Mektovi的适应症和用法

Mektovi®被指示时，在与组合encorafenib，用于患者的治疗不可切除或转移性黑色素瘤与BRAF V600E或V600K突变，由FDA批准的试验所检测[见剂量和给药方法（2.1） ]。

Mektovi剂量和给药

患者选择

在启动Mektovi之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变[临床研究（14）] 。有关FDA批准的用于检测黑色素瘤中BRAF V600E和V600K突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

推荐剂量

Mektovi的推荐剂量为45 mg，每天口服两次，相隔约12小时，与encorafenib联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关推荐的encorafenib剂量信息，请参阅encorafenib的处方信息。

Mektovi可以与食物一起服用或不与食物一起服用[参见临床药理学（12.3） ] 。在下一剂Mektovi的6小时内不要服用漏服的Mektovi。

如果在Mektovi给药后出现呕吐，则不要再服用其他剂量，而应继续下一个预定的剂量。

不良反应的剂量调整

如果encorafenib永久停用，请停用Mektovi。

表1列出了与Mektovi相关的不良反应的剂量减少。

表2列出了与Mektovi相关的不良反应的剂量调整方法。

请参阅依考拉非尼处方信息，以调整与依考拉非尼相关的不良反应的剂量。

中度或重度肝功能不全的剂量调整

对于中度（总胆红素大于1.5且小于或等于3×ULN和任何AST）或严重（总胆红素水平大于3×ULN和任何AST）肝功能不全的患者，推荐剂量为30 mg口服两次每天[见在特定人群中使用（8.6） ，临床药理学（12.3） ] 。

剂型和优势

片剂：15 mg，黄色/深黄色，未刻痕的双凸椭圆形薄膜衣片，在一侧凹陷有风格化的“ A”，在另一侧凹陷了“ 15”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

心肌病

已经报道了Mektovi与恩可拉非尼联合治疗的患者出现心肌病，表现为伴有症状或无症状的射血分数降低的左心功能不全。在COLUMBUS中，有7％的接受Mektovi联合encorafenib的患者发生了心肌病的证据（LVEF降低至低于机构LLN，而LVEF绝对降低了基线以下LVEF的绝对值低于基线的10％）。 1.6％的患者发生3级左心功能不全。接受Mektovi合并encorafenib的患者首次出现左心室功能障碍（任何级别）的中位时间为3.6个月（0到21个月）。接受Mektovi加上encorafenib的患者中有87％的心肌病得到了缓解。

在开始治疗前，开始治疗后一个月，然后在治疗过程中每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。对于基线射血分数低于50％或低于正常机构下限（LLN）的患者，尚未确定Mektovi与encorafenib联用的安全性。接受Mektovi治疗时，应密切监测具有心血管危险因素的患者。

根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

静脉血栓栓塞

在COLUMBUS中，接受Mektovi合并encorafenib的患者中有6％发生了静脉血栓栓塞（VTE），其中有3.1％的患者发生了肺栓塞。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

眼毒性

浆液性视网膜病

在COLUMBUS中，用Mektovi联合encorafenib治疗的患者中有20％发生了浆液性视网膜病变。视网膜脱离占8％，黄斑水肿占6％。有症状的浆液性视网膜病发生在8％的无失明病例的患者中。没有患者因浆液性视网膜病变而停药。 6％的患者需要中断剂量或降低剂量。首次发生浆液性视网膜病变（所有级别）的中位时间为1.2个月（范围为0到17.5个月）。

每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科检查，检查是否有新的或恶化的视觉障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

视网膜静脉阻塞

RVO是已知的与MEK抑制剂有关的分类不良反应，可能在Mektovi与encorafenib联合治疗的患者中发生。在接受Mektovi联合encorafenib治疗的BRAF突变阳性黑色素瘤患者中（n = 690），1例患者出现RVO（0.1％）。

既往有RVO病史或当前RVO危险因素包括不受控制的青光眼或高黏度或高凝综合征的病史的患者，尚未确定Mektovi的安全性。

在24小时内对患者报告的急性视力丧失或其他视力障碍进行眼科评估。已记录RVO的患者应永久停用Mektovi [请参阅剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

葡萄膜炎

已经报道了用Mektovi联合encorafenib治疗的患者的葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。在COLUMBUS中，接受Mektovi联合encorafenib治疗的患者中葡萄膜炎的发生率为4％。

