1适应症和用途

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

在接受骨髓抑制性抗癌药物并伴有高热性中性粒细胞减少症临床显着发生率的非骨髓性恶性肿瘤患者中，Neulasta可以降低感染的发生率，如高热性中性粒细胞减少症所表明的[见临床研究（ 14.1 ） ] 。

使用限制

Neulasta未显示可动员外周血祖细胞进行造血干细胞移植。

急性放射综合征的造血亚综合征患者

Neulasta可以提高急性暴露于骨髓抑制剂量放射的患者的存活率[见剂量和给药方法（ 2.2 ）和临床研究（ 14.2 ）] 。

2剂量和给药

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

Neulasta的推荐剂量是每个化疗周期一次皮下注射6 mg。对于体重不超过45千克的儿科患者，请参见表1。在进行细胞毒性化学疗法之前和之后24小时之间，请勿使用Neulasta。

急性放射综合征的造血亚综合征患者

Neulasta的推荐剂量为两次剂量，每次6 mg，间隔一周一次皮下注射。对于体重小于45千克的儿科患者，请参见表1。在怀疑或确认暴露于大于2灰阶（Gy）的辐射水平后，应尽快给予第一剂。第一次给药后一周，第二次给药。

获得基线全血细胞计数（CBC）。如果没有CBC，请不要延迟Neulasta的给药。根据来自公共卫生当局的信息，生物剂量学（如果可用）或临床发现（如呕吐开始时间或淋巴细胞耗竭动力学），估计患者的吸收辐射剂量（即辐射暴露水平）。

行政

Neulasta通过单剂量预装注射器皮下给药，可手动使用或与Neulasta的随身注射器（OBI）配合使用，该注射器与单剂量预装注射器共同包装。对于患有急性放射综合征的造血亚综合征的患者，不建议将OBI用于Neulasta。尚未在儿科患者中研究将OBI用于Neulasta。

使用前，将纸箱从冰箱中取出，让Neulasta预装注射器达到室温至少30分钟。丢弃所有在室温下放置超过48小时的预填充注射器。

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。如果观察到褪色或颗粒，请勿使用Neulasta。

预装注射器上的针头盖包含干燥的天然橡胶（来自乳胶）。乳胶过敏人士请勿服用这些产品。

儿科P atients重量小于45 公斤

Neulasta预装注射器的设计不允许直接给药小于0.6毫升（6毫克）的剂量。注射器不带有刻度，这是准确测量Neulasta剂量小于0.6毫升（6毫克）以直接施用于患者所必需的。因此，由于剂量错误的可能性，不建议直接向需要剂量少于0.6 mL（6 mg）的患者给药。请参阅表1。

*对于体重不足10千克的小儿患者，应使用0.1 mg / kg（0.01 mL / kg）的Neulasta。

Neulasta人体注射器专用医疗保健提供者说明

医疗保健提供者必须使用预装的注射器为Neulasta填充体内注射器（OBI），然后将用于Neulasta的OBI涂抹在患者的皮肤（腹部或手臂后部）上。仅当有看护人监视Neulasta的OBI状态时，才可以使用手臂的后部。将用于Neulasta的OBI应用于患者皮肤后约27小时，Neulasta将在约45分钟内交付。医疗保健提供者可以在细胞毒性化疗给药的同一天开始使用针对Neulasta的OBI进行给药，只要用于Neulasta的OBI在给药细胞毒性化学疗法后不少于24小时即可递送Neulasta。

该预充式注射器共同封装在Neulasta Onpro®包必须只是与OBI为Neulasta使用。预填充的注射器包含其他溶液，以补偿通过OBI for Neulasta输送过程中的液体损失。如果将与Neulasta Onpro试剂盒一起包装的预装注射器用于手动皮下注射，则患者将服用过量。如果手动使用的单剂量预灌装注射器与用于Neulasta的OBI一起使用，则患者接受的剂量可能少于推荐剂量。

