朗瑟夫

Lonsurf的适应症和用法

转移性结直肠癌

Lonsurf用于治疗转移性结直肠癌的成年患者，该患者先前曾接受过基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，抗VEGF生物疗法以及RAS野生型（如果为RAS疗法）抗EGFR疗法。

1.2转移性胃癌

Lonsurf适用于治疗成年转移性胃或胃食管交界处腺癌的成年患者，先前曾接受过至少两种先前的化学疗法治疗，包括氟嘧啶，铂，紫杉烷或伊立替康，如果合适，HER2 / neu靶向治疗。

剂量和给药

推荐剂量

Lonsurf的推荐剂量为35 mg / m 2 ，每剂量最高80 mg（基于三氟吡啶成分），每天口服两次，每次28天的第1至5天和8至12天直到患病进展或不可接受的毒性。将剂量四舍五入至最接近的5 mg增量。

指导患者将Lonsurf片整个吞下。

指示患者不要重新服用呕吐或遗漏的Lonsurf剂量，并继续服用下一个预定的剂量。

Lonsurf是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序。 1个

表1显示了根据体表面积（BSA）计算的初始日剂量。

表1根据身体表面积（BSA）的推荐剂量

不良反应的剂量调整

在每个周期的第15天之前和第15天获得完整的血细胞计数[参见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在以下情况之前，请勿启动Lonsurf的周期：

• 大于或等于1,500 / mm 3的中性粒细胞绝对计数（ANC）或发热性中性粒细胞减少
• 血小板大于或等于75,000 / mm 3
• 将3或4级非血液学不良反应解决为0或1级

在一个治疗周期内，请保留Lonsurf的以下任意一项功能：

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）小于500 / mm 3或发热性中性粒细胞减少
• 血小板小于50,000 / mm 3
• 3或4级非血液学不良反应

恢复后，如果发生以下情况，将剂量从前一剂量降低5 mg / m 2 /剂量后恢复Lonsurf：

• 发热性中性粒细胞减少
• 单纯的4级中性粒细胞减少症（已恢复至大于或等于1,500 / mm 3 ）或血小板减少症（已恢复至大于或等于75,000 / mm 3 ），导致下一个周期开始延迟超过1周
• 非血液学3级或4级不良反应，但通过止吐疗法控制的3级恶心和/或呕吐或对止泻药有反应的3级腹泻除外

最多允许减少3次剂量。对于每天两次不能耐受20 mg / m 2剂量的患者，永久停用Lonsurf。减少Lonsurf剂量后，请勿升级。

肾脏损害的推荐剂量

严重肾功能不全

患有严重肾功能不全的患者[根据Cockcroft-Gault公式确定，肌酐清除率（CLcr）为15至29 mL / min]，建议剂量为20 mg / m 2 （基于三氟吡啶成分），每日口服两次每个28天周期的第1至5天和第8至12天（表2） [请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。对于严重肾功能不全的患者，如果每天两次不能耐受20 mg / m 2的剂量，则应每天两次将剂量降低至15 mg / m 2的剂量（表2）。对于每天两次不能耐受15 mg / m 2剂量的患者，永久停用Lonsurf。

表2根据BSA的严重肾功能不全推荐剂量

剂型和优势

平板电脑：

• 15 mg三氟吡啶/6.14 mg吡吡嘧啶：白色，双凸，圆形，薄膜包衣，一侧印有“ 15”，另一侧印有“ 102”和“ 15 mg”，用灰色墨水涂成。
• 20 mg三氟吡啶/8.19 mg吡吡嘧啶：淡红色，双凸，圆形，薄膜包衣，一侧印有“ 20”，另一侧印有“ 102”和“ 20 mg”，用灰色墨水涂成。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