每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，检查是否有新的或恶化的视觉障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

间质性肺疾病

接受Mektovi联合encorafenib治疗的BRAF突变阳性黑色素瘤患者（n = 690），有2例患者（0.3％）患了间质性肺病（ILD），包括肺炎。

评估新的或进行性无法解释的肺部症状或发现可能的ILD。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

肝毒性

当Mektovi与encorafenib联用时，可能发生肝毒性。在COLUMBUS中，接受Mektovi合并encorafenib的患者的肝功能实验室检查的3或4级升高的发生率是丙氨酸氨基转移酶（ALT）为6％，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为2.6％和碱性磷酸酶为0.5％。没有患者出现3级或4级血清胆红素升高。

在开始Mektovi之前，治疗期间每月和临床指示监测肝实验室检查。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

横纹肌溶解

当Mektovi与encorafenib联用时，可能会发生横纹肌溶解。在COLUMBUS中，用Mektovi联合encorafenib治疗的患者中58％的血清CPK实验室值升高。接受Mektovi联合encorafenib治疗的BRAF突变阳性黑色素瘤患者（n = 690），据报道有1名患者发生横纹肌溶解（0.1％）。

在开始Mektovi之前，治疗期间和临床指示期间定期监测CPK和肌酐水平。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

出血

Mektovi与恩可拉非尼合用时可能会发生出血。在COLUMBUS中，接受Mektovi合并encorafenib的患者中有19％发生出血。 3.2％的患者发生3级以上出血。最常见的出血事件是胃肠道疾病，包括直肠出血（4.2％），便血（3.1％）和痔疮出血（1％）。在发生新的或进行性脑转移的情况下，致命的颅内出血发生在1.6％的患者中。

根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药[请参阅剂量和用法（2.3） ，不良反应（6.1） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，对孕妇服用Mektovi可能会造成胎儿伤害。当在器官形成期间以大于或等于剂量的剂量对兔子给药时，比尼美替尼具有胚胎毒性和流产作用，其剂量约为每天两次建议的45 mg临床剂量，其暴露量约为人暴露量的5倍。

建议妇女注意胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在用Mektovi治疗期间以及最终剂量后至少30天使用有效的避孕方法[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ] 。

联合治疗相关的风险

Mektovi被指定与encorafenib组合使用。有关适用于联合使用治疗的其他风险信息，请参阅encorafenib处方信息。

不良反应

标签上其他地方描述了以下不良反应：

• 心肌病[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 静脉血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 眼毒性[见警告和注意事项（5.3） ]
• 间质性肺疾病[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 横纹肌溶解[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项[请参见警告和注意事项（5） ]中所述的数据反映了192例BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者与恩考拉尼（450毫克每天一次）联合Mektovi（45毫克每天两次）接触。一项随机的，开放标签，活动，对照试验（COLUMBUS），或在罕见情况下，将300毫克至600毫克剂量的690例BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者与恩考拉尼联合使用Mektovi（45毫克/天，两次）每天多次进行多次临床试验。

下文描述的数据反映了COLUMBUS中192名患有BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者与Encorafenib（450 mg每天一次）联合使用Mektovi（45 mg每天两次）的情况。

COLUMBUS试验[参见临床研究（14） ]排除了具有吉尔伯特综合征史，左心室射血分数异常，QTc延长（> 480毫秒），高血压不受控制以及视网膜静脉阻塞的病史或当前证据的患者。 Mektovi联合encorafenib治疗的患者的平均暴露时间为11.8个月，vemurafenib治疗的患者的平均暴露时间为6.2个月。

接受Mektovi合并encorafenib的患者中最常见的不良反应（≥25％）为疲劳，恶心，腹泻，呕吐和腹痛。

接受Mektovi并与encorafenib联用的患者中有33％发生了导致Mektovi剂量中断的不良反应；最常见的是左心功能不全（6％）和浆液性视网膜病变（5％）。接受Mektovi并与encorafenib联用的患者中有19％发生了导致Mektovi剂量降低的不良反应；最常见的是左心功能不全（3％），浆液性视网膜病变（3％）和结肠炎（2％）。接受Mektovi联合encorafenib的患者中有5％（5％）出现不良反应，导致Mektovi永久停用。导致Mektovi永久停药的最常见不良反应是2％的出血和1％的头痛。

