扎尔西奥

Zarxio的适应症和用法

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

Zarxio可以降低非骨髓性恶性肿瘤患者接受骨髓抑制性抗癌药物并伴发严重中性粒细胞减少症伴发烧的高发生率，如高热性中性粒细胞减少症所显示的感染发生率[见临床研究（ 14.1 ）] 。

急性髓样白血病患者接受诱导或联合化疗

Zarxio可以减少急性髓性白血病（AML）患者的诱导或巩固化疗后中性粒细胞恢复的时间和发烧时间[见临床研究（ 14.2 ）] 。

接受骨髓移植的癌症患者

Zarxio可以减少非髓样恶性肿瘤接受清髓化疗并进行骨髓移植的患者减少中性粒细胞减少和与中性粒细胞减少有关的临床后遗症（例如发热性中性粒细胞减少）的持续时间[见临床研究（ 14.3 ）]。

接受自体外周血祖细胞收集和治疗的患者

Zarxio被指示用于将自体造血祖细胞动员到外周血中以通过白细胞清除术收集[见临床研究（ 14.4 ）] 。

严重慢性中性粒细胞减少症患者

Zarxio被指定用于慢性给药，以减少有症状的先天性中性粒细胞减少，周期性中性粒细胞减少或特发性中性粒细胞减少症患者中性粒细胞减少症（例如发烧，感染，口咽溃疡）后遗症的发生率和持续时间[见临床研究（ 14.5 ）] 。

Zarxio剂量和给药

接受骨髓抑制化学疗法或AML诱导和/或巩固化学疗法的癌症患者的剂量

Zarxio的推荐起始剂量为5 mcg / kg /天；通过皮下注射，短期静脉输注（15至30分钟）或连续静脉输注，每日单次注射。进行Zarxio治疗之前，请获取全血细胞计数（CBC）和血小板计数，并在治疗期间每周进行两次监测。根据绝对中性粒细胞计数（ANC）最低点的持续时间和严重程度，考虑每个化疗周期以5 mcg / kg的增量递增剂量。如果ANC升高到10‚000 / mm 3以上，则建议停止Zarxio [请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

细胞毒性化疗后至少24小时给予Zarxio。不要在化疗前的24小时内服用Zarxio [请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）] 。开始Zarxio治疗后1到2天通常会出现中性粒细胞计数的短暂增加。因此，为确保持续的治疗反应，在预期的化学疗法诱导的中性粒细胞最低点后，每天最多2周或直到ANC达到10‚000 / mm 3时才使用Zarxio。缓解化疗引起的中性粒细胞减少症所需的Zarxio治疗的持续时间可能取决于所采用化疗方案的骨髓抑制潜力。

接受骨髓移植的癌症患者的剂量

骨髓移植（BMT）后推荐的Zarxio剂量为10 mcg / kg /天，因为静脉输注的时间不得超过24小时。在细胞毒性化疗后至少24小时和骨髓输注后至少24小时给予第一剂量的Zarxio。骨髓移植后应经常监测CBC和血小板计数。

在嗜中性粒细胞恢复期间，针对抗中性粒细胞反应，调整Zarxio的每日剂量（参见表1）。

接受自体外周血祖细胞收集和治疗的患者的剂量

Zarxio用于动员自体外周血祖细胞（PBPC）的推荐剂量为10 mcg / kg /天，通过皮下注射给予。在第一次白细胞穿刺术之前，至少对Zarxio进行4天的治疗，一直持续到最后一次白细胞穿刺术。尽管尚未确定最佳的Zarxio给药时间和白细胞清除术时间表，但发现在5、6、7和7天与白细胞分离药一起使用非格司亭6至7天是安全有效的[见临床研究（ 14.4 ）] 。监测Zarxio 4天后的嗜中性白细胞计数，如果白细胞（WBC）计数升高至大于100×000 / mm 3 ，则停止Zarxio。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的剂量