除与用于Neulasta的OBI共同包装的Neulasta预装注射器外，请勿将OBI用于Neulasta来输送任何其他药品。

适用于Neulasta的OBI应该用于手臂或腹部的完整，无刺激性的皮肤。

由于用于Neulasta衰竭或渗漏的OBI，可能会漏服剂量。如果患者错过剂量，应在发现后尽快通过单剂量预填充注射器给予新剂量以手动使用。

有关完整的管理信息，请参阅《用于Neulasta的OBI的医疗保健提供者使用说明》。

通过Neulasta体内注射器向患者提供有关给药的建议

建议患者在为Neulasta使用人体注射器（OBI）之后的26-29小时内避免进行诸如旅行，驾驶或操作重型机械的活动（这包括45分钟的分娩期加上分娩后的一个小时）。首次使用时，患者应在附近有看护人。

请患者参考《患者使用说明》上写的剂量输送信息。为患者提供培训，以确保他们了解Neulasta的给药何时开始以及如何监测Neulasta的OBI以完成给药。确保患者了解如何针对Neulasta识别OBI故障的迹象[ s警告和注意事项（ 5.10 ）和患者咨询信息（ 17 ）] 。指示使用OBI的患者如果怀疑该设备可能未达到预期的效果，请立即通知其医疗保健专业人员以确定是否需要更换Neulasta剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]。

3剂型和强度

Neulasta是一种透明，无色，不含防腐剂的溶液，可用于：

• 注射：在单剂量预装注射器中为6 mg / 0.6 mL，仅供手动使用。
  
• 注射：6毫克/0.6毫升装在单剂量预装注射器中，该注射器与用于Neulasta（Neulasta Onpro试剂盒）的体内注射器（OBI）共同包装。

4禁忌症

对匹格非司亭或非格司亭有严重过敏反应史的患者禁用Neulasta。反应包括过敏反应[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

5警告和注意事项

脾破裂

服用Neulasta后可能发生脾破裂，包括致命病例。评估接受Neulasta后报告左上腹或肩部疼痛的患者的脾脏或脾破裂是否扩大。

急性呼吸窘迫综合征

接受Neulasta的患者可能会发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。评估接受Neulasta后出现发烧和肺部浸润或呼吸窘迫的患者的ARDS。在ARDS患者中停用Neulasta。

严重的过敏反应

接受Neulasta的患者可能会发生严重的过敏反应，包括过敏反应。报告的大多数事件是在初次接触时发生的。最初的抗过敏治疗终止后数天内，可能会再次发生过敏反应，包括过敏反应。严重过敏反应的患者应永久停用Neulasta。对有培非非司亭或非来司亭严重过敏反应史的患者请勿使用Neulasta。

对丙烯酸过敏

Neulasta的体外注射器（OBI）使用丙烯酸粘合剂。对于对丙烯酸粘合剂有反应的患者，使用本产品可能会导致明显的反应。

在镰状细胞疾病患者中使用

接受pegfilgrastim产品治疗的镰状细胞疾病患者可能会发生严重甚至致命的镰状细胞危机。如果发生镰状细胞危机，请中止Neulasta。

肾小球肾炎

接受Neulasta的患者发生了肾小球肾炎。诊断基于氮质血症，血尿（微观和宏观），蛋白尿和肾活检。通常，减少剂量或终止Neulasta后可解决肾小球肾炎的事件。如果怀疑是肾小球肾炎，请评估原因。如果可能存在因果关系，请考虑降低剂量或中断Neulasta。

白细胞增多症

在接受pegfilgrastim治疗的患者中观察到白细胞（WBC）计数为100 x 10 9 / L或更高。建议在培非非司亭治疗期间监测全血细胞计数（CBC）。

毛细血管渗漏综合征

G-CSF给药后（包括Neulasta）已报道了毛细血管渗漏综合征，其特征是低血压，低白蛋白血症，水肿和血液浓缩。发作的频率，严重程度各异，如果延迟治疗，可能会危及生命。出现毛细血管渗漏综合征症状的患者应受到密切监测，并接受标准的对症治疗，其中可能包括重症监护。

肿瘤生长对恶性细胞刺激作用的潜力

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体，通过它在肿瘤细胞系中发现了pegfilgrastim和filgrastim作用。不能排除将培非非司亭用作任何肿瘤类型（包括髓样恶性肿瘤和骨髓增生异常）的生长因子的可能性，其中不批准培非非司亭的疾病。