表3和表4分别显示了在COLUMBUS中发现的药物不良反应和实验室异常。 COLUMBUS试验的目的并不是表3中列出的任何特定不良反应，与vemurafenib相比，与vemurafenib相比，mektovi联合encorafenib的不良反应率在统计学上有显着差异。

在接受Mektovi联合encorafenib的患者中，发生于<10％的患者中发生的其他临床上重要的不良反应是：

胃肠道疾病：结肠炎

皮肤和皮下组织疾病：脂膜炎

免疫系统疾病：药物超敏反应

药物相互作用

用Mektovi尚未观察到临床上重要的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的发现及其作用机理，梅克托维（Mektovi）对孕妇服用可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1） ] 。尚无关于怀孕期间使用Mektovi的临床数据。在动物生殖研究中，宾尼替尼在器官发生期间的口服给药具有胚胎毒性，并且对兔子的流产大于或等于在45毫克的临床剂量下每天两次暴露于人的暴露量的5倍（见数据）。 ） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在生殖毒性研究中，在器官发生期间对大鼠施用比美替尼会导致母体毒性，胎儿体重降低和骨化变化增加，剂量≥30 mg / kg /天（推荐的基于AUC的人体暴露量的37倍左右） 45毫克的临床剂量，每天两次）。在怀孕的兔子中，比米替尼在器官发生期间的给药导致母体毒性，胎儿体重降低，畸形增加以及植入后损失增加，包括≥10 mg / kg /天（约基于AUC的人体暴露量的5倍，建议临床剂量为45 mg，每天两次。每天20 mg / kg /天的宾尼替尼，胎儿心室间隔缺损和肺干改变明显增加（在建议的45 mg每天两次的临床剂量下，比人暴露量少8倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在宾尼替尼或其活性代谢物的数据，也没有关于宾尼替尼对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于Mektovi对母乳喂养婴儿可能产生严重的不良反应，因此建议女性在Mektovi治疗期间以及最终剂量后3天不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始Mektovi之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1） ]。

避孕

对孕妇服用Mektovi可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）” ] 。

女性

劝告有生殖潜力的女性在用Mektovi治疗期间以及最终剂量后至少30天使用有效的避孕方法。

儿科用

在小儿患者中尚未确定Mektovi的安全性和有效性。

老人用

在多个临床试验中，每天接受300毫克至600毫克剂量的Mektovi（每天两次，两次）联合encorafenib的690例BRAF突变阳性黑色素瘤患者，在多项临床试验中占20％，年龄在65-74岁之间，而8％是年龄在75岁以上。与年轻患者相比，老年患者未观察到Mektovi加上encorafenib的安全性或有效性的总体差异[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

中度或重度肝功能不全患者的Binimetinib浓度可能会增加。对于轻度肝功能不全（总胆红素> 1且≤1.5×ULN且任何AST或总胆红素≤ULN且AST> ULN）的患者，不建议调整Mektovi的剂量。对于中度（总胆红素> 1.5且≤3×ULN和任何AST）或重度（总胆红素水平> 3×ULN和任何AST）肝功能不全的患者，降低Mektovi的剂量[参见剂量和给药方法（2.4） ，临床药理学（（12.3） ] 。

过量

由于Binimetinib与血浆蛋白的结合率为97％，因此血液透析在用Mektovi治疗药物过量时可能无效。

Mektovi说明

Binimetinib是一种激酶抑制剂。化学名称是5-[（4-溴-2-氟苯基）氨基] -4-氟-N-（2-羟基乙氧基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺。分子式为C 17 H 15 BrF 2 N 4 O 3 ，分子量为441.2道尔顿。 Binimetinib的化学结构如下所示：

Binimetinib是白色至浅黄色粉末。在水性介质中，比尼美替尼在pH 1时微溶，在pH 2时微溶，在pH 4.5和更高的条件下几乎不溶。

口服Mektovi（binimetinib）片剂含有15 mg Binimetinib，其具有以下非活性成分：乳糖一水合物，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁（植物来源）和胶体二氧化硅。该涂层包含聚乙烯醇，聚乙二醇，二氧化钛，滑石粉，氧化铁黄和氧化铁铁。

