Nitro-Dur（透皮）

Nitro-Dur说明

硝酸甘油是1,2,3-丙三醇三硝酸盐，一种有机硝酸盐，其结构式为：

分子量为227.09。有机硝酸盐是血管扩张剂，对动脉和静脉都有活性。

硝基-DUR®（硝化甘油）透皮输注系统是设计为通过完整的皮肤以提供硝酸甘油的连续受控释放的平坦部。硝酸甘油的释放速率线性依赖于所应用系统的面积。每应用cm 2的系统每小时可输送约0.02 mg的硝酸甘油。因此，5-，10-，15-，20-，30-和40-cm2系统每小时分别输送约0.1、0.2、0.3、0.4、0.6和0.8 mg硝酸甘油。

每个系统中的硝酸甘油的其余部分用作储存器，在正常使用时不提供。例如，在12小时后，每个系统已输送了其原始含量的大约6％的硝酸甘油。

Nitro-Dur透皮系统在丙烯酸类聚合物粘合剂中含有硝酸甘油，并带有树脂交联剂，以提供活性成分的连续来源。每个单元密封在纸质聚乙烯薄膜袋中。
系统的横截面。

Nitro-Dur-临床药理学

硝酸甘油的主要药理作用是舒张血管平滑肌并因此扩张外周动脉和静脉，尤其是后者。静脉扩张促进外周血汇集并减少静脉回流至心脏，从而降低左心室舒张末期压力和肺毛细血管楔压（预负荷）。小动脉松弛可降低全身血管阻力，收缩动脉压和平均动脉压（后负荷）。冠状动脉扩张也发生。减少前负荷，减少后负荷和冠状动脉扩张的相对重要性仍然不确定。

大多数长期使用的药物的给药方案旨在提供连续大于最小有效浓度的血浆浓度。此策略不适用于有机硝酸盐。几项控制良好的临床试验已使用运动测试来评估连续输送硝酸盐的抗心绞痛功效。在大多数这些试验中，连续治疗24小时（或更少）后，活性剂与安慰剂没有区别。试图通过剂量增加克服硝酸盐耐受性，甚至达到远远超过急性使用剂量的尝试，都一直失败。只有在人体中不存在硝酸盐几个小时后，它们的抗心绞痛功效才得以恢复。

药代动力学

硝酸甘油的分布体积为约3 L / kg，并且从该体积中清除硝酸甘油的速度非常快，因此血清半衰期约为3分钟。观察到的清除率（接近1 L / kg / min）大大超过了肝血流量。肝外新陈代谢的已知部位包括红细胞和血管壁。

硝酸甘油代谢的首批产物是无机硝酸盐以及1,2-和1,3-二硝基甘油。与硝酸甘油相比，二硝酸盐的血管扩张剂效果较差，但它们在血清中的寿命更长，并且它们对慢性硝酸甘油疗法总体效果的净贡献尚不清楚。二硝酸盐进一步代谢为（非血管活性的）单硝酸盐，最终代谢为甘油和二氧化碳。

为了避免产生对硝酸甘油的耐受性，已知10到12个小时的无药间隔就足够了。较短的时间间隔尚未得到很好的研究。在一项控制良好的临床试验中，接受硝化甘油的受试者似乎表现出反弹或戒断作用，因此他们在每日无药间隔时间结束时的运动耐力小于接受安慰剂的平行组。

在健康志愿者中，硝酸甘油的稳态血浆浓度在贴剂应用后约2小时达到，并在整个系统佩戴期间保持不变（观察仅限于24小时）。去除贴剂后，血浆浓度下降，半衰期约为一个小时。

临床试验

已在长达4周的良好对照试验中研究了每天穿戴12小时硝酸甘油贴片的方案。从施用后约2小时开始，一直到施用后10至12个小时，每小时递送至少0.4 mg硝酸甘油的贴剂始终显示出比安慰剂更高的抗心绞痛活性。较低剂量的贴剂尚未得到很好的研究，但是在一项大型，对照良好的试验中，还研究了较高剂量的贴剂，递送0.2 mg / hr的贴剂的抗心绞痛活性明显低于安慰剂。

