1适应症和用途

1.1接受骨髓抑制化疗的癌症患者

在接受骨髓抑制性抗癌药物且伴发严重中性粒细胞减少症伴发高热的非髓样性恶性肿瘤患者中，Neupogen可降低发热中性粒细胞减少症的感染率[见临床研究（ 14.1 ）] 。

1.2急性髓样白血病接受诱导或联合化疗的患者

在对急性髓细胞性白血病（AML）进行诱导或巩固化疗后，Neupogen可减少中性粒细胞的恢复时间和发烧时间[见临床研究（ 14.2 ）] 。

1.3接受骨髓移植的癌症患者

对于非髓样恶性肿瘤接受清髓化疗并进行骨髓移植的患者，Neupogen可以减少中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少症相关的临床后遗症（如发热性中性粒细胞减少症）的持续时间[见临床研究（ 14.3 ）] 。

1.4接受自体外周血祖细胞收集和治疗的患者

Neupogen被指示用于将自体造血祖细胞动员到外周血中以通过白细胞清除术收集[见临床研究（ 14.4 ）] 。

1.5严重慢性中性粒细胞减少症患者

对于患有先天性中性粒细胞减少，循环性中性粒细胞减少或特发性中性粒细胞减少的有症状患者，Neupogen可用于慢性给药，以减少中性粒细胞减少症（例如发烧，感染，口咽溃疡）的后遗症的发生率和持续时间[见临床研究（ 14.5 ）] 。

1.6急性暴露于骨髓抑制剂量的放射线（急性放射线综合征的造血综合征）的患者

指示Neupogen可增加急性暴露于骨髓抑制剂量放射的患者的存活率[见临床研究（ 14.6 ）] 。

2剂量和给药

2.1接受骨髓抑制化学疗法或AML诱导和/或巩固化学疗法的癌症患者的剂量

Neupogen的建议起始剂量为5 mcg / kg /天，通过皮下注射，短期静脉输注（15至30分钟）或连续静脉输注以单日注射的形式给药。进行Neupogen治疗之前，请获取全血细胞计数（CBC）和血小板计数，并在治疗期间每周进行两次监测。根据绝对中性粒细胞计数（ANC）最低点的持续时间和严重程度，考虑每个化疗周期以5 mcg / kg的增量递增剂量。如果ANC升高到10‚000 / mm 3以上，则建议停止Neupogen的使用[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

细胞毒性化疗后至少24小时使用Neupogen。请勿在化疗前的24小时内服用Neupogen [请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）] 。在开始Neupogen治疗后1至2天，嗜中性粒细胞计数会短暂增加。因此，为确保持续的治疗反应，每天应服用Neupogen长达2周，或直到预期的化学疗法诱导的中性粒细胞最低值使ANC达到100.000 / mm 3为止。减轻化疗引起的中性粒细胞减少症所需的Neupogen治疗的持续时间可能取决于所采用化疗方案的骨髓抑制潜力。

2.2接受骨髓移植的癌症患者的剂量

骨髓移植（BMT）后推荐的Neupogen推荐剂量为10 mcg / kg /天，静脉内输注不超过24小时。在细胞毒性化疗后至少24小时和骨髓输注后至少24小时给予第一剂Neupogen。骨髓移植后应经常监测CBC和血小板计数。

在中性粒细胞恢复期间，应针对神经元的滴定，每天调整Neupogen的剂量（见表1）。

a如果在5 mcg / kg /天的施用期间任何时候ANC降至小于1000 / mm 3 ，请将Neupogen的剂量增加到10 mcg / kg /天，然后按照上述步骤操作。

2.3接受自体外周血祖细胞收集和治疗的患者的剂量

通过皮下注射，Neupogen用于动员自体外周血祖细胞（PBPC）的推荐剂量为10 mcg / kg /天。在第一次白细胞分离术之前，至少要连续4天施用Neupogen，并持续到最后一次白细胞分离术为止。尽管尚未确定最佳的Neupogen给药时间和白细胞清除方案，但发现在第5、6、7和7天用白血球给药Neupogen 6至7天是安全有效的[见临床研究（ 14.4 ）] 。 Neupogen 4天后监测中性粒细胞计数，如果白细胞（WBC）计数升高到100‚000 / mm 3以上，则停用Neupogen。

2.4严重慢性中性粒细胞减少症患者的剂量

在怀疑患有慢性中性粒细胞减少症的患者中开始使用Neupogen之前，应通过评估具有差异和血小板计数的连续CBC并评估骨髓的形态和核型，来确定是否患有严重的慢性中性粒细胞减少症（SCN）。在确认SCN正确诊断之前使用Neupogen可能会削弱诊断工作，从而可能削弱或延迟对除中性粒细胞减少以外的潜在疾病的评估和治疗。