在怀疑患有慢性中性粒细胞减少症的患者中开始使用Zarxio之前，应通过评估具有差异和血小板计数的连续CBC并评估骨髓的形态和核型，来确定是否患有严重的慢性中性粒细胞减少症（SCN）。在确认SCN正确诊断之前使用Zarxio可能会削弱诊断工作，并因此可能削弱或延迟对引起中性粒细胞减少的基础疾病（SCN除外）的评估和治疗。

先天性中性粒细胞减少症患者的推荐起始剂量为每天两次皮下注射，为6 mcg / kg；特发性或周期性中性粒细胞减少症的患者推荐的起始剂量为每日一次皮下注射，为5 mcg / kg。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的剂量调整

需要长期每日给药以维持临床获益。根据患者的临床过程以及ANC个性化剂量。在SCN售后监测研究中，报告的非格司亭每日中位剂量为：6 mcg / kg（先天性中性粒细胞减少症），2.1 mcg / kg（循环性中性粒细胞减少症）和1.2 mcg / kg（特发性中性粒细胞减少症）。在极少数情况下，患有先天性中性粒细胞减少症的患者需要的非格司亭剂量大于或等于100 mcg / kg /天。

监控CBC进行剂量调整

在Zarxio治疗的最初4周内以及任何调整剂量后的2周内，均应监测CBC的差异和血小板计数。一旦患者临床稳定，则在治疗的第一年每月监测CBC的差异和血小板计数。此后，如果患者临床稳定，建议不经常进行常规监测。

重要管理说明

患者的自我管理和护理人员的管理可能会受益于医疗专业人员的培训。培训应旨在向那些患者和护理人员演示如何使用预填充注射器测量剂量，并且重点应在于确保患者或护理人员能够成功执行BD扎西奥预填充注射器使用说明中的所有步骤。超安全被动®针防护罩。如果患者或护理人员无法证明他们可以测量剂量并成功使用该产品，则应考虑该患者是否适合Zarxio自我给药[请参见使用说明] 。

Zarxio预充式注射器与BD超安全无源®护针没有被设计为允许剂量小于0.3毫升（180微克）的直接给药。固定在预填充注射器上的针头保护装置的弹簧机制会干扰注射器筒上相应于0.1 mL和0.2 mL的刻度标记的可见性。这些标记的可见性对于准确测量小于0.3 mL（180 mcg）的Zarxio剂量是必需的，以便直接施用于患者。因此，由于剂量错误的可能性，不建议直接向需要剂量少于0.3 mL（180 mcg）的患者给药。

Zarxio用单剂量预填充注射器（用于皮下使用）提供[请参阅剂型和强度（ 3 ）] 。使用前，请从冰箱中取出预装的注射器，并让Zarxio达到室温至少30分钟，最多24小时。丢弃所有在室温下放置超过24小时的预填充注射器。给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色（溶液澄清无色至微黄色）。如果观察到颗粒或变色，请勿使用Zarxio。

将Zarxio的未使用部分丢入预填充的注射器中。不要保存未使用的药物以备后用。

皮下注射

皮下注射Zarxio到上臂，腹部，大腿或臀部的上部外部区域。如果患者或护理人员要使用Zarxio，请指导他们采用适当的注射技术，并要求他们遵循预装注射器使用说明书中的皮下注射程序[请参阅患者咨询信息（ 17 ） ]。

医疗保健提供者的培训应旨在向那些患者和护理人员演示如何测量Zarxio的剂量，并且重点应在于确保患者或护理人员能够成功执行预填充注射器使用说明中的所有步骤。如果患者或护理人员无法证明他们可以测量剂量并成功使用该产品，则应考虑该患者是否适合Zarxio自我给药。

如果患者或护理人员错过了剂量的Zarxio，请指示他们联系其医疗保健提供者。

预装注射器的管理说明

对乳胶过敏的人不应该使用Zarxio预填充注射器，因为针头盖包含天然橡胶乳胶（源自乳胶）。

稀释

如果需要静脉给药，可将Zarxio稀释在5％葡萄糖注射液USP中，使其浓度在5 mcg / mL和15 mcg / mL之间。 Zarxio稀释至5 mcg / mL至15 mcg / mL的浓度时，应通过添加白蛋白（人为）至终浓度2 mg / mL来防止吸附到塑料材料上。当用5％葡萄糖注射液，USP或5％葡萄糖加白蛋白（人类）稀释时，Zarxio与玻璃，聚氯乙烯，聚烯烃和聚丙烯兼容。

