米波森钠

介绍

抗血脂药；人载脂蛋白B（apo B）-100合成的合成反义寡核苷酸抑制剂。 ^{1 4 5 6 7 8 11 12 14 15}

米泊森钠的用途

纯合子家族性高胆固醇血症

在控制纯合子家族性高胆固醇血症（美国FDA指定的一种孤儿药，用于这种情况下）的同时，辅以其他抗血脂药和饮食来降低LDL-胆固醇，载脂蛋白B（apo B），总胆固醇和非HDL-胆固醇的浓度）。 ^{1 2 4}

没有纯合子家族性高胆固醇血症的高胆固醇血症患者的安全性和疗效尚未确立。 ^1个

还没有确定安全性和有效性作为LDL血液分离的辅助手段；不建议与LDL单采单药配合使用。 ^1个

对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。 ^1个

Mipomersen钠剂量和给药

一般

• 在治疗开始之前和治疗期间的建议间隔时间，进行肝相关检查（即ALT，AST，碱性磷酸酶和总胆红素浓度）。 ¹ （请参阅“小心肝毒性”。）

• 在治疗的第一年中，至少每3个月测定一次脂蛋白浓度。 ¹治疗6个月后评估LDL-胆固醇浓度，以确定降低LDL-胆固醇浓度是否足以证明继续治疗的风险（例如，肝毒性）。 ^1个

限制发行计划

• Mipomersen只能由在Kynamro注册的合格处方者和药房的有限网络来处方和获取REMS程序。 ^{1 3 9}

• 有关其他信息，请访问877-596-2676或。 ^{1 3}

行政

通过亚Q注入管理；不管理静注或肌注。 ^1个

Sub-Q管理

在一周的同一天和一天的同一时间每周执行一次。 ^{1 9}

患者可以在接受适当培训后自行服用药物；在具有适当资格的医疗保健专业人员的指导和监督下，自行进行首次注射。 ^{1 9 10}

给药前，让冷藏小瓶或预填充注射器达到室温≥30分钟（请参阅“在稳定性下存放”）；当药物达到室温时，请勿从预装注射器上取下针头盖。 ^1个

如果mipomersen钠注射液出现浑浊或存在颗粒物，请将药物退回药房。 ^1个

缓慢（超过10秒以上）缓慢注入sub-Q，并稳定地注入腹部，大腿或上臂外侧区域；轮换网站。 ¹不要注入到皮肤的活性疾病或损伤的区域（例如晒伤，皮疹，炎症，感染，积极银屑病）;避免纹身和疤痕的皮肤。 ^1个

如果错过了某个剂量，并且在下一个计划的每周剂量开始前≥3天记住了该剂量，请在记住该剂量后立即进行给药。 ^{1 9}如果在下一次服药的前三天仍记得错过的服药剂量，请跳过该剂量并恢复常规给药方案；不要在3天内服用2剂。 ^{1 9}

不含防腐剂；初次进入样品瓶后，丢弃未使用的部分。 ^1个

剂量

可作为米泊美仑钠使用；以盐表示的剂量。 ^1个

大人

血脂异常

纯合子家族性高胆固醇血症

每周一次200毫克。 ^1个

剂量修改

肝毒性

如果发生肝毒性，请中断或永久终止治疗并调查可能的原因。 ¹ （请参阅表1。）

特殊人群

目前没有特殊的人群剂量建议。 ^1个

Mipomersen钠的注意事项

禁忌症

• 中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）。 ^1个

• 活动性肝病，包括无法解释的持续性肝氨基转移酶浓度升高。 ^1个

• 对米波美森或制剂中任何成分的超敏反应。 ^1个

警告/注意事项

警告事项

肝毒性

据报道血清转氨酶（ALT和/或AST）浓度增加；也报告了严重的（≥ULN的3倍或≥5倍）升高。 ^{1 4} ALT升高通常伴随AST升高降低，且与总胆红素增加，INR或PTT改变或白蛋白浓度降低无关。 ^{1 4} Mipomersen停用后数周至数月内，血清氨基转移酶浓度下降至基线。 ^1个