先天性中性粒细胞减少症患者的推荐起始剂量为每天两次皮下注射，为6 mcg / kg；特发性或周期性中性粒细胞减少症的患者推荐的起始剂量为每日一次皮下注射，为5 mcg / kg。

患者DOS AG电子调整与重度慢性粒细胞减少症

需要长期每日给药以维持临床获益。根据患者的临床过程以及ANC个性化剂量。在SCN售后监测研究中，所报告的Neupogen日平均剂量为：6 mcg / kg（先天性中性粒细胞减少症），2.1 mcg / kg（循环性中性粒细胞减少症）和1.2 mcg / kg（特发性中性粒细胞减少症）。在极少数情况下，患有先天性中性粒细胞减少症的患者需要Neupogen的剂量大于或等于100 mcg / kg /天。

监控CBC进行剂量调整

在Neupogen治疗的最初4周以及任何调整剂量后的2周内，均应监测CBC的差异和血小板计数。一旦患者临床稳定，则在治疗的第一年每月监测CBC的差异和血小板计数。此后，如果患者临床稳定，建议不经常进行常规监测。

2.5急性暴露于骨髓抑制剂量放射（急性放射综合征的造血综合征）患者的剂量

对于暴露于骨髓抑制剂量辐射的患者，每天一次皮下注射Neupogen的推荐剂量为10 mcg / kg。在怀疑或确认暴露于大于2灰阶（Gy）的辐射剂量后，应尽快使用Neupogen。

根据来自公共卫生当局的信息，生物剂量学（如果可用）或临床发现（如呕吐开始时间或淋巴细胞耗竭动力学），估计患者的吸收辐射剂量（即辐射暴露水平）。

大约每三天获取一次基线CBC，然后获取连续CBC，直到连续3个CBC的ANC保持大于1,000 / mm 3为止。如果CBC不易获得，请不要延迟Neupogen的给药。

继续给予Neupogen，直到连续3个CBC的ANC保持大于1,000 / mm 3或在辐射诱发的最低点后超过10,000 / mm 3为止。

2.6重要管理说明

Neupogen提供单剂量小瓶（用于皮下使用或静脉内输注）和单剂量预装注射器（用于皮下使用） [请参阅剂型和强度（ 3 ）] 。使用前，请从冰箱中取出小瓶或预装的注射器，并让Neupogen至少在30分钟到24小时内达到室温。丢弃任何在室温下放置超过24小时的小瓶或预填充注射器。给药前目视检查Neupogen的颗粒物和变色（溶液澄清无色）。如果观察到颗粒或变色，请勿使用Neupogen。

将未使用的Neupogen弃置在小瓶或预装注射器中；不要重新进入小瓶。不要保存未使用的药物以备后用。

皮下注射

在上臂，腹部，大腿或臀部的上部外部区域皮下注射Neupogen。如果患者或护理人员要使用Neupogen，请指导他们采用适当的注射技术，并要求他们遵循小瓶或预装注射器的使用说明书中的皮下注射程序[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

医护人员的培训应旨在向那些患者和医护人员展示如何测量Neupogen的剂量，并且重点应在于确保患者或医护人员能够成功执行小瓶或小瓶使用说明中的所有步骤。预装注射器。如果患者或护理人员不能证明他们可以成功地测量剂量并成功使用该产品，则应考虑该患者是否适合自用Neupogen进行自我管理，或者患者是否将从其他Neupogen展示中受益。如果患者或护理人员在测量所需剂量时遇到困难，特别是如果不是Neupogen预装注射器的全部内容物，则可以考虑使用Neupogen小瓶。

如果患者或护理人员错过了Neupogen的剂量，请指示他们联系其医疗保健提供者。

预装注射器的管理说明

对乳胶过敏的人不应使用Neupogen预填充注射器，因为针头盖中含有干燥的天然橡胶（源自乳胶）。

稀释管理说明 （仅限小瓶）

如果需要静脉给药，可将Neupogen（仅小瓶）在5％葡萄糖注射液USP中从300 mcg / mL的浓度稀释至5 mcg / mL（不要稀释至小于5 mcg / mL的最终浓度）。稀释至5 mcg / mL至15 mcg / mL浓度的Neupogen应通过添加白蛋白（人类）至终浓度2 mg / mL来防止吸附到塑料材料上。当用5％葡萄糖注射液，USP或5％葡萄糖加白蛋白（人类），Neupogen稀释时，Neupogen可与玻璃瓶，聚氯乙烯（PVC）和聚烯烃静脉注射袋，以及聚丙烯注射器兼容。请勿在任何时候用盐水稀释，因为产品可能会沉淀。