5.1严重的骨髓抑制

在RECOURSE和TAGS中接受Lonsurf的868例患者中，Lonsurf引起严重且危及生命的骨髓抑制（3-4级），包括贫血（18％），中性粒细胞减少症（38％），血小板减少症（5％）和发热性中性粒细胞减少症（3 ％）。两名患者（0.2％）死于中性粒细胞减少症/败血症，另外四名患者（0.5％）死于败血性休克。接受Lonsurf治疗的患者中，共有12％接受了粒细胞集落刺激因子。

在Lonsurf的每个周期的第15天之前和第15天获取全血细胞计数，并根据临床指示更频繁地获取。拒绝Lonsurf进行严重的骨髓抑制，并在下一个较低的剂量下恢复[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究及其作用机理，Lonsurf对孕妇服用可引起胎儿伤害。当在妊娠期间口服给予剂量水平的三氟吡啶/替普拉西酯可引起妊娠大鼠胚胎-胎儿致死率和胚胎-胎儿毒性，导致暴露量低于每日两次两次的建议剂量35 mg / m 2 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性使用有效的避孕方法与Lonsurf治疗期间和最终剂量后至少6个月[参见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.3 ）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 严重的骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”部分及以下部分的数据反映了RECOURSE中533例转移性结直肠癌患者和TAGS中335例转移性胃癌患者以推荐剂量接受Lonsurf的暴露。在接受Lonsurf的868名患者中，有11％的患者暴露了6个月或更长时间，而1％的患者暴露了12个月或更长时间。最常见的不良反应或实验室异常（≥10％）是贫血，中性粒细胞减少，疲劳/乏力，恶心，血小板减少，食欲下降，腹泻，呕吐和发热。

转移性结直肠癌

Lonsurf的安全性在RECOURSE中进行了评估，这是一项针对先前已治疗过的转移性结直肠癌患者的随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验[见临床研究（ 14.1 ）] 。在每个28天周期的第1至5天和第8至12天，患者每天两次接受Lonsurf 35 mg / m 2 /剂量（n = 533）或安慰剂（n = 265）。在RECOURSE中，12％的患者接受Lonsurf超过6个月，1％的患者接受Lonsurf超过1年。

研究人群的特征是：中位年龄63岁； 61％男性； 57％白色，35％亚洲和1％黑色。

以Lonsurf治疗且超过接受安慰剂的患者的比率，最常见的不良反应或实验室异常（发生率≥10％）为贫血，中性粒细胞减少，乏力/疲劳，恶心，血小板减少，食欲下降，腹泻，呕吐，腹痛和发热。

在RECOURSE中，3.6％的患者因不良反应而停药Lonsurf，14％的患者需要降低剂量。导致剂量减少的最常见不良反应或实验室异常是中性粒细胞减少，贫血，高热性中性粒细胞减少，疲劳和腹泻。

表3和表4分别列出了在RECOURSE中观察到的不良反应和实验室异常（使用CTCAE v4.03分级）。

表4 RECOURSE中的实验室异常

与未使用安慰剂的患者相比，在RECOURSE中，经Lonsurf治疗的患者中发生肺栓塞的频率更高（2％）。

转移性胃癌

Lonsurf的安全性在TAGS中进行了评估，TAGS是一项国际，随机（2：1），双盲，安慰剂对照试验，用于转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者，之前曾接受过至少2种先前的化疗方案治疗晚期疾病的治疗[见临床研究（ 14.2 ）] 。以前的治疗方法必须包括氟嘧啶，铂和紫杉烷或伊立替康。患有HER2 / neu阳性肿瘤的患者必须接受先前的HER2 / neu靶向治疗（如果有）。在辅助化疗完成期间或完成后6个月内复发的患者，可以将辅助化疗视为一种先前的治疗方案。在每个28天周期的第1至5天和第8至12天，患者每天接受两次Lonsurf 35 mg / m 2 /剂量（n = 335）或安慰剂（n = 168），得到最佳的支持治疗。在TAGS中，有10％的患者接受Lonsurf超过6个月，有0.9％的患者接受Lonsurf超过1年。