有理由相信，贴剂对硝酸甘油的吸收速率可能会随应用部位的不同而变化，但是这种关系尚未得到充分研究。

硝基杜的适应症和用法

透皮硝化甘油可预防冠心病引起的心绞痛。透皮硝化甘油的作用起效不足以使该产品可用于中止急性发作。

禁忌症

对硝酸甘油过敏的患者禁用硝酸甘油。也已经报道了对硝酸甘油贴剂中使用的粘合剂过敏，这同样构成了该产品使用的禁忌症。

对于因勃起功能障碍或肺动脉高压而服用磷酸二酯酶抑制剂（例如西地那非，他达拉非或伐地那非）的患者，请勿使用Nitro-Dur。伴随使用可能会导致血压严重下降。
服用可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat的患者请勿使用Nitro-Dur。并用可能导致低血压。

警告事项

磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）对Nitro-Dur贴片的血管舒张作用的放大可导致严重的低血压。尚未研究这种相互作用的时间过程和剂量依赖性。尚未研究适当的支持性护理，但将其视为硝酸盐过量，四肢抬高和中心体积扩张似乎是合理的。

尚未确定透皮硝化甘油对急性心肌梗塞或充血性心力衰竭患者的益处。如果选择在这些情况下使用硝酸甘油，则必须进行仔细的临床或血液动力学监测，以避免低血压和心动过速的危险。

心脏复律器/除颤器不应通过覆盖Nitro-Dur贴片的桨状电极放电。在这种情况下可能看到的电弧本身无害，但可能与局部电流集中有关，这可能会导致桨叶损坏并烧伤患者。

预防措施

一般：

即使使用小剂量的硝酸甘油，也可能发生严重的低血压，尤其是直立姿势，尤其是在老年人中。因此，对于体力消耗乏力，正在接受多种药物治疗或由于某种原因已经降压的老年患者，应谨慎使用Nitro-Dur透皮输注系统。硝酸甘油引起的低血压可能伴有反常性心动过缓和心绞痛增加。

老年患者可能更容易发生低血压，并且在使用硝酸甘油治疗剂量时跌倒的风险更大。

硝酸盐疗法可能会加剧由肥厚型心肌病引起的心绞痛，尤其是在老年人中。

在长期暴露于未知（可能很高）剂量的有机硝酸盐的工业工人中，显然会产生耐受性。从这些工人暂时撤出硝酸盐的过程中发生了胸痛，急性心肌梗塞，甚至猝死，表明存在真正的身体依赖。

几项针对心绞痛患者的临床试验评估了硝酸甘油方案，该方案合并了10至12小时的无硝酸盐间隔。在其中一些试验中，在少数患者中观察到无硝酸盐间隔期间心绞痛发作的频率增加。在一项试验中，患者在无硝酸盐间隔结束时运动耐力下降。很少观察到血流动力学反弹。另一方面，很少有研究如此设计，以至于如果发现反弹，就会发现。这些观察对于经皮硝酸甘油的常规临床使用的重要性尚不清楚。

给患者的信息：

每日头痛有时伴有硝酸甘油治疗。在患有这些头痛的患者中，头痛可能是药物活性的标志。患者应通过改变硝酸甘油的治疗方案来抵制避免头痛的诱惑，因为头痛的减轻可能与抗心绞痛功效的同时丧失有关。

用硝酸甘油治疗可能与站立时头昏眼花有关，尤其是刚从仰卧或坐姿抬起后。在还饮酒的患者中这种作用可能更常见。

正常使用后，丢弃的贴剂中残留的硝酸甘油含量足够高，可能对儿童和宠物造成潜在危害。

系统随附患者手册。

药物相互作用：

硝酸甘油的血管舒张作用可能与其他血管舒张药的作用相加。已经发现，尤其是酒精，表现出这种变化的累加作用。

用磷酸二酯酶抑制剂在任何形式的硝基DUR的伴随使用是禁忌的（见禁忌）。

伴随使用硝基DUR与riociguat，可溶性鸟苷酸环化酶刺激物，是禁忌的（见禁忌）。

致癌，诱变，生育力受损：

尚未进行局部应用硝酸甘油的动物致癌研究。

连续2年每天接受高达434 mg / kg /天的饮食硝酸甘油的大鼠在肝脏中出现剂量相关的纤维化和肿瘤性变化，包括睾丸癌和间质细胞瘤。高剂量时，男女肝细胞癌的发生率分别为52％和0％，而睾丸肿瘤的发生率分别为52％和8％。终生饮食中高达1058 mg / kg /天的硝酸甘油对小鼠没有致瘤性。