稀释的Neupogen溶液可在室温下保存长达24小时。该24小时时间包括输注溶液在室温下存储的时间和输注的持续时间。

3剂型和强度

样品瓶：

• 注射：单剂量小瓶中300 mcg / mL
  
• 进样：单剂量小瓶中480 mcg / 1.6 mL

预装注射器：

• 注射：在单剂量预填充注射器中为300 mcg / 0.5 mL
  
• 注射：在单剂量预填充注射器中为480 mcg / 0.8 mL

4禁忌症

对具有对人类粒细胞集落刺激因子（如非格司亭或聚乙二醇非格司亭）有严重过敏反应史的患者禁用Neupogen [见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

5警告和注意事项

5.1脾破裂

服用Neupogen后有脾破裂，包括致命病例的报道。评估报告左上腹或肩部疼痛导致脾脏肿大或脾破裂的患者。

5.2急性呼吸窘迫综合征

据报道，接受Neupogen的患者出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。评估发烧和肺部浸润或呼吸窘迫的ARDS患者。在ARDS患者中停用Neupogen。

5.3严重的过敏反应

据报道，接受Neupogen治疗的患者出现严重的过敏反应，包括过敏反应。报告的大多数事件是在初次接触时发生的。为过敏反应提供对症治疗。接受Neupogen的患者中的过敏反应，包括过敏反应，可在终止最初的抗过敏治疗后数天内复发。严重过敏反应的患者应永久停用Neupogen。 Neupogen禁用于对人类粒细胞集落刺激因子（例如filgrastim或pegfilgrastim）有严重过敏反应的患者。

5.4镰状细胞疾病

有镰状细胞性状或镰状细胞疾病的患者使用Neupogen报道镰状细胞危机，在某些情况下是致命的。

5.5肾小球肾炎

接受Neupogen的患者发生肾小球肾炎。诊断基于氮质血症，血尿（微观和宏观），蛋白尿和肾活检。通常，在减少剂量或停用Neupogen后，肾小球肾炎事件得以解决。如果怀疑是肾小球肾炎，请评估原因。如果可能存在因果关系，请考虑减少剂量或中断Neupogen。

5.6肺泡出血和咯血

在进行外周血祖细胞（PBPC）收集动员的Neupogen治疗的健康捐献者中，已报告表现为肺部浸润的肺泡出血和咯血，需要住院治疗。咯血通过中止Neupogen解决。在健康捐献者中使用Neupogen进行PBPC动员不是批准的适应症。

5.7毛细血管渗漏综合征

G-CSF给药后（包括Neupogen）已经报道了毛细血管渗漏综合征（CLS），其特征在于低血压，低白蛋白血症，水肿和血液浓缩。发作的频率，严重程度各异，如果延迟治疗，可能会危及生命。出现毛细血管渗漏综合征症状的患者应受到密切监测，并接受标准的对症治疗，其中可能包括重症监护。

5.8重度慢性中性粒细胞减少症患者

开始Neupogen治疗之前，请确认SCN的诊断。

据报道，在没有细胞因子治疗的情况下，先天性中性粒细胞减少症的自然病史中会发生骨髓增生异常综合症（MDS）和急性骨髓性白血病（AML）。在用Neupogen治疗SCN的患者中也观察到了细胞遗传学异常，向MDS的转化和AML。根据包括上市后监测研究在内的可用数据，发生MDS和AML的风险似乎仅限于先天性中性粒细胞减少症的患者。细胞遗传学和MDS异常与骨髓性白血病的最终发展有关。尚不清楚Neupogen对异常细胞遗传学发展的影响以及持续给予Neupogen对异常细胞遗传学或MDS患者的影响。如果SCN患者发生异常的细胞遗传学或骨髓增生异常，则应仔细考虑持续使用Neupogen的风险和益处。