研究人群的特征是：中位年龄为63岁（24至89岁）。 73％男性； 70％白色，16％亚洲和1％黑色。

用Lonsurf治疗的患者中最常见的不良反应或实验室异常（发生率≥10％）超过接受安慰剂的患者的发生率是中性粒细胞减少，贫血，恶心，食欲下降，血小板减少，呕吐和腹泻。

在TAGS中，有13％的患者因不良反应而中断Lonsurf的治疗，而11％的患者需要降低剂量。导致剂量减少的最常见不良反应或实验室异常是中性粒细胞减少，贫血，发热性中性粒细胞减少和腹泻。

表5和表6分别列出了在TAGS中观察到的不良反应和实验室异常（使用CTCAE v4.03分级）。

表6 TAGS中的实验室异常

在TAGS中，接受Lonsurf治疗的患者中肺栓塞的发生率更高（3.1％），而使用安慰剂的患者为1.8％。

其他临床经验

据报道，在亚洲的临床研究和临床实践中，大约有7,000名暴露于Lonsurf的患者中，有15名（0.2％）患者患有间质性肺病，其中3例是致命的。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物数据及其作用机理[参见临床药理学（ 12.2 ）] ，Lonsurf可引起胎儿伤害。当在妊娠期给予一定剂量时，Lonsurf会给怀孕大鼠造成胚胎-胎儿致死率和胚胎-胎儿毒性，导致剂量低于或等于推荐临床剂量下的人类暴露量（参见数据） 。目前尚无有关孕妇使用Lonsurf的数据。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官形成过程中，每天对雌性大鼠口服一次三氟吡啶/替吡拉，剂量为15、50和150 mg / kg [三氟吡啶（FTD）当量]。在FTD≥50 mg / kg时观察到胎儿体重减少（临床剂量35 mg / m 2每天两次，约为FTD暴露量的0.33倍）。在150 mg / kg的FTD剂量（约为每天两次35 mg / m 2的临床剂量的FTD暴露量的0.92倍）下，胚胎致死率和结构异常（弯曲的尾巴，pa裂，外rod，rod骨，大血管的改变和骨骼异常）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中三氟吡啶，替吡西酯或其代谢产物的存在或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。在哺乳大鼠中，母乳中存在三氟吡啶和替普拉西酯或其代谢产物（参见数据） 。由于母乳喂养的儿童可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在使用朗舒夫治疗期间以及最终剂量后的1天内不要母乳喂养。

数据

在喂食了含有14 C-FTD或14 C-tipiracil（TPI）的三氟吡啶/替普拉西的哺乳大鼠的乳汁中，放射出了放射性。 FTD衍生的放射性水平在用三氟吡啶/替普拉西酯给药后一小时在母体血浆中的暴露水平高达约50％，并且在给药后长达12小时与母体血浆中的暴露水平大致相同。给药后2小时开始，牛奶中TPI衍生的放射性水平高于母体血浆，并在给予三氟吡啶/替普拉西尔后至少持续12小时。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始Lonsurf之前，验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参见在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

避孕

当给孕妇服用时，Lonsurf可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（ 8.1 ）”] 。

女性

建议有生殖潜力的女性在用Lonsurf治疗期间以及最终剂量后至少6个月内使用有效的避孕方法。

雄性

由于具有潜在的遗传毒性，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在用Lonsurf治疗期间以及最终剂量后至少3个月内使用安全套[请参阅非临床毒理学（ 13.1 ）] 。

儿科用

Lonsurf在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼兽毒性数据

在以≥50 mg / kg的剂量给予三氟吡啶/替普拉西酯治疗的大鼠中，观察到了牙齿毒性，包括增白，断裂和咬合不当（成釉细胞，乳头层细胞和成牙本质细胞的变性和排列紊乱）（约为临床剂量的0.33倍暴露量） 35 mg / m 2每天两次）。