请勿随时用盐水稀释，因为产品可能会沉淀。

稀释的Zarxio溶液可以在室温下保存长达24小时。该24小时时间段包括在室温下储存输注溶液的时间和输注的持续时间。

剂型和优势

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注射剂：300微克/ 0.5mL的透明，无色，以单剂量提供浅黄色溶液的预充式注射器与BD超安全无源®护针

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注射剂：480微克/毫升0.8清晰的，无色至在单剂量提供浅黄色溶液的预充式注射器与BD超安全无源®护针

禁忌症

Zarxio禁用于对人类粒细胞集落刺激因子（例如非格司亭产品或聚乙二醇非格司亭产品）有严重过敏反应的患者[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

警告和注意事项

脾破裂

服用非格司亭产品后曾有脾破裂，包括致命病例的报道。评估报告左上腹或肩部疼痛导致脾脏肿大或脾破裂的患者。

急性呼吸窘迫综合征

据报道，接受非格司亭产品的患者出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。评估发烧和肺部浸润或呼吸窘迫的ARDS患者。在ARDS患者中停用Zarxio。

严重的过敏反应

已报告接受非格司亭产品的患者出现严重的过敏反应，包括过敏反应。报告的大多数事件是在初次接触时发生的。为过敏反应提供对症治疗。接受非格司亭产品的患者的过敏反应，包括过敏反应，可在终止最初的抗过敏治疗后数天内复发。严重过敏反应患者应永久停用Zarxio。 Zarxio禁用于对人类粒细胞集落刺激因子（例如filgrastim产品或pegfilgrastim产品）有严重过敏反应的患者。

镰状细胞疾病

接受非格司亭产品的镰状细胞疾病患者可能会出现严重的，有时甚至致命的镰状细胞危机。如果发生镰状细胞危机，请中止Zarxio。

肾小球肾炎

接受非格司亭产品的患者发生肾小球肾炎。诊断基于氮质血症，血尿（微观和宏观），蛋白尿和肾活检。通常，降低剂量或停用非格司亭产品后，肾小球肾炎的事件得以解决。如果怀疑是肾小球肾炎，请评估原因。如果可能存在因果关系，请考虑降低剂量或中断Zarxio。

肺泡出血和咯血

在用非格司亭产品进行外周血祖细胞（PBPC）收集动员的健康供体中，已经报告了表现为肺部浸润的肺泡出血和咯血，需要住院治疗。停用非格司亭产品可解决咯血。在健康的供体中使用Zarxio进行PBPC的动员尚未获得批准。

毛细血管渗漏综合征

G-CSF给药后，包括非格司亭产品，已经报道了毛细血管渗漏综合征（CLS），其特征在于低血压，低白蛋白血症，水肿和血液浓缩。发作的频率，严重程度各异，如果延迟治疗，可能会危及生命。出现毛细血管渗漏综合征症状的患者应受到密切监测，并接受标准的对症治疗，其中可能包括重症监护。

严重慢性中性粒细胞减少症患者

开始Zarxio治疗之前，请确认SCN的诊断。据报道，在没有细胞因子治疗的情况下，先天性中性粒细胞减少症的自然病史中会发生骨髓增生异常综合症（MDS）和急性骨髓性白血病（AML）。在用非格司亭产品治疗SCN的患者中也观察到了细胞遗传学异常，向MDS的转化和AML。根据包括上市后监测研究在内的可用数据，发生MDS和AML的风险似乎仅限于先天性中性粒细胞减少症的患者。细胞遗传学和MDS异常与骨髓性白血病的最终发展有关。尚未确定非格司亭产品对异常细胞遗传学发展的影响以及非格司亭产品持续给药对异常细胞遗传学或MDS患者的影响。如果SCN患者出现异常的细胞遗传学或骨髓增生异常，则应仔细考虑继续服用Zarxio的风险和益处。