Mektovi-临床药理学

作用机理

Binimetinib是一种有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2活性的可逆抑制剂。 MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。在体外，binimetinib在无细胞试验中抑制了细胞外信号相关激酶（ERK）的磷酸化，并抑制了BRAF突变型人黑素瘤细胞系的活力和MEK依赖性磷酸化。 Binimetinib在BRAF突变型鼠异种移植模型中也抑制体内ERK磷酸化和肿瘤生长。

Binimetinib和encorafenib靶向RAS / RAF / MEK / ERK途径中的两个不同的激酶。与单独使用任何一种药物相比，encorafenib和Binimetinib的共同给药在体外对BRAF突变阳性细胞系具有更大的抗增殖活性，并且在小鼠的BRAF V600E突变型人黑素瘤异种移植研究中对肿瘤生长抑制具有更大的抗肿瘤活性。此外，比尼米替尼和恩可拉非尼的组合与单独使用任何一种药物相比，都延迟了小鼠BRAF V600E突变型人黑素瘤异种移植物中耐药性的出现。

药效学

心脏电生理学

每天两次Mektovi 45 mg后，未观察到具有临床意义的QT延长。

药代动力学

在健康受试者和实体瘤患者中研究了宾尼替尼的药代动力学。每天两次给药后，累积量为1.5倍，稳态下浓度-时间曲线（AUC）下面积的变异系数（CV％）<40％。比尼替尼的全身暴露与剂量成正比。

吸收性

口服给药后，至少50％的比美替尼剂量被吸收，中位时间达到1.6小时的最大浓度（T max ）。

食物的作用

在健康受试者中，单剂量的Mektovi 45 mg高脂肪，高热量餐食（约150卡路里来自蛋白质的热量，350卡路里来自碳水化合物的热量和500卡路里来自脂肪的热量）对比尼替尼的暴露没有影响。

分配

Binimetinib与人血浆蛋白的结合率为97％，血液与血浆的比率为0.72。比美替尼表观分布体积的几何平均值（CV％）为92 L（45％）。

消除

比尼美替尼的平均（CV％）终末半衰期（t 1/2 ）为3.5小时（28.5％），表观清除率（CL / F）为20.2 L / h（24％）。

代谢

主要的代谢途径是葡萄糖醛酸化，UGT1A1占Binimetinib代谢的61％。 Binimetinib代谢的其他途径包括N-脱烷基化，酰胺水解以及侧链中的乙二醇损失。 CYP1A2和CYP2C19产生的活性代谢产物M3占Binimetinib暴露量的8.6％。单次口服45 mg放射性标记的比米替尼后​​，血浆中循环放射性AUC的约60％可归因于比米替尼。

排泄

在健康受试者中单次口服45 mg放射性标记的Binimetinib后，粪便中回收的剂量为62％（不变32％），而尿液中回收了31％（不变6.5％）。

特定人群

年龄（20至94岁），性别或体重对比美替尼的全身暴露没有重要的临床意义。种族或族裔对比尼替尼药代动力学的影响尚不清楚。

肝功能不全：与轻度肝功能不全（总胆红素> 1且≤1.5×ULN且任何AST或总胆红素≤ULN和AST> ULN）相比，未观察到比尼美替尼暴露（AUC和C max ）在临床上无有意义的变化肝功能正常的受试者（总胆红素≤ULN和AST≤ULN）。患有中度（总胆红素> 1.5且≤3×ULN和任何AST）或严重（总胆红素水平> 3×ULN和任何AST）肝功能不全的受试者观察到AUC升高2倍[参见剂量和给药方法（2.4 ） ] 。

肾功能不全：严重肾功能不全（eGFR≤29 mL / min / 1.73 m 2 ）的受试者，与具有正常肾功能的受试者相比，未观察到比尼美替尼暴露的临床重要变化。

药物相互作用研究

临床研究

UGT1A1诱导剂或抑制剂对Binimetinib的影响：UGT1A1基因型和吸烟（UGT1A1诱导剂）对Binimetinib的暴露无临床重要影响。模拟预测的binimetinib 45毫克类似C最大值在阿扎那韦400毫克（UGT1A1抑制剂）的存在或不存在。

Mektovi与encorafenib并用时，未观察到Binimetinib暴露差异。

Binimetinib对CYP底物的影响：Binimetinib不会改变敏感CYP3A4底物（midazolam）的暴露。

酸还原剂对Binimetinib的影响：在存在胃酸还原剂（雷贝拉唑）的情况下，binimetinib的暴露程度（AUC）不变。

体外研究

Binimetinib对CYP底物的影响： Binimetinib不是CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6或CYP3A的时间依赖性抑制剂。