潜在的设备故障

据报道，由于该装置未达到预期的效果，因此通过体上注射器（OBI）接受Neulasta的患者错过了部分或部分剂量。如果没有正确或部分剂量服药，则患者可能会出现中性粒细胞减少症，发热性中性粒细胞减少症和/或感染等事件。指示使用OBI的患者如果怀疑该设备可能未达到预期的功能，请立即通知其医疗保健专业人员，以确定是否需要更换Neulasta。

主动脉炎

据报道接受Neulasta的患者患有主动脉炎。它可能最早在治疗开始后的第一周发生。表现可能包括全身症状和体征，例如发烧，腹痛，全身乏力，背痛和炎症标记物增多（例如，c反应蛋白和白细胞计数）。在没有已知病因的情况下，在出现这些体征和症状的患者中考虑主动脉炎。如果怀疑存在主动脉炎，请停用Neulasta。

核成像

响应于生长因子疗法的骨髓造血活动的增加与短暂的正骨成像改变有关。解释骨成像结果时应考虑这一点。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应：

• 脾破裂[S EE警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 急性呼吸窘迫综合征[秒EE警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 严重过敏反应[秒EE警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 对丙烯酸过敏[ s警告和注意事项（ 5.4 ）]
  
• 在镰状细胞疾病患者中使用[ s警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 肾小球肾炎[ s警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 白细胞增多症[ s警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 毛细血管渗漏综合症[ s警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• 肿瘤生长对恶性细胞的刺激作用[ s警告和注意事项（ 5.9 ）]
  
• 主动脉炎[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出临床实践中观察到的不良反应率。

Neulasta临床试验的安全性数据基于七项随机临床试验中的932例接受Neulasta的患者。人口年龄为21至88岁，女性为92％。种族是75％的白人，18％的西班牙裔，5％的黑人和1％的亚裔。乳腺癌（n = 823），肺和胸腔肿瘤（n = 53）和淋巴瘤（n = 56）患者在接受非清髓性细胞毒性化疗后接受了Neulasta治疗。大多数患者在4个周期的每个化疗周期中接受单剂量100 mcg / kg（n = 259）或单剂量6 mg（n = 546）。

表2中的以下不良反应数据来自于每21天接受多西他赛100 mg / m 2的转移性或非转移性乳腺癌患者的随机，双盲，安慰剂对照研究（研究3）。总共928名患者被随机分配接受6 mg Neulasta（n = 467）或安慰剂（n = 461）。患者年龄为21至88岁，女性为99％。种族是66％的白种人，31％的西班牙裔，2％的黑人和<1％的亚裔，美洲原住民或其他种族。

在安慰剂对照的临床试验中，最常见的不良反应发生在≥5％的患者中，培格非司亭组的组间差异高于≥5％，是骨骼疼痛和四肢疼痛。

大号eukocytosis

在临床研究中，在接受Neulasta治疗的932例非髓样恶性肿瘤患者中，只有不到1％观察到白细胞增多（WBC计数> 100 x 10 9 / L）。在临床研究中没有报道可归因于白细胞增多的并发症。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，在以下描述的研究中将抗吡非司亭的抗体发生率与其他研究或其他产品中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

使用BIAcore测定法检测到对培非非司亭的结合抗体。该测定的检测极限约为500 ng / mL。在约6％（51/849）的转移性乳腺癌患者中检测到预先存在的结合抗体。基线时为阴性的521名接受培格非司亭治疗的受试者中有4名在治疗后产生了与培格非司亭结合的抗体。这4例患者均无证据显示使用基于细胞的生物测定法检测到中和抗体。

上市后经验

在Neulasta的批准后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 脾破裂和脾肿大（脾肿大） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
  
• 急性呼吸窘迫综合征（ARDS） [请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
  
• 过敏反应/过敏反应，包括过敏反应，皮疹，荨麻疹，全身性红斑和潮红[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
  
• 镰状细胞危机[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
  
• 肾小球肾炎[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
  
• 白细胞增多症[参见警告和注意事项（ 5.7 ）]
  