血小板减少症

据报道，接受非格司亭产品的患者出现血小板减少症。监测血小板计数。

白细胞增多症

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

接受非格司亭的剂量超过5 mcg / kg /天的患者中，约有2％的患者观察到白细胞计数为100'000 / mm 3或更高。对于接受Zarxio作为骨髓抑制化学疗法辅助治疗的癌症患者，为避免白细胞过多的潜在风险，建议如果在化疗诱导的ANC最低点发生后ANC超过10‚000 / mm 3 ，则应停止Zarxio治疗。治疗期间每周至少监测两次CBC。 Zarxio剂量可使ANC升高至10'000 / mm 3以上，可能不会带来任何额外的临床益处。对于接受骨髓抑制化疗的癌症患者，停用非格司亭治疗通常会导致1-2天内循环中性粒细胞减少50％，并在1至7天内恢复到治疗前水平。

外周血祖细胞的收集和治疗

在Zarxio的癌症患者进行PBPC动员期间，如果白细胞计数增加到100,000 / mm 3以上，则停止Zarxio。

皮肤血管炎

已报道用非格司亭产品治疗的患者皮肤血管炎。在大多数情况下，皮肤血管炎的严重程度为中度或严重。大多数报告涉及接受长期非格司亭治疗的SCN患者。对皮肤血管炎患者进行Zarxio治疗。当症状缓解且ANC降低时，Zarxio可以降低剂量开始使用。

对恶性细胞的潜在影响

Zarxio是主要刺激中性粒细胞的生长因子。 Zarxio通过其作用的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体也已在肿瘤细胞系中发现。不能排除Zarxio充当任何肿瘤类型的生长因子的可能性。尚未确定非格司亭产品在慢性粒细胞白血病（CML）和骨髓增生异常中的安全性。

当Zarxio用于动员PBPC时，肿瘤细胞可能会从骨髓中释放出来，随后被收集在白细胞分离术产品中。尚未充分研究肿瘤细胞回输的作用，并且可获得的有限数据尚无定论。

不建议与化学疗法和放射疗法同时使用

还没有确定Zarxio与细胞毒性化疗同时给予的安全性和有效性。由于快速分裂的髓细胞对细胞毒性化学疗法具有潜在的敏感性，因此在施用细胞毒性化学疗法之前至24小时之间的24小时内，请勿使用Zarxio [请参阅剂量和用法（ 2.2 ）] 。

在同时接受放射治疗的患者中尚未评估Zarxio的安全性和有效性。避免将Zarxio与化学疗法和放射疗法同时使用。

核成像

响应于生长因子疗法的骨髓造血活动的增加与短暂的正骨成像改变有关。在解释骨骼成像结果时应考虑这一点。

主动脉炎

据报道，接受非格司亭产品的患者患有主动脉炎。它可能最早在治疗开始后的第一周发生。表现可能包括全身症状和体征，例如发烧，腹痛，全身乏力，背痛和炎症标记物增多（例如，c反应蛋白和白细胞计数）。在没有已知病因的情况下，考虑出现这些症状和体征的患者考虑主动脉炎。如果怀疑存在主动脉炎，请停用Zarxio。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

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脾破裂[见警告和注意事项（ 5.1 ）]

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急性呼吸窘迫综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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严重的过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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镰状细胞疾病[见警告和注意事项（ 5.4 ）]

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肾小球肾炎[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

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肺泡出血和咯血[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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血小板减少症[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]

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白细胞增多症[参见警告和注意事项（ 5.10 ）]

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皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

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主动脉炎[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出在临床实践中观察到的不良反应率。

接受骨髓抑制性化疗的癌症患者的不良反应

表2中的以下不良反应数据来自以下三项随机，安慰剂对照研究：

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小细胞肺癌接受环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷的标准剂量化疗（研究1）

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接受异环磷酰胺，阿霉素和依托泊苷的小细胞肺癌（研究2），以及