老人用

在RECOURSE和TAGS中，有868名患者接受了Lonsurf治疗。 65岁以上的人占45％，75岁以上的人占10％。在65岁或65岁以上的年轻患者中未观察到总体疗效差异。与65岁以下的患者相比，接受Lonsurf治疗的65岁或65岁以上的患者发生以下血液学实验室异常的几率更高：3级或4级中性粒细胞减少症（46％比32％），3级贫血（22％vs. 16％）和3或4级血小板减少症（7％对4％）。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全（根据Cockcroft-Gault公式确定，CLcr为30至89 mL / min）的患者，建议不调整剂量。对于严重肾功能不全（CLcr为15至29 mL / min）的患者，应降低Lonsurf的剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）] 。尚未对患有终末期肾脏疾病的患者研究三氟吡啶和替吡西林的药代动力学。

肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者，建议不要调整Lonsurf的起始剂量。对于基线中度或重度（总胆红素> 1.5倍ULN且任何AST）肝功能不全的患者，请勿开始Lonsurf的治疗[请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

龙冲浪说明

Lonsurf含有三氟吡啶和盐酸替普拉西酯，摩尔比为1：0.5。

三氟吡啶

核苷代谢抑制剂三氟吡啶在化学上被称为2'-脱氧-5-（三氟甲基）尿苷，其结构式如下：

三氟吡啶的分子式为C 10 H 11 F 3 N 2 O 5 ，分子量为296.20。三氟吡啶为白色结晶性粉末，易溶于水，乙醇，0.01 mol / L盐酸，0.01 mol / L氢氧化钠溶液；易溶于甲醇，丙酮；微溶于2-丙醇，乙腈；微溶于乙醚；几乎不溶于异丙醚

盐酸替吡西酯

Tipiracil盐酸盐是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，化学上描述为5-氯-6-[（2-亚氨基吡咯烷-1-基）甲基]嘧啶-2,4-（1 H ，3 H ）-二酮一盐酸盐或2,4 （1 H ，3 H ）-嘧啶二酮，5-氯-6-[（2-亚氨基-1-吡咯烷基）甲基]-盐酸盐（1：1），具有以下结构式：

Tipiracil盐酸盐的分子式为C 9 H 11 ClN 4 O 2 •HCl，分子量为279.12。 Tipiracil盐酸盐为白色结晶粉末，溶于水，0.01 mol / L盐酸和0.01 mol / L氢氧化钠。微溶于甲醇；极微溶于乙醇；几乎不溶于乙腈，2-丙醇，丙酮，二异丙醚和乙醚。

口服的龙苏夫（三氟哌啶和替普拉西尔）片剂含有15毫克的三氟吡啶和6.14毫克的替吡西酯，相当于7.065毫克的替吡西酯盐酸盐或20毫克的三氟吡啶和8.19毫克的替吡西酯，相当于9.420毫克的替普拉西酯盐酸盐。

Lonsurf片剂包含以下非活性成分：乳糖一水合物，预胶化淀粉，硬脂酸，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，三氧化二铁和硬脂酸镁。片剂上印有包含虫胶，氧化铁红，氧化铁黄，二氧化钛，FD＆C蓝色2号铝色淀，巴西棕榈蜡和滑石粉的墨水。

Lonsurf-临床药理学

作用机理

Lonsurf由基于胸苷的核苷类似物三氟吡啶和胸苷磷酸化酶抑制剂Tipiracil组成，摩尔比为1：0.5（重量比为1：0.471）。包含替匹西酯可通过抑制胸苷磷酸化酶的代谢来增加三氟吡啶的暴露。

摄入癌细胞后，三氟吡啶被掺入DNA中，干扰DNA合成并抑制细胞增殖。 Trifluridine / tipiracil在小鼠中表现出针对KRAS野生型和突变型人类结直肠癌异种移植物的抗肿瘤活性。

药效学

心脏电生理学

与安慰剂相比，以推荐剂量对42例晚期实体瘤患者进行Lonsurf治疗的平均QTc间隔无太大影响（即> 20 ms），并且未发现暴露与QT的关系。 42例患者中有2例（4.8％）的QTc> 500毫秒，而2.4％的QTc从基线> 60毫秒开始增加。