• 毛细血管渗漏综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
  
• 注射部位反应
  
• 斯氏综合症（急性发热性嗜中性皮肤病），皮肤血管炎
  
• 据报道，使用Neastlast的体内注射器使用时，会发生应用部位反应（包括应用部位出血，应用部位疼痛，应用部位不适，应用部位瘀伤和应用部位红斑等事件）。
  
• 对于使用诺伊司达（Neulasta）的人体注射器，已经报道了接触性皮炎和局部皮肤反应，例如皮疹，瘙痒和荨麻疹，这可能表明对粘合剂有超敏反应。
  
• 主动脉炎[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
  
• 肺泡出血

8在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尽管在孕妇中使用Neulasta的可用数据不足以确定是否存在与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局风险，但已有公开研究的暴露于非格司亭产品的孕妇的数据。这些研究尚未确定怀孕期间使用非格司亭产品与主要的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局之间的关联。

在动物研究中，在怀孕大鼠的后代中没有出现生殖/发育毒性的证据，该后代接受了聚乙二醇非格司汀的累积剂量约为人体推荐剂量的10倍（基于体表面积）。在怀孕的兔子中，胚胎致死率增加和自然流产发生在建议最大人类剂量的4倍时，同时出现母体毒性迹象（见数据）。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在器官发生期间，每隔一天皮下给怀孕的兔子皮格非司亭给药。在累积剂量范围从近似人类剂量到推荐人类剂量的约4倍（基于体表面积）时，处理过的兔子表现出降低的母体食物消耗，母体体重减轻，胎儿体重降低和延迟骨化。胎儿头骨但是，在任何一项研究中，后代均未观察到结构异常。在约4倍人体推荐剂量的累积剂量下，观察到植入后损失和自然流产（妊娠的一半以上）的发生率增加，而当怀孕的兔子暴露于人体推荐剂量下则看不到。

在妊娠的以下阶段，对怀孕的大鼠进行了三项研究，服用了培格非司亭的累积剂量高达推荐人剂量的约10倍：在器官发生期间，从交配到怀孕前半个月，从怀孕的前三个月一直到分娩和哺乳。在任何研究中均未观察到胎儿丢失或结构畸形的证据。累积剂量大约等于建议人类剂量的3倍和10倍，这导致治疗后的母亲的胎儿出现肋骨波浪状迹象（在妊娠结束时检测到，但在哺乳期结束时不再存在于幼崽中）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中培格非司亭的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的数据。其他非格司亭产品很难分泌到母乳中，非格司亭产品不会被新生儿口服吸收。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Neulasta的临床需求以及Neulasta或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Neulasta在儿科患者中的安全性和有效性已得到证实。根据上市后的监测和对科学文献的回顾，没有发现成年人和小儿患者在安全性方面的总体差异。

Neulasta在儿科患者中用于化疗引起的中性粒细胞减少症的使用是基于对成年人进行的充分且有良好对照的研究，并在儿科肉瘤患者中获得了更多的药代动力学和安全性数据[请参见临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.1 ）] 。

使用Neulasta来提高急性暴露于骨髓抑制剂量辐射的小儿患者的存活率是基于在动物中进行的功效研究和支持在接受骨髓抑制化学疗法的癌症患者中使用Neulasta的临床数据。由于伦理和可行性原因，Neulasta的功效研究无法在急性放射综合症患者中进行。人群模型和模拟的结果表明，每隔一周服用两次剂量的Neulasta（表1），其儿科患者的暴露程度可与一周一次接受两次6mg剂量的成人相比[见剂量和给药方法（ 2.3 ） ，临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.2 ）]。

老人用

在临床研究中接受Neulasta治疗的932名癌症患者中，有139名（15％）年龄在65岁及以上，有18名（2％）年龄在75岁及以上。在65岁的患者以及年龄较大和较年轻的患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

10过量

Neulasta的过量使用可能导致白细胞增多和骨痛。据报道，在连续8天误服Neulasta的单例患者中出现了水肿，呼吸困难和胸腔积液。如果服药过量，应监测患者的不良反应[见不良反应（ 6 ）]。

11说明

Pegfilgrastim是重组甲硫基人G-CSF（非格司亭）和单甲氧基聚乙二醇的共价缀合物。 Filgrastim是一种水溶性175个氨基酸的蛋白质，分子量约为19千道尔顿（kD）。从用含有人G-CSF基因的基因工程质粒转化的大肠杆菌菌株的细菌发酵中获得非拉司亭。为了产生吡格非司亭，将20kD单甲氧基聚乙二醇分子共价结合至非格司亭的N-末端甲硫酰基残基。培非非司亭的平均分子量约为39 kD。