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非霍奇金淋巴瘤（NHL）接受阿霉素，环磷酰胺，长春地辛，博来霉素，甲基泼尼松龙和甲氨蝶呤（“ ACVBP”）或米托蒽醌，异环磷酰胺，米托瓜酮，替尼泊苷，甲氨蝶呤，亚叶酸，甲泼尼龙3（和甲氨蝶呤3）。

总共451名患者被随机分配接受皮下非格司亭230 mcg / m 2 （研究1），240 mcg / m 2 （研究2）或4或5 mcg / kg /天（研究3）（n = 294）或安慰剂（n = 157）。这些研究的患者中位年龄为61岁（29至78岁），男性为64％。种族是95％的白人，4％的非洲裔美国人和1％的亚裔。

与安慰剂相比，非格司亭患者的不良事件发生率≥5％，并且与基础恶性肿瘤或细胞毒性化疗后遗症相关，包括贫血，便秘，腹泻，口腔疼痛，呕吐，乏力，不适，浮肿，外周水肿，血红蛋白减少，减少食欲不振，口咽疼痛和脱发。

急性髓细胞性白血病患者的不良反应

以下不良反应数据来自于AML患者的随机，双盲，安慰剂对照研究（研究4），他们接受了第1、2和3天静脉注射柔红霉素的诱导化疗方案；阿糖胞苷1至7天；依托泊苷第1至5天，以及静脉注射柔红霉素，胞嘧啶阿糖苷和依托泊苷最多3个疗程（诱导2和巩固1、2）。安全人群包括518名患者，随机接受5 mcg / kg /天的非格司亭（n = 257）或安慰剂（n = 261）。中位年龄为54岁（16至89岁），男性占54％。

与安慰剂相比，非格司亭患者的不良反应发生率≥2％，包括鼻epi，背痛，四肢疼痛，红斑和斑丘疹。

与安慰剂相比，非格司亭患者的不良事件发生率≥2％，并且与基础恶性肿瘤或细胞毒性化学疗法的后遗症有关，包括腹泻，便秘和输血反应。

接受骨髓移植的癌症患者的不良反应

以下不良反应数据来自一项针对接受大剂量化疗（环磷酰胺或阿糖胞苷和美法仑）和全身照射（研究5）的急性淋巴细胞性白血病或淋巴母细胞性淋巴瘤患者的随机对照研究（研究5），一项随机对照，无霍奇金病（HD）和NHL患者接受大剂量化疗和自体骨髓移植的治疗对照研究（研究6）。分析仅包括接受自体骨髓移植的患者。共有100名患者接受了30 mcg / kg /天的4小时输液（研究5）或10 mcg / kg /天或30 mcg / kg /天的24小时输注（研究6）非格司亭（n = 72），无治疗对照或安慰剂（n = 28）。中位年龄为30岁（15至57岁），男性占57％。

与未接受非格司亭的患者相比，非格司亭患者的不良反应发生率≥5％，包括皮疹和超敏反应。

与未接受非格司亭的患者相比，接受强化学疗法后加自体BMT的非斯格司亭患者的不良反应发生率≥5％，包括血小板减少症，贫血，高血压，败血症，支气管炎和失眠。

接受自体外周血祖细胞收集的癌症患者的不良反应

表3中的不良反应数据来自一系列针对动员自体外周血祖细胞进行白细胞分离术收集的癌症患者的7项试验。在所有这些试验中，患者（n = 166）都接受了类似的动员/收集方案：给予非格司亭6至8天；在大多数情况下，单采血液分离术发生在第5、6和7天。非格司亭的剂量介于5到5天之间至30mcg / kg /天，并通过注射或连续输注皮下给药。中位年龄为39岁（15至67岁），男性占48％。

严重慢性中性粒细胞减少症患者的不良反应

在接受非格司亭的SCN患者的随机对照研究中确定了以下不良反应数据（研究7）。将123例患者随机分为4个月观察期，然后进行皮下非格司亭治疗或立即皮下非格司亭治疗。中位年龄为12岁（范围为7个月至76岁），其中46％为男性。非格司亭的剂量由中性粒细胞减少症的类别决定。