药代动力学

在每天两次服用Lonsurf后，在15 mg / m 2 （建议剂量的0.43倍）至35 mg / m 2的剂量范围内，三氟吡啶的全身暴露（AUC）超过剂量比例地增加。

三氟胸苷的积累为3倍为AUC 0-12hr和2倍，而观察到tipiracil没有积累在稳定状态下为C最大值

的Lonsurf 35毫克/米2的单次剂量的给药通过增加的平均AUC 0-最后三氟胸苷的37倍由和Cmax具有降低的可变性22倍相比三氟胸苷35毫克/米2的单独的单次剂量给药。

吸收性

癌症患者单次口服Lonsurf的剂量为35 mg / m 2时，三氟吡啶的平均血药浓度峰值时间（T max ）为2小时左右。

食物效应

服用单剂量Lonsurf的癌症患者与空腹状态相比，标准的高脂肪，高热量餐使三氟吡啶Cmax ，tipiracil Cmax和AUC降低约40％，但三氟吡啶AUC与空腹状态相比没有变化35mg / m 2 。

分配

三氟吡啶主要结合人血清白蛋白。人血浆中三氟吡啶的体外蛋白结合率> 96％，与药物浓度和替吡西林的存在无关。 Tipiracil的血浆蛋白结合率低于8％。

消除

服用Lonsurf 35 mg / m 2后，单剂量后三氟吡啶的平均消除半衰期（t 1/2 ）为1.4小时，替匹西酯的平均消除半衰期为2.1小时。三氟吡啶在稳态下的平均消除半衰期为2.1小时，替匹西酯为2.4小时。

代谢

三氟吡啶和噻虫啉不被细胞色素P450（CYP）酶代谢。三氟吡啶主要通过胸苷磷酸化酶代谢而消除，形成无活性的代谢物5-（三氟甲基）尿嘧啶（FTY）。在血浆或尿液中未检测到其他主要代谢产物。

排泄

将Lonsurf（60 mg）与[ 14 C]-三氟吡啶进行单次口服给药后，放射性的总累积排泄量为给药剂量的60％。回收的大部分放射性以FTY和三氟吡啶葡萄糖醛酸苷异构体形式在24小时内排入尿液（占剂量的55％），排泄到粪便和呼出的空气均<3％。不变的三氟尿嘧啶＜尿和粪便中回收剂量的＜3％。

将Lonsurf（60 mg）与[ 14 C]-替普拉西酯盐酸盐单次口服给药后，恢复的放射性为剂量的77％，包括27％的尿排泄和50％的粪便排泄。 Tipiracil是主要成分，6-HMU是尿液和粪便中的主要代谢产物。

特定人群

根据总体药代动力学分析，年龄，性别或种族（白人或亚洲人）对三氟吡啶或替吡西酯的药代动力学没有临床相关影响。

肾功能不全的患者

在一项专门的肾功能不全研究中，除严重肾功能不全的患者每天两次接受20 mg / m 2的治疗外，所有患者均每天接受Lonsurf 35 mg / m 2的治疗。轻度肾功能不全（根据Cockcroft-Gault公式测定，CLcr为60至89 mL / min）对三氟吡啶和替吡西酯的稳态AUC 0-last稳定状态无临床重要影响。与正常肾功能（CLcr≥90 mL / min）相比，中度肾功能不全（CLcr为30至59 mL / min）使三氟吡啶的稳态AUC 0-last增加了56％，替普拉西酯增加了139％。与正常的肾功能相比，严重的肾功能不全（CLcr为15至29 mL / min）使三氟吡啶的剂量标准化稳态AUC 0-last增加了三氟尿苷140％，替拉西西提高了614％。尚未对患有终末期肾病的患者研究三氟哌啶和替吡拉的药代动力学。