在两个演示文稿中提供了Neulasta：

• 用于手动皮下注射的Neulasta装在0.6 mL预装注射器中。预装的注射器不带有刻度，设计用于输送注射器的全部内容物（6 mg / 0.6 mL）。
  
• 用于Neulasta的人体注射器（OBI）装有预填充的注射器，该注射器包含0.64 mL的Neulasta溶液，与用于Neulasta的OBI一起使用时，可以输送0.6 mL的Neulasta溶液。该注射器不带有刻度，只能与OBI一起用于Neulasta。

从用于手动皮下注射的预装注射器或用于Neulasta的OBI输送的0.6 mL剂量，在含有乙酸盐（0.35 mg）的无菌，透明，无色，无防腐剂的溶液（pH 4.0）中含有6 mg吡非司亭（基于蛋白质重量）。 ），注射用水（USP）中的聚山梨酯20（0.02 mg），钠（0.02 mg）和山梨糖醇（30 mg）。

12临床药理学

作用机理

Pegfilgrastim是集落刺激因子，通过与特定的细胞表面受体结合而作用于造血细胞，从而刺激增殖，分化，定型和终末细胞功能激活。

药效学

人类的动物数据和临床数据表明，培格非司亭暴露与严重中性粒细胞减少症持续时间之间的相关性可作为疗效预测指标。 Neulasta给药方案的选择基于减少严重中性粒细胞减少症的持续时间。

药代动力学

在379例癌症患者中研究了pegfilgrastim的药代动力学。培非非司亭的药代动力学是非线性的，清除率随剂量的增加而降低。中性粒细胞受体结合是聚乙二醇非格司亭清除的重要组成部分，血清清除率与中性粒细胞数量直接相关。除了嗜中性粒细胞的数量外，体重似乎也是一个因素。体重较高的患者在接受针对体重的正常剂量后，全身暴露于吡格非司亭的风险较高。观察到pegfilgrastim的药代动力学差异很大。皮下注射后Neulasta的半衰期为15到80小时。在健康志愿者中，当通过手动预填充注射器皮下递送与通过Neuasta的体上注射器（OBI）皮下递送时，pegfilgrastim的药代动力学相当。

特定人群

与年轻患者（<65岁）相比，培格非司亭的药代动力学未观察到性别相关的差异，老年患者（≥65岁）的药代动力学也未观察到差异[请参见在特定人群中的使用（ 8.5 ） ] 。

肾功能不全

在一项对30名不同程度的肾功能不全患者（包括终末期肾脏疾病）进行的一项研究中，肾功能不全对培非非司亭的药代动力学没有影响。

小儿患者 与癌症接受骨髓抑制性化疗

在研究4中，对37例小儿肉瘤患者进行了培格非司亭的药代动力学和安全性研究[见临床研究（ 14.1 ） ] 。在年龄最小的年龄段（0至5岁）的皮下注射100 mcg / kg后，Neulasta的平均全身暴露（AUC 0-inf ）为47.9（±22.5）mcg · hr / mL。 n = 11），在6至11岁年龄组（n = 10）中为22.0（±13.1）mcg · hr / mL，在12至21岁年龄组中为29.3（±23.2）mcg · hr / mL（n = 13）。相应年龄组的终末消除半衰期分别为30.1（±38.2）小时，20.2（±11.3）小时和21.2（±16.0）小时。

急性暴露于骨髓抑制放射剂量的患者

急性暴露于骨髓抑制剂量的放射治疗的患者无法使用pegfilgrastim的药代动力学。根据辐照的非人类灵长类动物的有限药代动力学数据，浓度-时间曲线（AUC）下的面积反映了非人类灵长类动物接受300 mcg / kg剂量的Neulasta暴露于培非非司亭后的面积，似乎大于人类接受6毫克的剂量。人口模型和模拟的结果表明，成人每隔一周服用两次6 mg剂量的Neulasta，会对3级和4级中性粒细胞减少症的持续时间产生临床相关影响。此外，体重小于45公斤的小儿患者的基于体重的剂量[见剂量和给药方法，第2.3节，表1]提供的暴露量与一周一次接受两次6 mg剂量的成年人的暴露量相当。

13毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对pegfilgrastim进行致癌性或诱变研究。

培格非司亭对雄性或雌性大鼠的生殖性能或生育能力没有影响，其累积每周剂量比建议的人剂量（基于体表面积）高约6至9倍。

14临床研究

接受骨髓抑制化学疗法治疗的癌症患者

Neulasta在三项随机，双盲，对照研究中进行了评估。研究1和2是主动对照研究，采用阿霉素60 mg / m 2和多西他赛75 mg / m 2每21天给药一次，最多4个周期，用于治疗转移性乳腺癌。研究1研究了固定剂量Neulasta的实用性。研究2采用了重量​​调整剂量。在没有生长因子支持的情况下，据报道类似的化学疗法会导致100％的严重中性粒细胞减少症（ANC <0.5 x 10 9 / L）发生，平均持续时间为5至7天，平均持续时间为30％至40％发热性中性粒细胞减少症的发生率。基于在非格司亭研究中发现的严重中性粒细胞减少症的持续时间与发热性中性粒细胞减少症的发生率之间的相关性，在这两项研究中均选择了严重中性粒细胞减少症的持续时间作为主要终点，并通过与非格司亭治疗进行比较来证明Neulasta的疗效。严重中性粒细胞减少症患者的平均天数。

在研究1中，将157名患者随机分配在每个化疗周期的第2天皮下注射Neulasta（6 mg）或在每个化疗周期的第2天开始皮下注射非格司亭（5 mcg / kg /天）。在研究2中，将310名患者随机分配为在每个化疗周期的第2天开始接受皮下注射Neulasta（100 mcg / kg）或每天皮下非格司亭（5 mcg / kg /天）。

两项研究均达到了主要功效结果指标，该结果表明，在化疗的第1周期中，接受Neulasta治疗的患者的严重中性粒细胞减少的平均天数不超过接受filgrastim治疗的患者的平均天数。在研究1中，第1周期严重中性粒细胞减少的平均天数在Neulasta组为1.8天，而在非格司亭组为1.6天[均数差异0.2（95％CI-0.2，0.6）]，在研究2中，第2天为1.7天。 Neulasta组与非格司亭组的1.6天相比[平均值差异0.1（95％CI-0.2，0.4）]。

两项研究的第二个终点是在第2到第4周期出现严重中性粒细胞减少的天数，结果与第1周期相似。

研究3是一项随机，双盲，安慰剂对照研究，该研究每21天服用多西他赛100 mg / m 2，持续4个疗程，用于治疗转移性或非转移性乳腺癌。在这项研究中，在每个化疗周期的第2天，随机抽取928名患者接受皮下注射Neulasta（6 mg）或安慰剂。研究3符合主要试验结局指标，表明用Neulasta治疗的患者的发热性中性粒细胞减少症（定义为温度≥38.2°C，ANC≤0.5 x 10 9 / L）的发生率低于安慰剂治疗的患者（1分别为％和17％，p <0.001）。与安慰剂治疗的患者相比，Neulasta治疗的患者住院治疗（1％对14％）和静脉使用抗感染药（2％对10％）的发生率也更低。

研究4是一项多中心，随机，开放标签的研究，旨在评估Neulasta在小儿和年轻成人肉瘤患者中的疗效，安全性和药代动力学[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。接受0至21岁化疗的肉瘤患者符合条件。患者在骨髓抑制化疗后随机接受单剂量100 mcg / kg（n = 37）的皮下Neulasta或皮下非格司亭5 mcg / kg / day（n = 6）的剂量。 Neulasta和非格司亭组中性粒细胞计数的恢复相似。报告的最常见的不良反应是骨痛。

急性放射综合征的造血亚综合征患者

由于伦理和可行性原因，Neulasta的功效研究无法在急性放射综合症患者中进行。该适应症的批准是基于对动物进行的功效研究和支持Neulasta对接受骨髓抑制化疗的癌症患者的严重中性粒细胞减少的影响的数据[参见剂量和给药方法（ 2.1 ）] 。