非格司亭的初始剂量：

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特发性中性粒细胞减少症：3.6 mcg / kg /天

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周期性中性粒细胞减少：6 mcg / kg /天

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先天性中性粒细胞减少症：6 mcg / kg /天，每天2次

如果无反应，剂量逐渐增加至12 mcg / kg /天，每天分两次。与未接受非格拉斯汀的患者相比，非格拉斯汀患者的不良反应发生率≥5％，包括关节痛，骨痛，背痛，肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，四肢疼痛，脾肿大，贫血，上呼吸道感染和尿路感染（非格司亭组上呼吸道感染和尿路感染较高，非格司亭治疗的患者的总感染相关事件较低。鼻出血，胸痛，腹泻，感觉不足和脱发。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他非格司亭产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

接受非格司亭产品的患者中抗体发展的发生率尚未得到充分确定。尽管现有数据表明一小部分患者开发了与非格司亭产品结合的抗体，但尚未对这些抗体的性质和特异性进行充分研究。在使用非格司亭的临床研究中，与非格司亭结合的抗体发生率为3％（11/333）。在这11名患者中，使用基于细胞的生物测定法未观察到中和反应的证据。

在用其他重组生长因子治疗的患者中，极少数情况下已报道了由于抗体对外源性生长因子的反应而导致的类肌炎。

上市后经验

在非格司亭产品的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

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脾破裂和脾肿大（脾肿大） [见警告和注意事项（ 5.1 ）]

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急性呼吸窘迫综合征[见警告和注意事项（ 5.2 ）]

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过敏反应[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]

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镰状细胞疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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肾小球肾炎[见警告和注意事项（ 5.5 ）]

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肺泡出血和咯血[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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白细胞增多症[参见警告和注意事项（ 5.10 ）]

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皮肤血管炎[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

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斯氏综合症（急性发热性嗜中性皮肤病）

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接受非格司亭产品长期治疗的小儿患者的骨密度降低和骨质疏松

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主动脉炎[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

来自已发表研究的可用数据，包括几项对非斯非司亭产品接触和未接触非斯莫司汀产品的妇女的妊娠结局观察性研究，尚未与非格拉斯汀产品在怀孕期间的使用以及严重的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局相关联（参见数据）。科学文献中的报告描述了早产前≤30小时（妊娠≤30周）给予孕妇的非格司亭经胎盘通过。在动物生殖研究中，已在大鼠和兔子中研究了非格司亭对产前发育的影响。在两个物种中均未观察到畸形。在怀孕的大鼠中，剂量最高为人类剂量的58倍，未观察到母体或胎儿的影响。研究显示，非格拉斯汀在怀孕兔子中具有比人剂量高2至10倍的剂量的不良作用（见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

人数据

根据国际重症慢性中性粒细胞减少症（SCNIR）进行的几项观察性研究描述了妊娠期间接触非格司亭产品的严重慢性中性粒细胞减少症（SCN）妇女和未暴露的SCN妇女的妊娠结局。在妊娠结局（包括流产和早产），新生儿并发症（包括出生体重）和感染方面，接受治疗和未经治疗的妇女之间没有发现重大差异。这些研究的方法学局限性包括样本量小以及由于潜在的孕产妇状况而缺乏普遍性。

动物资料

已在大鼠和兔子中研究了非格司亭对产前发育的影响。在两个物种中均未观察到畸形。已显示非格司亭在怀孕兔子中的副作用比人剂量高2至10倍。在显示母体毒性迹象的怀孕兔子中，观察到胚胎存活率降低（20和80 mcg / kg /天）和流产增加（80 mcg / kg /天）。在怀孕的大鼠中，最高575 mcg / kg /天的剂量未观察到母体或胎儿的作用，这是人类10 mcg / kg /天的剂量的约58倍。