转运蛋白对Binimetinib的影响： Binimetinib是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的底物。 Binimetinib不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1）或有机阳离子转运蛋白1（OCT1）的底物。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行比米替尼致癌性研究。在评估细菌的反向突变，哺乳动物细胞中的染色体畸变或大鼠骨髓中的微核的研究中，比尼替尼没有遗传毒性。

尚未对比尼替尼在动物中进行专门的生育力研究。在大鼠和猴子的一般毒理学研究中，在雄性或雌性生殖器官中均未见明显发现。

临床研究

在一项随机，主动控制，开放标签，多中心试验（COLUMBUS； NCT01909453）中评估了Mektovi与encorafenib的组合。使用bioMerieux THxID™BRAF检测法检测出的符合条件的患者必须患有BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。允许患者在辅助环境中接受免疫治疗，并在先前的免疫治疗方案中接受不可切除的局部晚期或转移性疾病的免疫治疗。禁止事先使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂。根据美国癌症联合委员会（AJCC）阶段（IIIB，IIIC，IVM1a或IVM1b，对比IVM1c），东部合作肿瘤小组（ECOG）的表现状态（0对1）以及先前针对无法切除或转移性疾病的免疫疗法（是与否）。

患者被随机（1：1：1）接受每日两次Mektovi 45 mg联合encorafenib 450 mg每天一次（Mektovi合并encorafenib），encorafenib 300 mg每天一次或vemurafenib 960 mg每天两次。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。下面仅描述批准的给药结果（Mektovi 45 mg与encorafenib 450 mg联用）。

主要功效结局指标为无进展生存期（PFS），通过盲法独立中央评价进行评估，以比较Mektovi联合encorafenib与vemurafenib的疗效。其他疗效指标包括总体生存率（OS）以及客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），这些均通过集中评估进行评估。

总共577例患者被随机分组​​，其中192例联合encorafenib与Mektovi联用，194例与encorafenib联用，191例与vemurafenib联用。在383名随机分配到Mektovi联合encorafenib或vemurafenib治疗组的患者中，中位年龄为56岁（20至89岁），其中男性为59％，白人为91％，基线ECOG表现为72％。 0. 95％（95％）患有转移性疾病，65％为IVM1c期，4％接受了先前的CTLA-4，PD-1或PD-L1定向抗体。 28％（28％）的基线血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，45％的基线≥3个器官受累于肿瘤，3％的患者发生脑转移。根据集中测试，100％的患者肿瘤BRAF突变检测为阳性； BRAF V600E（88％），BRAF V600K（11％），或两者（<1％）。

与维拉非尼相比，Mektovi与恩可拉非尼合用在PFS上具有统计学上的显着改善。疗效结果总结在表5和图1中。

图1：哥伦布无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

供应/存储和处理方式

Mektovi（binimetinib）呈15毫克黄色/深黄色无痕双凸椭圆形薄膜衣片，一侧压有程式化“ A”，另一侧带有“ 15”，每瓶180片（NDC 70255- 010-02）。

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）;允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

通知患者以下内容：

心肌病

劝告患者向其医疗服务提供者报告任何心力衰竭症状[见警告和注意事项（5.1） ]。

静脉血栓形成

如果患者出现静脉血栓形成或肺栓塞的症状，建议他们与医疗保健提供者联系。建议患者因呼吸困难突然发作，腿痛或肿胀而寻求医疗救治[见警告和注意事项（5.2） ] 。

眼毒性

如果患者视力有任何变化，建议他们与他们的医疗保健提供者联系[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

间质性肺疾病

如果患者出现任何新的或恶化的呼吸道症状，包括咳嗽或呼吸困难，建议患者联系其医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

肝毒性

Advise patients that serial testing of serum liver tests (ALT, AST, bilirubin) is recommended during treatment with Mektovi. Instruct patients to report symptoms of liver dysfunction including jaundice, dark urine, nausea, vomiting, loss of appetite, fatigue, bruising, or bleeding [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

Rhabdomyolysis

Advise patients to contact their healthcare provider as soon as possible if they experience unusual or new onset weakness, myalgia, or darkened urine [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

Hemorrhage

Advise patients to notify their healthcare p