Neulasta的推荐剂量为两次剂量，每次6 mg，对暴露于骨髓抑制剂量的辐射的人类，每隔一周给药一次。对于体重不足45公斤的儿科患者，Neuststa的剂量基于体重，并在表1中提供[请参见剂量和用法（ 2.3 ）] 。该给药方案基于种群模型和模拟分析。与该给药方案相关的暴露有望提供足够的药效学活性，以治疗暴露于骨髓抑制剂量辐射的人类[见临床药理学（ 12.3 ）] 。已根据接受骨髓抑制化疗的癌症患者的临床经验评估了6 mg剂量Neulasta的安全性。

在随机，安慰剂对照的非人类灵长类辐射损伤模型中研究了Neulasta在急性放射综合症环境中的功效。恒河猴被随机分为对照组（n = 23）或治疗组（n = 23）。在研究的第0天，将动物（每个辐照日n = 6至8）暴露于以0.8±0.03 Gy / min的剂量递送的7.50±0.15 Gy的全身辐照（TBI），相当于50％的致死剂量60天的随访（LD50 / 60）。在研究的第1天和研究的第8天，对动物进行皮下注射盲法治疗（对照品[5％葡萄糖水溶液]或培格非司亭[300-319 mcg / kg /天]），主要终点是存活率。动物接受了医疗管理，包括静脉输液，抗生素，输血和其他所需的支持。

培非非司亭显着（以0.0014的显着性水平）增加了非人灵长类动物辐照后60天生存期：培非非司亭组的生存期为91％（21/23），而对照组为48％生存期（11/23）。

16供应/存储和处理方式

Neulasta单剂量手动预填充注射器

Neulasta注射是在预填充单剂量注射器提供用于人工使用透明的无色溶液6毫克培非司亭，与27号，1次/ 2英寸的针与超安全®护针供给。

预装注射器的针头盖包含干燥的天然橡胶（乳胶的衍生物）。

Neulasta是在一个分配包装中提供的，该分配包装中包含一个无菌的6 mg / 0.6 mL预装注射器（NDC 55513-190-01）。

Neulasta预灌装的注射器不带有刻度，仅用于输送注射器的全部内容物（6 mg / 0.6 mL）以直接给药。不建议将预装注射器用于体重小于45公斤的小儿患者，而这些患者的剂量应小于注射器的全部内容物。

将冷藏后的温度在36°F至46°F（2°C至8°C）之间的纸箱中存放，以防光照。不要摇晃。丢弃在室温下存放48小时以上的注射器。避免冻结；如果冻结，则在给药前在冰箱中解冻。如果冷冻多次，则丢弃注射器。

Neulasta Onpro® 套件

Neulasta Onpro试剂盒以纸箱形式提供，其中包含一个用于Neulasta（NDC 55513-192-01）的无菌预填充注射器和一个无菌体上注射器（OBI）。

Neulasta注射剂单剂量预装注射器包含0.64 mL的透明无色溶液，当与OBI一起用于Neulasta时可递送6 mg / 0.6 mL的聚乙二醇非格拉斯汀。预装的注射器配有27英寸1/2英寸针头。该注射器不带有刻度，只能与OBI一起用于Neulasta。

预装注射器的针头盖包含干燥的天然橡胶（乳胶的衍生物）。

使用之前，将Neulasta Onpro套件在36°F至46°F（2°C至8°C）的冰箱中存放，直到使用30分钟。由于Neulasta的OBI在使用期间处于室温，因此Neulasta Onpro套件在使用前不应在室温下放置超过12小时。如果在室温下存放超过12小时，请丢弃Neulasta Onpro试剂盒。

如果先前已打开包装，请勿将OBI用于Neulasta。

17患者咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information and Instructions for Use ).

Advise patients of the following risks and potential risks with Neulasta:

• Splenic rupture and splenomegaly
  
• Acute Respiratory Distress Syndrome
  
• Serious allergic reactions
  
• Sickle cell crisis
  
• Glomerulonephritis
  
• Capillary Leak Syndrome
  
• Aortitis

Advise patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation (Hematopoietic Subsyndrome of Acute Radiation Syndrome) that efficacy studies of Neulasta for this indication could not be conducted in humans for ethical and feasibility reasons and that, therefore, approval of this use was based on efficacy studies conducted in animals [see Clinical Studies ( 14.2 )] .

Instruct patients who self-administer Neulasta using the single-dose prefilled syringe of the:

• Importance of following the Instructions for Use.
  
• Dangers of reusing syringes.
  