据报道，肝脂肪变性伴或不伴血清氨基转移酶浓度增加。 ¹ mipomersen停用后24周的MRI评估表明，肝脂肪分数降低。 ¹肝脂肪变性是包括脂肪性肝炎和肝硬化在内的晚期肝脏疾病的危险因素。 ¹与mipomersen治疗相关的肝脂肪变性的长期后果未知。 ¹然而，令人担忧的是，米波美森诱发的肝脂肪变性可能导致脂肪性肝炎，这种脂肪性肝炎可能在数年内发展为肝硬化。 ^1个

开始治疗前，应先进行肝功能检查（例如，ALT，AST，碱性磷酸酶，总胆红素浓度）；在开始治疗之前评估和管理异常浓度。 ¹在治疗的第一年，每月进行一次肝功能检查（或至少检查ALT和AST浓度）；之后，至少每3个月进行一次与肝脏相关的检查。 ¹如果转氨酶浓度持续或临床相关升高，则中断或永久终止米泊美森疗法，并调查可能的原因。 ¹ （参见剂量和给药方法的肝毒性。）

与其他潜在的肝毒性药物同时使用时要格外小心。 ¹不建议与已知会增加肝脂肪的其他降低LDL的药物同时使用。 ¹ （请参见相互作用下的肝毒性药物。）

敏感性反应

过敏反应

报道有血管性水肿。 ^1个

其他警告和注意事项

注射部位反应

经常报告局部注射部位反应（即红斑，疼痛，血肿，压痛，瘙痒，局部肿胀，变色）。 ^{1还报告了}召回反应（在进行后续注射时，在先前注射部位皮肤反应的复发），包括局部红斑，压痛和/或瘙痒。 ¹使用适当的sub-Q技术将注射部位反应的可能性降至最低。 ^1个

流感样症状

已报告流感样症状（即流感样疾病，发热，发冷，肌痛，关节痛，不适，疲劳）；通常发生在米泊美森注射后2天内。 ^1个

如果流感样症状伴有肝转氨酶浓度升高，提示肝损伤，请停用米波美森并调查可能的病因。 ¹ （参见剂量和给药方法的肝毒性。）

免疫原性

报道了抗mipomersen抗体的开发。 ¹对疗效无影响，但抗体阳性患者的谷线片中米波马森浓度较高，且流感样症状和停药的发生率较高。 ^1个

特定人群

怀孕

B类¹

有生育能力的妇女在治疗期间应使用有效的避孕方法。 ¹ （请参阅对患者的建议。）

哺乳期

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹停止护理或药物。 ^1个

儿科用

安全性和有效性尚未确立。 ^1个

老人用

≥65岁患者的经验不足，无法确定老年患者与年轻患者的反应是否不同。 ¹然而，据报道，年龄≥65岁的患者与年轻患者相比，高血压，外周水肿和肝脂肪变性的发生率更高。 ^1个

肝功能不全

已知肝功能不全患者的安全性和疗效尚未确立。 ^1个

具有临床相关肝功能不全的患者禁忌。 ¹ （请参阅“注意事项下的禁忌症”。）

肾功能不全

在已知肾功能不全的患者或接受透析的患者中，安全性和疗效尚未确立。 ^1个

不建议患有严重肾功能不全或临床相关蛋白尿的患者或接受透析的患者使用。 ^1个

常见不良反应

注射部位反应， ^{1 4}疲劳， ¹恶心， ^{1 4}流感样疾病， ^{1 4}头痛， ^{1 4}血清转氨酶（ALT，AST）浓度升高， ^{1 4 8}发热， ¹肝脂肪变性， ^{1 8}肢体疼痛， ¹高血压， ¹畏寒， ¹周围水肿， ¹肝功能异常检查， ¹冠心病心绞痛， ¹呕吐， ¹肌肉骨骼疼痛， ^1心， ¹腹痛， ¹肝酶升高， ¹失眠。 ^1个