5.9血小板减少

据报道接受Neupogen的患者出现血小板减少症。监测血小板计数。

5.10白细胞增多

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

在接受Neupogen剂量大于5 mcg / kg / day的患者中，大约2％的患者观察到白细胞计数为100'000 / mm 3或更高。对于患有Neupogen作为骨髓抑制化疗的辅助药物的癌症患者，为避免白细胞增多的潜在风险，建议如果在化疗诱导的ANC最低点发生后ANC超过10‚000 / mm 3的话，应停止Neupogen治疗。治疗期间每周至少监测两次CBC。可使ANC升高至100.000 / mm 3以上的Neupogen剂量可能不会带来任何额外的临床益处。对于接受骨髓抑制性化疗的癌症患者，中止Neupogen治疗通常会导致1-2天内循环中性粒细胞减少50％，并在1-7天内恢复到治疗前水平。

外周血祖细胞的收集和治疗

在用于癌症患者的PBPC动员用Neupogen的给药期间，如果白细胞计数增加到100,000 / mm 3以上，则应停用Neupogen。

5.11皮肤血管炎

在Neupogen治疗的患者中已报告皮肤血管炎。在大多数情况下，皮肤血管炎的严重程度为中度或严重。大多数报告涉及接受长期Neupogen治疗的SCN患者。患有皮肤血管炎的患者应进行Neupogen治疗。当症状缓解且ANC降低时，可以以减少的剂量开始使用Neupogen。

5.12对恶性细胞的潜在影响

Neupogen是主要刺激中性粒细胞的生长因子。也已在肿瘤细胞系中发现了非格司亭作用的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体。不能排除非格司亭作为任何肿瘤类型的生长因子的可能性。尚未确定非格司亭在慢性粒细胞白血病（CML）和骨髓增生异常中的安全性。

当使用Neupogen来动员PBPC时，肿瘤细胞可能会从骨髓中释放出来，然后被收集在白细胞分离术产品中。尚未充分研究肿瘤细胞回输的作用，并且可获得的有限数据尚无定论。

5.13不建议同时使用化学疗法和放射疗法

尚未确定Neupogen与细胞毒性化疗同时给予的安全性和有效性。由于快速分裂的髓细胞对细胞毒性化学疗法具有潜在的敏感性，因此在施用细胞毒性化学疗法之前至24小时之间的24小时内，请勿使用Neupogen [请参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

接受同时放疗的患者尚未评估Neupogen的安全性和疗效。避免将Neupogen与化学疗法和放射疗法同时使用。

5.14核成像

响应于生长因子疗法的骨髓造血活动的增加与短暂的正骨成像改变有关。在解释骨骼成像结果时应考虑这一点。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 脾破裂[ s警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 急性呼吸窘迫综合征[ s警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 严重的过敏反应[ s警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 镰状细胞疾病[ s警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 肾小球肾炎[ s警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 肺泡出血和咯血[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 血小板减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
  
• 白细胞增多症[参见警告和注意事项（ 5.10 ）]
  
• 皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

接受骨髓抑制性化疗的癌症患者的不良反应

表2中的以下不良反应数据来自以下三项随机，安慰剂对照研究：

• 小细胞肺癌接受环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷的标准剂量化疗（研究1）
  
• 接受异环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷的小细胞肺癌（研究2），以及
  
• 非霍奇金淋巴瘤（NHL）接受阿霉素，环磷酰胺，长春地辛，博来霉素，甲基泼尼松龙和甲氨蝶呤（“ ACVBP”）或米托蒽醌，异环磷酰胺，米托瓜酮，替尼泊苷，甲氨蝶呤，亚叶酸，甲泼尼龙3（和甲氨蝶呤3）。

共有451名患者被随机分配接受皮下注射Neupogen 230 mcg / m 2 （研究1），240 mcg / m 2 （研究2）或4或5 mcg / kg /天（研究3）（n = 294）或安慰剂（n = 157）。这些研究的患者中位年龄为61岁（29至78岁），男性为64％。种族是95％的白人，4％的非洲裔美国人和1％的亚裔。

*差异百分比（Neupogen –安慰剂）为4％。

与安慰剂相比，Neupogen患者的不良事件发生率≥5％，并伴有潜在的恶性肿瘤或细胞毒性化学疗法的后遗症，包括贫血，便秘，腹泻，口腔疼痛，呕吐，乏力，不适，全身水肿，血红蛋白减少，减少食欲不振，口咽疼痛和脱发。

急性髓细胞性白血病患者的不良反应

以下不良反应数据来自于AML患者的随机，双盲，安慰剂对照研究（研究4），他们接受了第1、2和3天静脉注射柔红霉素的诱导化疗方案；阿糖胞苷1至7天；依托泊苷第1至5天，以及静脉注射柔红霉素，胞嘧啶阿糖苷和依托泊苷最多3个疗程（诱导2和巩固1、2）。安全人群包括518名患者，随机接受5 mcg / kg /天的Neupogen（n = 257）或安慰剂（n = 261）。中位年龄为54岁（16至89岁），男性占54％。