肝功能不全患者

在轻度肝功能不全（总胆红素≤ULN和AST> ULN或总胆红素<1至1.5倍ULN和任何AST）之间，中度肝功能不全（总胆红素>肝功能正常（总胆红素和AST≤ULN）的患者，ULN和任何AST的1.5至3倍;但是，在6例中度肝功能不全患者中，有5例的胆红素水平升高了3或4级。尚未对患有严重肝功能不全的患者进行三氟吡啶和替拉西西的药代动力学研究[请参阅剂量修改（ 2.2 ），在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

药物相互作用研究

体外研究表明，三氟吡啶，替匹西酯和FTY不会抑制CYP酶，并且对CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4 / 5没有诱导作用。

体外研究表明三氟吡啶不是人摄取和外排转运蛋白的抑制剂或底物。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估动物中三氟吡啶/替吡西林致癌潜力的长期研究。在细菌的反向突变测试，在哺乳动物培养的细胞中的染色体畸变测试以及在小鼠中的微核测试中，三氟吡啶/噻虫嘧啶具有遗传毒性。

动物研究没有表明三氟吡啶/替吡西酯对大鼠雄性生殖有影响。观察到黄体计数和植入的胚胎计数与剂量相关的增加，但是女性的生育力没有受到影响。

临床研究

转移性结直肠癌

Lonsurf的疗效已在RECOURSE（NCT01607957）中进行了评估，该研究是对先前接受过治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者进行的一项国际随机，双盲，安慰剂对照研究。关键的入选标准包括过去四周中至少有2系转移性CRC的标准化学疗法治疗，ECOG表现状态（PS）0-1，无脑转移以及无需要引流的腹水。在每个28天周期的第1-5天和第8-12天，饭后每天2次将患者随机以2：1口服Lonsurf 35 mg / m 2或匹配的安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。根据KRAS状态（野生型与突变型），自首次转移诊断以来的时间（<18个月对≥18个月）和地区（日本对美国，欧洲和澳大利亚）进行分层。主要功效结局指标是总生存期（OS），其他功效结局指标是无进展生存期（PFS）。

总共800例患者被随机分配到Lonsurf（N = 534），接受最佳支持治疗（BSC）或匹配的安慰剂（N = 266）加BSC。中位年龄为63岁，男性分别为61％，白人和亚洲人分别为61％，58％和35％，所有患者的基线ECOG PS为0或1。主要疾病部位是结肠（62％）或直肠（38） ％）。在研究进入时，KRAS状态为野生型（49％）或突变体（51％）。所有患者均接受基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗。除一名患者外，所有患者均接受贝伐单抗治疗，除两名患者外，所有KRAS野生型肿瘤患者均接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。

疗效结果总结在表7和图1中。

表7 RECOURSE的疗效结果

图1 RECOURSE中总体生存率的Kaplan-Meier曲线

转移性胃癌

Lonsurf的疗效已在TAGS（NCT02500043）中进行了评估，TAGS（NCT02500043）是一项国际，随机，双盲，安慰剂对照的研究，用于接受转移性胃癌或胃食管交界（GEJ）腺癌的患者，之前曾接受过至少2种针对晚期疾病的治疗方案。以前的治疗方法必须包括氟嘧啶，铂和紫杉烷或伊立替康。 HER2 / neu阳性肿瘤患者必须接受HER2 / neu靶向治疗（如果有）。在辅助化疗完成期间或完成后6个月内复发的患者，可以将辅助化疗视为一种先前的治疗方案。其他关键的资格标准包括ECOG绩效状态（PS）0或1。在每个28天周期的第1-5天和第8-12天，患者以2：1的比例随机分配，每天口服两次Lonsurf 35 mg / m 2，并获得最佳支持护理（BSC）或将安慰剂与BSC配套使用，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 ECOG PS在基线（0比1），拉莫昔单抗（是vs.否）和地理区域（日本vs.世界其他地区）进行了分层。主要疗效指标是OS，其他指标是PFS。