在围产期和哺乳期服用非格司亭的大鼠后代表现出外部分化和生长迟缓的延迟（≥20 mcg / kg /天），存活率略有降低（100 mcg / kg /天）。

哺乳期

风险摘要

有公开的文献记录了非格司亭向人乳中的转移。有几例病例报告描述了在非母乳喂养的母亲中使用非格司亭的情况，但未对婴儿造成不良影响。没有关于非格司亭产品对牛奶生产的影响的数据。其他非格司亭产品很难分泌到母乳中，非格司亭产品不会被新生儿口服吸收。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Zarxio的临床需求以及Zarxio或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Zarxio预充式注射器与BD超安全无源®护针可能不能准确地测量体积小于0.3ml由于针弹簧机构的设计。因此，不建议直接使用小于0.3 mL（180 mcg）的体积，因为可能会出现计量错误。

在接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者中，对15名患神经母细胞瘤的中位年龄在2.6岁（范围从1.2至9.4）的小儿患者进行了骨髓抑制化学疗法（环磷酰胺，顺铂，阿霉素和依托泊苷）治疗，然后皮下给予非格司亭5、10或10 mg 15 mcg / kg /天，持续10天（n = 5 /剂量）（研究8）。化疗后的儿童患者中非格司亭的药代动力学与接受相同体重标准化剂量的成人相似，表明非格司亭的药代动力学无年龄相关差异。在这一人群中，非格司亭的耐受性良好。有1例报告有明显的脾肿大，有1例肝脾肿大与非格司亭治疗有关。然而，唯一持续报道的不良事件是肌肉骨骼疼痛，这与成人人群的经历没有什么不同。

在儿童SCN患者中已经确定了非格司亭的安全性和有效性[参见临床研究（ 14.5 ）] 。在评估非格司亭治疗SCN的安全性和有效性的3期研究（研究7）中，研究了123名中位年龄为12岁（7个月至76岁）的患者。在123例患者中，有12例是婴儿（7个月至2岁），49例是儿童（2至12岁），9例是青少年（12至16岁）。 Additional information is available from a SCN postmarketing surveillance study, which includes long-term follow-up of patients in the clinical studies and information from additional patients who entered directly into the postmarketing surveillance study. Of the 731 patients in the surveillance study, 429 were pediatric patients < 18 years of age (range 0.9 to 17) [see Indications and Usage ( 1.5 ), Dosage and Administration ( 2.5 ), and Clinical Studies ( 14.5 )] .

Long-term follow-up data from the postmarketing surveillance study suggest that height and weight are not adversely affected in patients who received up to 5 years of filgrastim treatment. Limited data from patients who were followed in the phase 3 study for 1.5 years did not suggest alterations in sexual maturation or endocrine function.

Pediatric patients with congenital types of neutropenia (Kostmann's syndrome, congenital agranulocytosis, or Schwachman-Diamond syndrome) have developed cytogenetic abnormalities and have undergone transformation to MDS and AML while receiving chronic filgrastim treatment. The relationship of these events to filgrastim administration is unknown [see Warnings and Precautions ( 5.8 ) and Adverse Reactions ( 6 )] .

老人用

Among 855 subjects enrolled in 3 randomized, placebo-controlled trials of filgrastim treated-patients receiving myelosuppressive chemotherapy, there were 232 subjects age 65 or older, and 22 subjects age 75 or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Clinical studies of filgrastim in other approved indications (ie, BMT recipients, PBPC mobilization, and SCN) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether elderly subjects respond differently from younger subjects.

过量

The maximum tolerated dose of filgrastim products has not been determined. In filgrastim clinical trials of patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy‚ WBC counts > 100‚000/mm 3 have been reported in less than 5% of patients‚ but were not associated with any reported adverse clinical effects. Patients in the BMT studies received up to 138 mcg/kg/day without toxic effects‚ although there was a flattening of the dose response curve above daily doses of greater than 10 mcg/kg/day.

Zarxio Description

Filgrastim-sndz is a 175 amino acid human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) manufactured by recombinant DNA technology.

Zarxio is produced by Escherichia coli ( E coli ) bacteria into which has been inserted the human granulocyte colony-stimulating factor gene. Zarxio has a molecular weight of 18‚800 daltons. The protein has an amino acid sequence that is identical to the natural sequence predicted from human DNA sequence analysis‚ except for the addition of an N-terminal methionine necessary for expression in E coli . Because Zarxio is produced in E coli ‚ the product is non-glycosylated and thus differs from G-CSF isolated from a human cell.