与安慰剂相比，Neupogen患者的不良反应发生率≥2％，包括鼻axis，背痛，四肢疼痛，红斑和斑丘疹。

与安慰剂相比，Neupogen患者的不良事件发生率≥2％，并且与潜在的恶性肿瘤或细胞毒性化学疗法的后遗症有关，包括腹泻，便秘和输血反应。

接受骨髓移植的癌症患者的不良反应

以下不良反应数据来自一项针对接受大剂量化疗（环磷酰胺或阿糖胞苷和美法仑）和全身照射（研究5）的急性淋巴细胞白血病或淋巴母细胞淋巴瘤患者的随机对照研究（研究5），一项随机对照，无霍奇金病（HD）和NHL患者接受大剂量化疗和自体骨髓移植的治疗对照研究（研究6）。分析仅包括接受自体骨髓移植的患者。共有100名患者接受了30 mcg / kg /天的4小时输液（研究5）或10 mcg / kg /天或30 mcg / kg /天的24小时输注（研究6）Neupogen（n = 72 ），无治疗对照或安慰剂（n = 28）。中位年龄为30岁（15至57岁），男性占57％。

与未接受Neupogen的患者相比，Neupogen患者的不良反应发生率≥5％，包括皮疹和超敏反应。

与未接受Neupogen的患者相比，接受强化学疗法后自体BMT发生的不良反应与未接受Neupogen的患者发生率≥5％相比，包括血小板减少症，贫血，高血压，败血症，支气管炎和失眠。

自体癌患者的不良反应 外周血祖细胞收集

表3中的不良反应数据来自一系列针对动员自体外周血祖细胞进行白细胞分离术收集的癌症患者的7项试验。所有这些试验中的患者（n = 166）都经历了类似的动员/收集方案：Neupogen的给药时间为6至8天；大多数情况下，单采血液分离术发生在第5、6和7天。Neupogen的剂量为5至30mcg / kg /天，并通过注射或连续输注皮下给药。中位年龄为39岁（15至67岁），男性占48％。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的不良反应

在接受Neupogen的SCN患者的随机对照研究中确定了以下不良反应数据（研究7）。将123例患者随机分为4个月观察期，然后进行皮下Neupogen治疗或立即皮下Neupogen治疗。中位年龄为12岁（范围为7个月至76岁），其中46％为男性。 Neupogen的剂量由中性粒细胞减少症的类别决定。 Neupogen的初始剂量：

• 特发性中性粒细胞减少症：3.6 mcg / kg /天
  
• 周期性中性粒细胞减少：6 mcg / kg /天
  
• 先天性中性粒细胞减少症：6 mcg / kg /天，每天2次

如果无反应，剂量逐渐增加至12 mcg / kg /天，每天分两次。

与未接受Neupogen的患者相比，Neupogen患者的不良反应发生率≥5％，包括关节痛，骨痛，背痛，肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，肢体疼痛，脾肿大，贫血，上呼吸道感染和尿路感染（ Neupogen组的上呼吸道感染和尿路感染较高，Neupogen治疗的患者的总感染相关事件较低，鼻epi，胸痛，腹泻，感觉不足和脱发。

6.2免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。接受Neupogen的患者中抗体发展的发生率尚未得到充分确定。尽管现有数据表明一小部分患者开发了与非格司亭结合的抗体，但尚未对这些抗体的性质和特异性进行充分研究。在使用Neupogen的临床研究中，与非格司亭结合的抗体发生率为3％（11/333）。在这11名患者中，使用基于细胞的生物测定法未观察到中和反应的证据。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性，并且在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括采样时间，样品处理，伴随用药和潜在疾病。因此，将非格司亭的抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在用其他重组生长因子治疗的患者中，极少数情况下已报道了由于抗体对外源性生长因子的反应而导致的类肌炎。

6.3售后经验

在Neupogen的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 脾破裂和脾肿大（脾肿大） [见警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 过敏反应[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 镰状细胞疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 肾小球肾炎[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
  
• 肺泡出血和咯血[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 白细胞增多症[参见警告和注意事项（ 5.10 ）]
  
• 皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
  
• 斯氏综合症（急性发热性嗜中性皮肤病）
  
• 接受Neupogen长期治疗的小儿患者的骨密度降低和骨质疏松

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

怀孕类别C

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。胎儿的潜在危险尚不清楚。科学文献中的报告已经描述了早产前≤30小时（妊娠≤30周）给予孕妇的Neupogen经胎盘传代的情况。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用神经新蛋白。