• Importance of following local requirements for proper disposal of used syringes.

Advise patients on the use of the on-body injector (OBI) for Neulasta:

• Review the Patient Information and Patient Instructions for Use with the patient and provide the instructions to the patient.
  
• 请患者参考《患者使用说明》上写的剂量输送信息。
  
• Tell the patient when their dose delivery of Neulasta will begin and when their dose delivery should be completed.
  
• Advise the patient that serious allergic reactions can happen with Neulasta.首次使用时，患者应在附近有看护人。 Patients should plan to be in a place where they can appropriately monitor the OBI for Neulasta during the approximately 45 minute Neulasta delivery and for an hour after the delivery. Advise the patient to avoid traveling, driving, or operating heavy machinery during hours 26-29 following application of the OBI for Neulasta.
  
• If the OBI for Neulasta is placed on the back of the arm, remind the patient that a caregiver must be available to monitor the OBI for Neulasta.
  
• If a patient calls the healthcare provider regarding any OBI for Neulasta problems, the healthcare provider is advised to call Amgen at 1-800-772-6436.
  
• Advise the patient:
  • to call their healthcare provider immediately if the status light on the OBI for Neulasta is flashing red ( see the P atient I nstructions for U se).
    
  • to inform their healthcare provider if the adhesive on the OBI for Neulasta becomes saturated with fluid, or there is dripping, as this may be evidence of significant product leakage, resulting in inadequate or missed dose (see the P atient I nstructions for U se).
    
  • to keep the OBI for Neulasta dry for approximately the last 3 hours prior to the dose delivery start to better enable potential leak detection.
    
  • that the OBI for Neulasta should only be exposed to temperatures between 41°F and 104°F (5°C-40°C).
    
  • to keep the OBI for Neulasta at least 4 inches away from electrical equipment such as cell phones, cordless telephones, microwaves, and other common appliances. Failure to keep the OBI for Neulasta at least this recommended distance may interfere with operation and can lead to a missed or incomplete dose of Neulasta.
    
  • that if the needle is exposed after OBI for Neulasta removal, place the used OBI for Neulasta in a sharps disposal container to avoid accidental needle stick and call their healthcare provider immediately.
    
  • to remove the OBI for Neulasta after the green light shines continuously and to place the used OBI for Neulasta in a sharps disposal container (see the P atient I nstructions for U se).

• Advise the patient:
  • do not reapply the OBI for Neulasta if the OBI for Neulasta comes off before full dose is delivered and instead call their healthcare provider immediately, as they may need a replacement dose.
    
  • avoid bumping the OBI for Neulasta or knocking the OBI for Neulasta off the body.
    
  • do not use other materials to hold the on-body injector in place that could cover audio/visual indicators or compress the on-body injector against the patient's skin, as this could dislodge the cannula and lead to a missed dose or incomplete dose of Neulasta.
    
  • do not expose the OBI for Neulasta to medical imaging studies (eg, X-ray scan, MRI, CT scan and ultrasound), radiation treatment, and oxygen rich environments such as hyperbaric chambers to avoid OBI for Neulasta damage and patient injury.

• Advise the patient to avoid:
  • airport X-ray scans and request a manual pat down instead; remind patients who elect to request a manual pat down to exercise care to avoid having the OBI for Neulasta dislodged during the pat down process.
    
  • sleeping on the OBI for Neulasta or applying pressure on the OBI for Neulasta as this may affect OBI for Neulasta performance.
    
  • getting body lotions, creams, oils, and cleaning agents near the OBI for Neulasta as these products may loosen the adhesive.
    
  • use of lotions, creams, or oils on their arms and abdomen prior to their next scheduled OBI for Neulasta dose (to help with device adherence to the skin).
    
  • using bath tubs, hot tubs, whirlpools, or saunas and avoid exposing the OBI for Neulasta to direct sunlight as these may affect the drug.
    
  • peeling off or disturbing the OBI for Neulasta adhesive before delivery of full dose is complete.

Neulasta ® (pegfilgrastim)
由制造：
Amgen Inc.
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, California 91320-1799
US License No. 1080

Patent: http://pat.amgen.com/onpro/

© 2002-2020 Amgen Inc. All rights reserved.
www.Neulasta.com
1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436)
v25