎，并应使用最低剂量。在服用HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦+利托那韦，达那那韦+利托那韦，fosamprenavir或fosamprenavir +利托那韦的患者中，LIPTRUZET的剂量不应超过10/20 mg，应谨慎使用[请参阅警告和注意事项（5.1）以及用法和剂量管理（2.3） ] 。在服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂boceprevir的患者中，LIPTRUZET的剂量不应超过每天10/40 mg，建议进行密切的临床监测。

伊曲康唑：阿托伐他汀AUC随阿托伐他汀40 mg和伊曲康唑200 mg的同时给药而显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。因此，在服用伊曲康唑的患者中，请勿使用超过10/20 mg的LIPTRUZET剂量[请参阅警告和注意事项（5.1）和剂量与用法（2.3） ] 。

环孢菌素

阿托伐他汀和阿托伐他汀代谢物是OATP1B1转运蛋白的底物。 OATP1B1的抑制剂（例如环孢霉素）可以增加阿托伐他汀的生物利用度。与单独使用阿托伐他汀相比，同时使用阿托伐他汀10 mg和环孢素5.2 mg / kg /天，阿托伐他汀AUC显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。

另外，同时使用的依泽替米贝和环孢素可以增加对依泽替米贝和环孢素的暴露。严重肾功能不全患者的依泽替米贝暴露量增加程度可能更大。

应避免将LIPTRUZET与环孢菌素并用[见警告和注意事项（5.1） ] 。

葡萄柚汁

葡萄柚汁包含一种或多种抑制CYP3A4的成分，并能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其是在过量摄入葡萄柚汁（每天> 1.2升）的情况下。

吉非罗齐

当HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐合用时，由于肌病/横纹肌溶解的风险增加，应避免同时使用LIPTRUZET和吉非贝齐[见警告和注意事项（5.1） ] 。

非诺贝特（例如非诺贝特和非诺贝特酸）

因为众所周知，同时使用芬诺贝特，使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间肌病的风险会增加，因此，与非诺贝特同时使用时，应谨慎使用LIPTRUZET [参见警告和注意事项（5.1） ] 。

非诺贝特可能会增加胆固醇排入胆汁，导致胆石症。如果在接受LIPTRUZET和非诺贝特治疗的患者中怀疑有胆石症，则应进行胆囊研究，并应考虑使用其他降脂疗法[请参见非诺贝特和非诺贝特酸产品标签] 。

烟酸

当LIPTRUZET与烟酸合用时，可能会增加骨骼肌发生作用的风险。在这种情况下，应考虑减少LIPTRUZET剂量[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

地高辛

当共同给药多剂量的阿托伐他汀和地高辛时，稳态血浆地高辛浓度增加约20％。服用地高辛的患者应进行适当监测。

口服避孕药

阿托伐他汀与口服避孕药合用会增加炔诺酮和炔雌醇的AUC值[见临床药理学（12.3） ] 。为服用LIPTRUZET的妇女选择口服避孕药时，应考虑这些增加。

利福平或其他细胞色素P450 3A4诱导剂

阿托伐他汀与细胞色素P450 3A4诱导剂（例如依非韦伦，利福平）的同时给药可导致阿托伐他汀血浆浓度的不同降低。由于利福平的双重相互作用机制，建议同时使用LIPTRUZET和利福平，因为服用利福平后延迟服用阿托伐他汀与阿托伐他汀血浆浓度的显着降低有关。

秋水仙碱

阿托伐他汀与秋水仙碱并用时，已报道了包括横纹肌溶解在内的肌病病例，在处方中使用秋水仙碱与LIPTRUZET时应格外小心。

胆固醇胺

并用胆甾醇胺可降低依泽替米贝总曲线下面积（AUC）约55％。通过将依泽替米贝添加到消胆胺中而导致的LDL-C增量减少可通过这种相互作用而减少。

香豆素抗凝剂

如果将LIPTRUZET加入香豆素抗凝剂华法林中，则应适当监测国际标准化比率（INR）。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X。

[见禁忌症（4） 。]

脂质体

LIPTRUZET在怀孕或可能怀孕的妇女中禁用。正常妊娠期间血清胆固醇和甘油三酸酯升高。降脂药物在怀孕期间没有任何益处，因为正常胎儿发育需要胆固醇和胆固醇衍生物。动脉粥样硬化是一个慢性过程，怀孕期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期结果影响不大。

怀孕期间没有足够的和良好控制的LIPTRUZET使用研究。宫内接触他汀类药物后，先天性异常的报道很少。在对接触其他他汀类药物的妇女进行的大约100例预期随访的妊娠中，先天性异常，自然流产和胎儿死亡/死产的发生率没有超过一般人群的预期比率。但是，这项研究仅能排除先天性异常发生率比背景发生率高出三到四倍的风险。在这些案例中，有89％的药物治疗是在怀孕前开始的，直到确定怀孕后的头三个月才停止。