已在大鼠和兔子中研究了非格司亭对产前发育的影响。在两个物种中均未观察到畸形。已显示非格司亭在怀孕兔子中的副作用比人剂量高2至10倍。在显示母体毒性迹象的怀孕兔子中，观察到胚胎存活率降低（20和80 mcg / kg /天）和流产增加（80 mcg / kg /天）。在怀孕的大鼠中，剂量最高至575 mcg / kg /天时，没有观察到母体或胎儿的影响。

在围产期和哺乳期服用非格司亭的大鼠后代表现出外部分化和生长迟缓的延迟（≥20 mcg / kg /天），存活率略有降低（100 mcg / kg /天）。

8.3护理母亲

尚不知道Neupogen是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，因此，如果对哺乳的妇女服用Neupogen，则应谨慎行事。

8.4小儿使用

在接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者中，对15名患神经母细胞瘤的中位年龄在2.6岁（范围1.2至9.4）的小儿患者进行了骨髓抑制化学疗法（环磷酰胺，顺铂，阿霉素和依托泊苷）治疗，然后皮下注射Neupogen的剂量分别为5、10或15 mcg / kg /天，持续10天（n = 5 /剂量）（研究8）。儿科患者化疗后Neupogen的药代动力学与接受相同体重标准化剂量的成人相似，表明Neupogen的药代动力学无年龄相关差异。在这个人群中，Neupogen的耐受性良好。有1例报告有明显的脾肿大，有1例肝脾肿大与Neupogen治疗有关。然而，唯一持续报道的不良事件是肌肉骨骼疼痛，这与成人人群的经历没有什么不同。

Neupogen的安全性和有效性已在儿科SCN患者中确定[见临床研究（ 14.5 ）] 。在一项评估Neupogen在SCN治疗中的安全性和有效性的3期研究（研究7）中，研究了123名中位年龄为12岁（7个月至76岁）的患者。在123例患者中，有12例是婴儿（7个月至2岁），49例是儿童（2至12岁），9例是青少年（12至16岁）。可从SCN售后监视研究中获得更多信息，其中包括对临床研究中患者的长期随访以及直接进入售后监视研究中的其他患者的信息。在监视研究的731名患者中，有429名年龄在18岁以下的小儿患者（范围为0.9至17岁） [请参阅适应症和用法（ 1.5 ），剂量和用法（ 2.6 ）和临床研究（ 14.5 ）] 。

售后监测研究的长期随访数据表明，接受Neupogen治疗长达5年的患者，身高和体重没有受到不利影响。在第3期研究中随访了1.5年的患者的有限数据并未表明性成熟或内分泌功能发生改变。

先天性中性粒细胞减少症（Kostmann综合征，先天性粒细胞缺乏症或Schwachman-Diamond综合征）的儿科患者已发展成细胞遗传学异常，并在接受慢性Neupogen治疗时已转变为MDS和AML。这些事件与Neupogen给药的关系尚不清楚[见警告和注意事项（ 5.8 ）和不良反应（ 6 ）] 。

使用Neupogen来提高急性暴露于骨髓抑制剂量辐射的儿科患者的存活率是基于在动物中进行的研究以及支持在其他批准的适应症中使用Neupogen的临床数据[请参阅剂量和给药方法（ 2.1至2.4 ）和临床研究（ 14.6 ）] 。

8.5 GERIATRIC USE

Among 855 subjects enrolled in 3 randomized, placebo-controlled trials of Neupogen-treated patients receiving myelosuppressive chemotherapy, there were 232 subjects age 65 or older, and 22 subjects age 75 or older.在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

Clinical studies of Neupogen in other approved indications (ie, BMT recipients, PBPC mobilization, and SCN) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether elderly subjects respond differently from younger subjects.

10过量

The maximum tolerated dose of Neupogen has not been determined. In Neupogen clinical trials of patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy‚ WBC counts > 100‚000/mm 3 have been reported in less than 5% of patients‚ but were not associated with any reported adverse clinical effects. Patients in the BMT studies received up to 138 mcg/kg/day without toxic effects‚ although there was a flattening of the dose response curve above daily doses of greater than 10 mcg/kg/day.