Mipomersen钠的相互作用

不是CYP同工酶的底物。 ^{1 5 6 7}

肝毒性药物

可能增加肝毒性的风险。 ¹请谨慎使用；可能需要更频繁地监测肝脏相关的检查。 ¹ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

未与其他已知会增加肝脂肪的降低LDL的药物同时使用；不建议同时使用。 ^1个

蛋白结合药物

通常不期望与其他高度结合蛋白质的药物发生相互作用，因为寡核苷酸与血浆蛋白的结合相对较弱。 ⁷ （请参见相互作用下的特定药物和食物。）

特殊药品和食品

Mipomersen钠药代动力学

吸收性

生物利用度

次Q注入后迅速且广泛吸收。 ^{6 15}

次Q注射后的绝对生物利用度约为54–78％。 ^{1 6}

次Q注入后3-4小时内达到血浆峰值浓度。 ^{1 5 6}

每周一次给药后约6个月达到稳态浓度。 ^{1 6}

Mipomersen暴露量在30-400 mg范围内随着剂量的增加而增加。 ^1个

特殊人群

肝或肾功能不全患者未建立药代动力学。 ¹ （请参见“小心肝功能障碍”和“肾脏功能障碍”。）

分配

程度

广泛分布于大多数组织。 ^{6 7 12 15}

分布在大鼠乳汁中；不知道是否分配到人乳中。 ¹ （请参阅“注意事项”中的“哺乳期”。）

血浆蛋白结合

≥90％（主要是白蛋白）。 ^{1 6}

消除

代谢

通过核酸内切酶代谢为较短的寡核苷酸，而通过核酸外切酶进一步代谢。 ^{1 5 6}

不是CYP代谢的底物。 ^{1 5 6 7}

淘汰路线

主要作为未改变的药物和寡核苷酸代谢产物排泄在尿液中；在单次静脉注射200 mg剂量后，在24小时内尿液中回收了<4％。 ^{1 5 6 12 15}

半衰期

大约1-2个月。 ^{1 5 6 12 15}

稳定性

存储

肠胃外

注射

2–8°C。 ¹存放在原始纸箱中并避光。 ^1个

如果无法使用制冷，则可在≤30°C（远离热源）下保存14天。 ^1个

兼容性

有关伴随使用引起的系统性相互作用的信息，请参见相互作用。

肠胃外

药物相容性

请勿与其他药物混合或同时使用。 ^1个

动作

• 与编码apo B-100的互补信使RNA（mRNA）序列选择性结合，并防止apo B-100蛋白的翻译。 ^{1 4 7 12 14}

• 产生剂量依赖性降低载脂蛋白B-100和含载脂蛋白B-100的动脉粥样硬化脂质（例如，LDL-胆固醇，非HDL-胆固醇，甘油三酸酯）的浓度，而与LDL-受体活性无关。 ^{4 6 12 14}

• 没有临床上重要的QT _c间隔延长。 ^1个

给病人的建议

• 教育患者有关Kynamro的重要性REMS限制分发程序，用于获取mipomersen。 ^{1 4} （请参阅REMS以及“剂量和管理”下的“受限分销计划”。）

• 建议患者在开始治疗之前以及每次重新开处方时，仔细阅读制造商的用药指南和使用说明的重要性。 ^{1 9 10}

• 肝毒性风险；在治疗开始之前和治疗期间的建议间隔时间获取肝脏相关实验室检查的重要性。 ¹每天限制酒精消耗量≤1含酒精饮料的重要性。 ^{1 9}立即报告提示肝损伤的症状（例如，恶心，呕吐，发烧，厌食，异常疲劳，黄疸，尿黑，瘙痒，腹痛）的重要性。 ^{1 9}