向孕妇服用他汀类药物可能会造成胎儿伤害。由于LIPTRUZET包含阿托伐他汀，因此只有在这类患者极不可能受孕并且已被告知潜在危害的情况下，才应将LIPTRUZET应用于有生育能力的女性。如果妇女在服用LIPTRUZET时怀孕，应立即停药，并再次告知患者对胎儿的潜在危害以及在怀孕期间继续使用尚缺乏已知的临床益处。

依泽替米贝

在器官形成过程中在大鼠和兔子中进行的依泽替米贝的口服（管饲）胚胎-胎儿发育研究中，没有证据表明在所测试的剂量（250、500、1000 mg / kg / day）下有胚胎致死作用。在大鼠中，观察到的常见胎儿骨骼发现（额外的胸肋骨，颈椎未骨化，肋骨缩短）的发生率以1000 mg / kg /天为基础（以AUC 0-为基础，每天10 mg暴露于人的10倍）总ezetimibe需要24小时）。在用依泽替米贝治疗的兔子中，观察到以1000 mg / kg /天的剂量增加胸外肋骨的发生率（以总依泽替米贝的AUC 0-24小时计算，每天暴露于10 mg人体暴露量的150倍）。当给怀孕的大鼠和兔子多次口服剂量时，依泽替米贝越过胎盘。

在大鼠和兔子的器官发生过程中，多剂量的依泽替米贝联合他汀类药物的研究导致较高的依泽替米贝和他汀类药物暴露。与单一疗法相比，联合疗法在较低剂量下会产生生殖功能。

阿托伐他汀

阿托伐他汀穿过大鼠胎盘，并在胎儿肝脏中达到相当于母体血浆的水平。阿托伐他汀在大鼠中最高剂量为300 mg / kg / day或在兔子中剂量最高为100 mg / kg / day没有致畸性。这些剂量导致人体接触的表面积（mg / m 2 ）约为人体的30倍（大鼠）或20倍（兔子）。

在一项从妊娠第7天到哺乳第21天（断奶）每天给予20、100或225 mg / kg /天的大鼠的研究中，按剂量给药的母亲的幼崽在出生，新生儿，断奶和成熟时幼崽存活率降低225毫克/千克/天。每天以100 mg / kg /天的剂量给母亲的幼崽体重在第4天和第21天降低；在出生时和第4、21和91天，幼鼠体重以225 mg / kg / day降低。幼崽发育被延迟（在100 mg / kg / day时有旋翼虫的表现，在225 mg / kg / day时有惊吓；在225 mg / kg / day时有耳突脱离和睁眼）。这些剂量相当于80毫克/天人AUC的6倍（100 mg / kg）和22倍（225 mg / kg）。宫内暴露于他汀类还原酶抑制剂后，很少有先天性异常的报道。

护理母亲

In rat studies, exposure to total ezetimibe in nursing pups was up to half of that observed in maternal plasma. It is not known whether ezetimibe is excreted into human breast milk.

It is not known whether atorvastatin is excreted in human milk, but a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Nursing rat pups had plasma and liver atorvastatin levels of 50% and 40%, respectively, of that in their mother's milk. Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, women taking LIPTRUZET should not breast-feed [see Contraindications (4) ] .

儿科用

LIPTRUZET

儿科患者尚未确定安全性和有效性。

Ezetimibe

Based on total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population <10 years of age are not available.

Atorvastatin

尚无儿科人群的药代动力学数据。

老人用

Of the patients who received ezetimibe coadministered with atorvastatin in clinical studies, 1166 were 65 and older (this included 291 who were 75 and older). The effectiveness and safety of LIPTRUZET were similar between these patients and younger subjects. Greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Since advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, LIPTRUZET should be prescribed with caution in the elderly. [See Clinical Pharmacology (12.3) .]

In geriatric patients, no dosage adjustment of LIPTRUZET is necessary.

肝功能不全

LIPTRUZET is contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.2) , and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

肾功能不全

A history of renal impairment may be a risk factor for statin-associated myopathy. These patients merit closer monitoring for skeletal muscle effects [see Warnings and Precautions (5.1) ] .

In patients with renal impairment, no dosage adjustment of LIPTRUZET is necessary.

过量

LIPTRUZET

No specific treatment of overdosage with LIPTRUZET can be recommended. In the event of an overdose, the patient should be treated symptomatically, and supportive measures instituted as required.

Ezetimibe

In clinical studies, administration of ezetimibe, 50 mg/day to 15 healthy subjects for up to 14 days, 40 mg/day to 18 patients with primary hyperlipidemia for up to 56 days, and 40 mg/day to 27 patients with homozygous sitosterolemia for 26 weeks, was generally well tolerated. One female patient with homozygous sitosterolemia took an accidental overdose of ezetimibe 120 mg/day for 28 days with no reported clinical or laboratory adverse events.

Atorvastatin

Due to extensive drug binding to plasma proteins, hemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.

Liptruzet Tablets Description

LIPTRUZET contains ezetimibe, a selective inhibitor of intestinal cholesterol and related phytosterol absorption, and atorvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor.