11说明

Neupogen (filgrastim) is a 175 amino acid human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) manufactured by recombinant DNA technology. Neupogen is produced by Escherichia coli ( E coli ) bacteria into which has been inserted the human granulocyte colony-stimulating factor gene. Neupogen has a molecular weight of 18‚800 daltons. The protein has an amino acid sequence that is identical to the natural sequence predicted from human DNA sequence analysis‚ except for the addition of an N-terminal methionine necessary for expression in E coli . Because Neupogen is produced in E coli ‚ the product is non-glycosylated and thus differs from G-CSF isolated from a human cell.

Neupogen injection is a sterile‚ clear‚ colorless‚ preservative-free liquid containing filgrastim at a specific activity of 1.0 ± 0.6 x 10 8 U/mg (as measured by a cell mitogenesis assay). The product is available in single-dose vials and prefilled syringes. The single-dose vials contain either 300 mcg/mL or 480 mcg/1.6 mL of filgrastim. The single-dose prefilled syringes contain either 300 mcg/0.5 mL or 480 mcg/0.8 mL of filgrastim. See table below for product composition of each single-dose vial or prefilled syringe.

* quantity sufficient to make

12临床药理学

12.1行动机制

Colony-stimulating factors are glycoproteins which act on hematopoietic cells by binding to specific cell surface receptors and stimulating proliferation‚ differentiation commitment‚ and some end-cell functional activation.

Endogenous G-CSF is a lineage-specific colony-stimulating factor that is produced by monocytes‚ fibroblasts, and endothelial cells. G-CSF regulates the production of neutrophils within the bone marrow and affects neutrophil progenitor proliferation‚ differentiation, and selected end-cell functions (including enhanced phagocytic ability‚ priming of the cellular metabolism associated with respiratory burst‚ antibody-dependent killing, and the increased expression of some cell surface antigens). G-CSF is not species-specific and has been shown to have minimal direct in vivo or in vitro effects on the production or activity of hematopoietic cell types other than the neutrophil lineage.

12.2药效学

In phase 1 studies involving 96 patients with various nonmyeloid malignancies‚ Neupogen administration resulted in a dose-dependent increase in circulating neutrophil counts over the dose range of 1 to 70 mcg/kg/day. This increase in neutrophil counts was observed whether Neupogen was administered intravenous (1 to 70 mcg/kg twice daily)‚ subcutaneous (1 to 3 mcg/kg once daily)‚ or by continuous subcutaneous infusion (3 to 11 mcg/kg/day). With discontinuation of Neupogen therapy‚ neutrophil counts returned to baseline in most cases within 4 days. Isolated neutrophils displayed normal phagocytic (measured by zymosan-stimulated chemoluminescence) and chemotactic (measured by migration under agarose using N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine [fMLP] as the chemotaxin) activity in vitro.

The absolute monocyte count was reported to increase in a dose-dependent manner in most patients receiving Neupogen; however‚ the percentage of monocytes in the differential count remained within the normal range. Absolute counts of both eosinophils and basophils did not change and were within the normal range following administration of Neupogen. Increases in lymphocyte counts following Neupogen administration have been reported in some normal subjects and patients with cancer.

White blood cell (WBC) differentials obtained during clinical trials have demonstrated a shift towards earlier granulocyte progenitor cells (left shift)‚ including the appearance of promyelocytes and myeloblasts‚ usually during neutrophil recovery following the chemotherapy-induced nadir. In addition‚ Dohle bodies‚ increased granulocyte granulation‚ and hypersegmented neutrophils have been observed. Such changes were transient and were not associated with clinical sequelae, nor were they necessarily associated with infection.

12.3药代动力学

Filgrastim exhibits nonlinear pharmacokinetics. Clearance is dependent on filgrastim concentration and neutrophil count: G-CSF receptor-mediated clearance is saturated by high concentration of Neupogen and is diminished by neutropenia. In addition, filgrastim is cleared by the kidney.

Subcutaneous administration of 3.45 mcg/kg and 11.5 mcg/kg of filgrastim resulted in maximum serum concentrations of 4 and 49 ng/mL‚ respectively‚ within 2 to 8 hours. After intravenous administration, the volume of distribution averaged 150 mL/kg and the elimination half-life was approximately 3.5 hours in both normal subjects and cancer subjects. Clearance rates of filgrastim were approximately 0.5 to 0.7 mL/minute/kg. Single parenteral doses or daily intravenous doses‚ over a 14-day period‚ resulted in comparable half-lives. The half-lives were similar for intravenous administration (231 minutes‚ following doses of 34.5 mcg/kg) and for subcutaneous administration (210 minutes‚ following Neupogen dosages of 3.45 mcg/kg). Continuous 24-hour intravenous infusions of 20 mcg/kg over an 11 to 20-day period produced steady-state serum concentrations of filgrastim with no evidence of drug accumulation over the time period investigated. The absolute bioavailability of filgrastim after subcutaneous administration is 60% to 70%.