• 告知患者注射部位反应（例如红斑，疼痛，压痛，瘙痒，局部肿胀）和类似流感的症状（例如发烧，发冷，肌肉或关节疼痛，不适或疲劳）的重要性。 ^{1 9}

• 如果药物是自用的，则指导患者和/或护理人员正确剂量，制备和服用米泊美生的重要性，包括使用无菌技术和安全处置针头和注射器。 ^1个

• 如果错过了某个剂量，则必须记住该剂量，但必须记住该剂量，但前提是必须在下一个计划的每周剂量之前≥3天进行给药。 ^{1 9}如果在下一个计划的每周剂量之前还不到3天，请跳过该剂量并恢复常规给药计划。 ^{1 9}

• 妇女在米博美森治疗期间使用有效避孕方法的重要性。 ^{1 9}妇女告知临床医生是否怀孕或计划怀孕或计划母乳喂养的重要性。 ^{1 9}

• 告知临床医生现有或预期的伴随疗法，包括处方药和非处方药以及饮食或草药补品，以及任何伴随疾病（例如，肝病，肾病）。 ^{1 9}

• 告知患者其他重要的预防信息的重要性。 ¹ （请参阅注意事项。）

准备工作

市售药物制剂中的赋形剂可能对某些个体具有重要的临床意义。有关详细信息，请咨询特定的产品标签。

有关一种或多种这些制剂短缺的信息，请咨询ASHP药物短缺资源中心。

米泊美森的分布受到限制。 ^{1 3 9} （请参阅“剂量和管理”中的“限制分配程序”。）

综上所述

mipomersen常见的副作用包括：注射部位出血，疲劳，流感样症状，注射部位血肿，血清丙氨酸氨基转移酶增加，脂肪增生症，注射部位皮疹，关节痛，发烧，血清天冬氨酸氨基转移酶增加，注射部位反应，肌痛，恶心，发冷，注射部位的硬结，注射部位的炎症，注射部位的皮肤变色，注射部位的肿胀，注射部位的红斑，不适，注射部位的疼痛和注射部位的压痛。其他副作用包括：肝功能异常检查和呕吐。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于米波美森：皮下溶液

需要立即就医的副作用

除了所需的效果外，米波美森还可能引起一些不良影响。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用米泊敏期间，如果出现以下任何副作用，请立即与您的医生联系：

比较普遍;普遍上

• 寒意
• 咳嗽
• 黑尿
• 腹泻
• 发热
• 普遍感到不适或生病
• 头痛
• 关节痛
• 浅色凳子
• 食欲不振
• 肌肉酸痛
• 恶心和呕吐
• 流鼻涕
• 发抖
• 咽喉痛
• 出汗
• 睡眠困难
• 异常疲倦或虚弱
• 右上腹或胃痛
• 呕吐
• 眼睛和皮肤发黄

不常见

• 手臂，背部或下巴疼痛
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 胸痛或不适
• 胸闷或沉重
• 快速或不规则心跳
• 不规则，剧烈或跳动的心跳或脉搏
• 体重快速增加
• 气促
• 出汗
• 手或脚刺痛
• 体重异常增加或减少

不需要立即就医的副作用

米波马森（Mipomersen）可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，压痛，刺痛，溃疡或注射部位的温度
• 手臂或腿部疼痛

不常见

• 腹部或胃痛

对于医疗保健专业人员

适用于米波美森：皮下溶液

心血管的

常见（1％至10％）：高血压（7％），心绞痛（4％），心pal（3％） ^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更高）：[所有注射部位反应（84％）]，红斑（59％），疼痛（56％），血肿（32％），瘙痒（29％），肿胀（18％），变色（17％） ^[参考]

胃肠道

很常见（10％或以上）：恶心（14％）

常见（1％至10％）：呕吐（4％），腹痛（3％） ^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（10％）

常见（1％至10％）：肝脂肪变性（7％），天冬氨酸转氨酶（AST）增加（6％），肝功能检查异常（5％），肝酶增加（3％） ^[参考]

免疫学的

稀有（小于0.1％）：报告了1例血管性水肿超敏反应^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：蛋白尿（9％），周围水肿（5％） ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：四肢疼痛（7％），肌肉骨骼疼痛（4％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：疲劳（15％），头痛（12％）

常见（1％至10％）：发热（8％），发冷（6％） ^[参考]