Zarxio injection is a sterile‚ clear‚ colorless to slightly yellowish‚ preservative-free liquid containing filgrastim-sndz at a specific activity of 1.0 x 10 8 U/mg (as measured by a cell mitogenesis assay). The product is available in single-dose prefilled syringes. The single-dose prefilled syringes contain either 300 mcg/0.5 mL or 480 mcg/0.8 mL of filgrastim-sndz. See Table 4 below for product composition of each single-dose prefilled syringe.

*quantity sufficient to make

Zarxio - Clinical Pharmacology

作用机理

Colony-stimulating factors are glycoproteins which act on hematopoietic cells by binding to specific cell surface receptors and stimulating proliferation‚ differentiation commitment‚ and some end-cell functional activation.

Endogenous G-CSF is a lineage-specific colony-stimulating factor that is produced by monocytes‚ fibroblasts, and endothelial cells. G-CSF regulates the production of neutrophils within the bone marrow and affects neutrophil progenitor proliferation‚ differentiation, and selected end-cell functions (including enhanced phagocytic ability‚ priming of the cellular metabolism associated with respiratory burst‚ antibody-dependent killing, and the increased expression of some cell surface antigens). G-CSF is not species-specific and has been shown to have minimal direct in vivo or in vitro effects on the production or activity of hematopoietic cell types other than the neutrophil lineage.

药效学

In phase 1 studies involving 96 patients with various nonmyeloid malignancies‚ administration of filgrastim resulted in a dose-dependent increase in circulating neutrophil counts over the dose range of 1 to 70 mcg/kg/day. This increase in neutrophil counts was observed whether filgrastim was administered intravenous (1 to 70 mcg/kg twice daily)‚ subcutaneous (1 to 3 mcg/kg once daily)‚ or by continuous subcutaneous infusion (3 to 11 mcg/kg/day). With discontinuation of filgrastim therapy‚ neutrophil counts returned to baseline in most cases within 4 days. Isolated neutrophils displayed normal phagocytic (measured by zymosan-stimulated chemiluminescence) and chemotactic (measured by migration under agarose using N-formyl-methionyl-leucyl‑phenylalanine [fMLP] as the chemotaxin) activity in vitro.

The absolute monocyte count was reported to increase in a dose-dependent manner in most patients receiving filgrastim; however‚ the percentage of monocytes in the differential count remained within the normal range. Absolute counts of both eosinophils and basophils did not change and were within the normal range following administration of filgrastim. Increases in lymphocyte counts following filgrastim administration have been reported in some normal subjects and patients with cancer.

White blood cell (WBC) differentials obtained during clinical trials have demonstrated a shift towards earlier granulocyte progenitor cells (left shift)‚ including the appearance of promyelocytes and myeloblasts‚ usually during neutrophil recovery following the chemotherapy-induced nadir. In addition‚ Dohle bodies‚ increased granulocyte granulation‚ and hypersegmented neutrophils have been observed. Such changes were transient and were not associated with clinical sequelae, nor were they necessarily associated with infection.

药代动力学

Filgrastim products exhibit nonlinear pharmacokinetics. Clearance is dependent on filgrastim product concentration and neutrophil count: G-CSF receptor-mediated clearance is saturated by high concentration of filgrastim products and is diminished by neutropenia. In addition, filgrastim products are cleared by the kidney.

Subcutaneous administration of 3.45 mcg/kg and 11.5 mcg/kg of filgrastim resulted in maximum serum concentrations of 4 and 49 ng/mL‚ respectively‚ within 2 to 8 hours. After intravenous administration, the volume of distribution averaged 150 mL/kg and the elimination half-life was approximately 3.5 hours in both normal subjects and subjects with cancer. Clearance rates of filgrastim were approximately 0.5 to 0.7 mL/minute/kg. Single parenteral doses or daily intravenous doses‚ over a 14-day period‚ resulted in comparable half-lives. The half-lives were similar for intravenous administration (231 minutes‚ following doses of 34.5 mcg/kg) and for subcutaneous administration (210 m