特定人群

Patients Acutely Exposed to Myelosuppressive D oses of Radiation

The pharmacokinetics of filgrastim is not available in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation. Based on limited pharmacokinetics data in irradiated non-human primates, the area under the time-concentration curve (AUC), reflecting the exposure to filgrastim in non-human primates at 10 mcg/kg dose of Neupogen, appears to be similar to that in humans at 5 mcg/kg. Simulations conducted using the population pharmacokinetic model indicates that the exposures to filgrastim at a Neupogen dose of 10 mcg/kg in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation are expected to exceed the exposures at a dose of 10 mcg/kg in irradiated non-human primates.

小儿患者

The pharmacokinetics of filgrastim in pediatric patients after chemotherapy are similar to those in adult patients receiving the same weight-normalized doses, suggesting no age-related differences in the pharmacokinetics of filgrastim [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] .

肾功能不全

In a study with healthy volunteers, subjects with moderate renal impairment, and subjects with end-stage renal disease (n = 4 per group), higher serum concentrations were observed in subjects with end-stage renal disease. However, dose adjustment in patients with renal impairment is not necessary.

肝功能不全

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of filgrastim are similar between subjects with hepatic impairment and healthy subjects (n = 12/group). The study included 10 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A) and 2 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). Therefore, filgrastim dose adjustment for patients with hepatic impairment is not necessary.

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

The carcinogenic potential of filgrastim has not been studied. Filgrastim failed to induce bacterial gene mutations in either the presence or absence of a drug metabolizing enzyme system. Filgrastim had no observed effect on the fertility of male or female rats at doses up to 500 mcg/kg.

13.2 Animal Toxicology and Pharmacology

Filgrastim was administered to monkeys‚ dogs‚ hamsters‚ rats‚ and mice as part of a nonclinical toxicology program, which included studies up to 1 year duration.

In the repeated-dose studies‚ changes observed were attributable to the expected pharmacological actions of filgrastim (ie‚ dose-dependent increases in white blood cell counts‚ increased circulating segmented neutrophils‚ and increased myeloid:erythroid ratio in bone marrow). Histopathologic examination of the liver and spleen revealed evidence of ongoing extramedullary granulopoiesis, and dose-related increases in spleen weight were seen in all species. These changes all reversed after discontinuation of treatment.

14临床研究

14.1 Patients with Cancer Receiving Myelosuppressive Chemotherapy

The safety and efficacy of Neupogen to decrease the incidence of infection‚ as manifested by febrile neutropenia‚ in patients with nonmyeloid malignancies receiving myelosuppressive anti-cancer drugs were established in a randomized‚ double-blind‚ placebo-controlled trial conducted in patients with small cell lung cancer (Study 1).

In Study 1, patients received up to 6 cycles of intravenous chemotherapy including intravenous cyclophosphamide and doxorubicin on day 1; and etoposide on days 1, 2, and 3 of 21 day cycles. Patients were randomized to receive Neupogen (n = 99) at a dose of 230 mcg/m 2 (4 to 8 mcg/kg/day) or placebo (n = 111). Study drug was administered subcutaneously daily beginning on day 4, for a maximum of 14 days. A total of 210 patients were evaluable for efficacy and 207 were evaluable for safety. The demographic and disease characteristics were balanced between arms with a median age of 62 (range 31 to 80) years; 64% males; 89% Caucasian; 72% extensive disease and 28% limited disease.

The main efficacy endpoint was the incidence of febrile neutropenia. Febrile neutropenia was defined as an ANC < 1000/mm 3 and temperature > 38.2°C. Treatment with Neupogen resulted in a clinically and statistically significant reduction in the incidence of infection‚ as manifested by febrile neutropenia, 40% for Neupogen-treated patients and 76% for placebo-treated patients (p < 0.001). There were also statistically significant reductions in the incidence and overall duration of infection manifested by febrile neutropenia; the incidence, severity and duration of severe neutropenia (ANC < 500/mm 3 ); the incidence and overall duration of hospital admissions; and the number of reported days of antibiotic use.

14.2 Patients with Acute Myeloid Leukemia Receiving Induction or Consolidation Chemotherapy

The safety and efficacy of Neupogen to reduce the time to neutrophil recovery and the duration of fever, following induction or consolidation chemotherapy treatment of patients with acute myeloid leukemia (AML) was established in