肿瘤的

常见（1％至10％）：肿瘤[良性和恶性]（4％） ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：失眠（3％） ^[参考]

肾的

稀有（小于0.1％）：报告了1例肾小球肾炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人高脂血症的常用剂量

每周同一天每周一次皮下注射200 mg

适应症：辅助降脂药物和饮食以减少低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），载脂蛋白B（ApoB），总胆固醇（TC）和非高密度脂蛋白胆固醇（nonHDL-C）纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的患者。

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全：无数据

严重肾功能不全，大量蛋白尿或进行肾透析：不推荐

肝剂量调整

轻至中度肝功能障碍：无数据

严重肝功能不全（可能包括转氨酶持续升高）：禁忌

剂量调整

每周应在同一天注射一次，但如果错过剂量，则应从下一个每周剂量起至少3天注射一次。

转氨酶升高的患者：
对于转氨酶的ULN大于或等于ULN的3倍但小于5倍：
-在一周内重复测量以确认海拔高度。
-如果已确认，请停药，如果尚未进行其他肝测试（例如总胆红素，碱性磷酸酶和INR），并进行调查以查明原因。
-如果转氨酶的溶解度降至正常值上限（ULN）的3倍以下后重新开始mipomersen治疗，则可能需要更频繁地进行肝脏检查。
对于转氨酶的5倍ULN或更高：
-如果尚未进行剂量测定，则停止给药并进行其他肝测试（例如总胆红素，碱性磷酸酶和INR），并进行调查以查明原因。
-如果转氨酶的溶解度降至正常值上限（ULN）的3倍以下后重新开始mipomersen治疗，则可能需要更频繁地进行肝脏检查。

如果转氨酶升高伴有肝损伤（例如恶心，呕吐，腹痛，发烧，黄疸，嗜睡，流感样症状），胆红素升高至正常值上限（ULN）的两倍或以上，或活动性肝病，应停止治疗以确定原因。

预防措施

美国FDA要求mipomersen采取风险评估和缓解策略（REMS）。它包括用药指南，确保安全使用的要素和实施系统。有关更多信息：www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/rems/index.cfm

美国盒装警告：
-肝毒性的危险：该药物可引起转氨酶升高。临床试验中报告至少有1升高的ALT是正常上限（3 x ULN）的3倍或更高。这种药物还会增加肝脂肪，转氨酶升高或升高时也可能没有。在杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）和高脂血症患者的试验中，经磁共振成像（MRI）测量，治疗26周后，肝脏脂肪的中位数绝对增高为10％，而基线时为0％。肝脂肪变性是晚期肝病的危险因素。包括脂肪性肝炎和肝硬化。
-在开始治疗之前，先测量ALT，AST，碱性磷酸酶和总胆红素，然后根据建议测量ALT和AST。在治疗期间，如果ALT或AST为3 x ULN或更高，则停止服用该药物。因临床上明显的肝毒性而停药。
-由于存在肝毒性的危险，该药物只能通过REMS计划获得；仅对临床或实验室诊断与纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）一致的患者开该药。没有HoFH的高胆固醇血症患者尚未确定安全性和有效性。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

肾透析：不推荐

其他的建议

Mipomersen仅用于皮下使用。

在开始用米泊美森治疗之前，应先测量转氨酶（ALT，AST），碱性磷酸酶和总胆红素。

开始治疗后，第一年应至少每3个月监测一次脂质水平。大约6个月后，可以看到LDL-C的最大降低。应在6个月后评估患者的LDL-C水平，以确定达到的LDL-C降低是否足够有力，足以保证潜在的肝毒性风险。

Mipomersen小瓶或注射器应存放在冰箱中，并在给药前至少30分钟取出。

由患者或护理人员进行的首次注射应在医疗服务提供者的监督下进行。

Mipomersen应注射到上臂的腹部，大腿区域或外部区域。不应将其注射到活跃的皮肤病或受伤区域（例如，晒伤，皮疹，炎症，皮肤感染，牛皮癣的活跃区域）。也应避免出现纹身和疤痕的区域。