总共507名患者被随机分配到Lonsurf（N = 337）或安慰剂（N = 170）。中位年龄为63岁，男性分别为73％，白人和亚裔分别为73％，70％和16％，基线ECOG PS为0的患者为38％。胃癌患者为71％，GEJ肿瘤为29％，两名患者患有胃/ GEJ肿瘤。所有患者均接受基于铂的化学疗法，99％接受基于氟嘧啶的疗法，91％接受紫杉烷，55％接受伊立替康，33％接受拉莫昔单抗。 HER2状态阴性的患者占62％，阳性的占19％，未知的占20％。在94例HER2阳性肿瘤患者中，有89％接受过先前的抗HER2治疗。

疗效结果总结在表8和图2中。

表8 TAGS的功效结果

的Kaplan-Meier评估
b Brookmeyer和Crowley的方法论
c分层对数秩检验（分层：ECOG PS，拉莫单抗治疗前，区域），2面
	朗瑟夫 （N = 337）	安慰剂 （N = 170）
整体生存
死亡人数，N（％）	244（72）	140（82）
操作系统中位数（月） a （95％CI） 药物相互作用（140） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（3） 已知总共有140种药物与Lonsurf相互作用（替匹西/三氟吡啶）。 33种主要药物相互作用 107种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Lonsurf相互作用的所有药物（tipiracil / trifluridine）。 检查互动 输入药物名称以检查与Lonsurf（tipiracil / trifluridine）的相互作用。 最常检查的互动 查看Lonsurf（替匹西酯/三氟吡啶）与以下药物的相互作用报告。 阿司匹林 阿瓦斯汀（贝伐单抗） Benadryl过敏症（苯海拉明） 卡培他滨 氯吡格雷 强力霉素 依诺肝素 速尿 加巴喷丁 赖诺普利 Lomotil（阿托品/苯乙氧基化物） 氯沙坦 美托洛尔琥珀酸酯ER（美托洛尔） 酒石酸美托洛尔（美托洛尔） 诺华（氨氯地平） 奥美拉唑 Plavix（氯吡格雷） 睾丸激素 Xanax（阿普唑仑） 佐夫兰（奥丹西酮） Lonsurf（替吡拉/三氟吡啶）与食物的相互作用 Lonsurf（tipiracil / trifluridine）与酒精/食物有1种相互作用 Lonsurf（替匹西/三氟吡啶）疾病相互作用 与Lonsurf（tipiracil / trifluridine）有3种疾病相互作用，包括： 肝功能不全 骨髓抑制 肾功能不全 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2015 相关药物 凯特鲁达 氟尿嘧啶 派姆单抗 阿瓦斯汀 赫赛汀 坎金蒂 希罗达 曲霉属 倍他龙 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 MRG003治疗局部晚期或转移性胃癌患者的有效性和安全性研究 一项II期、单臂研究，探索阿替利珠单抗 + TIRAGOLUMAB联合化疗用于HER2阴性不可切除、复发性或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌(GEJ)患者一线治疗的有效性和安全性 ARX788在HER2阳性晚期胃癌和胃食管连接部腺癌患者中的有效性及安全性研究 ARX788在HER2阳性晚期胃癌和胃食管连接部腺癌患者中的有效性及安全性研究 HLX22联合曲妥 珠单抗联合化疗（XELOX），对比安慰剂联合曲妥珠单抗联合化疗（XELOX），一线治 疗局部晚期/转移性胃癌（GC）患者的Ⅱ期临床研究 赛沃替尼治疗MET基因扩增局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部癌的II期研究 DP303c注射液治疗晚期胃癌的有效性和安全性的临床试验 口服 Infigratinib伴有 FGFR2 基因扩增的胃癌或胃食管结合部腺癌、或伴有其他FGFR基因突变的其他晚期实体瘤的IIa期临床研究 注射用维迪西妥单抗治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌III期临床试验 注射用重组人钙调蛋白磷酸酶B安全性、耐受性、药代动力学及初步药效学临床试验