The chemical name of ezetimibe is 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone. The empirical formula is C 24 H 21 F 2 NO 3 . Its molecular weight is 409.4.

Ezetimibe is a white, crystalline powder that is freely to very soluble in ethanol, methanol, and acetone and practically insoluble in water.其结构式为：

Atorvastatin is [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, calcium salt (2:1).

Atorvastatin calcium is a white to off-white amorphous powder that is very slightly soluble in water, insoluble in acetonitrile, and soluble in methanol. The empirical formula of atorvastatin calcium is (C 33 H 34 FN 2 O 5 ) 2 Ca. The molecular weight of atorvastatin calcium is 1155.37.其结构式为：

LIPTRUZET is available for oral use as tablets containing 10 mg of ezetimibe and: 10.34 mg of atorvastatin calcium, equivalent to 10 mg of atorvastatin (LIPTRUZET 10 mg/10 mg); 20.68 mg of atorvastatin calcium, equivalent to 20 mg of atorvastatin (LIPTRUZET 10 mg/20 mg); 41.37 mg of atorvastatin calcium, equivalent to 40 mg of atorvastatin (LIPTRUZET 10 mg/40 mg); or 82.73 mg of atorvastatin calcium, equivalent to 80 mg of atorvastatin (LIPTRUZET 10 mg/80 mg). Each film-coated tablet of LIPTRUZET contains the following inactive ingredients: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, povidone, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, lactose anhydrous, hydroxypropyl cellulose, and sodium bicarbonate. In addition, the film coating contains the following inactive ingredients: hydroxypropyl cellulose, hypromellose, titanium dioxide, and carnauba wax.

Liptruzet Tablets - Clinical Pharmacology

作用机理

LIPTRUZET

Plasma cholesterol is derived from intestinal absorption and endogenous synthesis. LIPTRUZET contains ezetimibe and atorvastatin, two lipid-lowering compounds with complementary mechanisms of action.

Ezetimibe

Ezetimibe reduces blood cholesterol by inhibiting the absorption of cholesterol by the small intestine. The molecular target of ezetimibe has been shown to be the sterol transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), which is involved in the intestinal uptake of cholesterol and phytosterols. In a 2-week clinical study in 18 hypercholesterolemic patients, ezetimibe inhibited intestinal cholesterol absorption by 54%, compared with placebo. Ezetimibe had no clinically meaningful effect on the plasma concentrations of the fat-soluble vitamins A, D, and E and did not impair adrenocortical steroid hormone production.

Ezetimibe does not inhibit cholesterol synthesis in the liver or increase bile acid excretion. Ezetimibe localizes at the brush border of the small intestine and inhibits the absorption of cholesterol, leading to a decrease in the delivery of intestinal cholesterol to the liver. This causes a reduction of hepatic cholesterol stores and an increase in clearance of cholesterol from the blood; this distinct mechanism is complementary to that of statins [see Clinical Studies (14) ] .

Atorvastatin

In animal models, atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein levels by inhibiting HMG-CoA reductase and cholesterol synthesis in the liver and by increasing the number of hepatic LDL receptors on the cell-surface to enhance uptake and catabolism of LDL; atorvastatin also reduces LDL production and the number of LDL particles.

药效学

Clinical studies have demonstrated that elevated levels of total-C, LDL-C and Apo B, the major protein constituent of LDL, promote human atherosclerosis. In addition, decreased levels of HDL-C are associated with the development of atherosclerosis. Epidemiologic studies have established that cardiovascular morbidity and mortality vary directly with the level of total-C and LDL-C and inversely with the level of HDL-C. Like LDL, cholesterol-enriched triglyceride-rich lipoproteins, including very-low-density lipoproteins (VLDL), intermediate-density lipoproteins (IDL), and remnants, can also promote atherosclerosis. The independent effect of raising HDL-C or lowering TG on the risk of coronary and cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.

Atorvastatin as well as some of its metabolites are pharmacologically active in humans. The liver is the primary site of action and the principal site of cholesterol synthesis and LDL clearance. Drug dosage, rather than systemic drug concentration, correlates better with LDL-C reduction. Individualization of drug dosage should be based on therapeutic response [see Dosage and Administration (2) ] .

药代动力学

LIPTRUZET

LIPTRUZET 10/10 and 10/80 tablets have been shown to be bioequivalent to coadministration of corresponding doses of ezetimibe and atorvastatin tablets. LIPTRUZET 10/20 and 10/40 tablets have been shown to be clinically equivalent in LDL-C response to the corresponding coadministered doses of ezetimibe and atorvastatin tablets. [请参阅临床研究（14.1） 。]

吸收性

Ezetimibe

After oral administration, ezetimibe is absorbed and extensively conjugated to a pharmacologically active phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide).

Atorvastatin

Maximum plasma atorvastatin concentrations after oral administration occur within 1 to 2 hours. Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose. The absolute bioavailability of atorv