在两个不同实验室进行的Ames测试中，硝酸甘油的诱变性很弱。然而，在体内显性致死试验中，用剂量不超过约363 mg / kg / day的雄性大鼠口服或在大鼠和狗组织中进行体外细胞遗传学测试，没有致突变性的证据。

在三代生殖研究中，大鼠在F 0代交配之前的6个月内以最高约434 mg / kg /天的剂量接受饮食硝酸甘油，并连续进行F 1和F 2代治疗。在所有交配处，高剂量都与男女采食量减少和体重增加有关。观察到对F 0代的育性没有特定影响。然而，在后代中注意到的不育归因于大剂量男性的间质细胞组织增加和精子发生。在这一三代研究中，没有明显的致畸性证据。

怀孕：

硝酸甘油透皮系统尚未进行动物畸形学研究。然而，在大鼠和兔子的畸形学研究中分别使用了局部剂量为80 mg / kg / day和240 mg / kg / day的硝酸甘油软膏。在任何测试剂量下均未观察到对大坝或胎儿的毒性作用。孕妇尚无充分且对照良好的研究。仅当明确需要时，才应向孕妇使用硝酸甘油。

哺乳母亲：

不知道硝化甘油是否在人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此对护理女性使用硝酸甘油时应格外小心。

儿科用途：

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老年用途：

Nitro-Dur透皮输注系统的临床研究没有提供足够的信息来确定65岁及65岁以上的受试者与年轻受试者的反应是否不同。来自公开文献的其他临床数据表明，老年人对硝酸盐的敏感性增加，这可能导致低血压和跌倒的风险增加。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率较高。

不良反应

硝化甘油的不良反应通常与剂量有关，并且几乎所有这些反应都是硝化甘油作为血管扩张剂的作用的结果。头痛可能很严重，是最常见的副作用。每天服用，尤其是高剂量服用时，头痛可能会复发。也可能发生短暂的头晕发作，偶尔与血压变化有关。低血压很少发生，但在某些患者中可能严重到足以中断治疗。晕厥，渐进性心绞痛和反弹性高血压已有报道，但并不常见。

对硝酸甘油的过敏反应也很少见，报道的绝大多数是软膏或贴剂中接受硝酸甘油的患者接触性皮炎或固定药疹的病例。真正的类过敏反应已有少数报道，这些反应可能通过任何途径在接受硝酸甘油的患者中发生。

极少数情况下，普通剂量的有机硝酸盐会在看起来正常的患者中引起高铁血红蛋白血症。在这些剂量下，高铁血红蛋白血症很少见，因此推迟了对其诊断和治疗的进一步讨论（请参见过量）。

可能会发生应用部位刺激，但很少发生。

在两项以0.2至0.8 mg / hr的硝酸甘油贴剂间歇治疗的安慰剂对照试验中，307名受试者中最常见的不良反应如下：

要报告可疑的不良反应，请致电1（844）-750-3729与USPharma LLC或致电1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch联系FDA。

过量

血液动力学影响：

硝酸甘油的毒性一般是轻微的。估计成人口服硝酸甘油的致死剂量为200 mg至1,200 mg。婴儿可能更容易受到硝酸甘油的毒性作用。应考虑向毒物中心咨询。

实验室对硝酸甘油及其代谢产物的血清水平测定尚不广泛，无论如何，这种测定在硝酸甘油过量的管理中都没有确定的作用。

没有数据表明可能会加速消除硝酸甘油及其活性代谢物的生理动作（例如，改变尿液的pH）。同样，尚不知道这些成分中的哪些（如果有）可以通过血液透析有效地从体内清除。

尚无针对硝化甘油血管扩张剂作用的特异性拮抗剂，也没有干预措施作为硝化甘油过量治疗的对照研究。由于与硝酸甘油过量有关的低血压是静脉扩张和动脉血容量不足的结果，因此在这种情况下的谨慎治疗应针对增加中央液体量。被动抬高患者的腿可能就足够了，但是也可能需要静脉输注生理盐水或类似液体。

在这种情况下使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂可能弊大于利。

在患有肾脏疾病或充血性心力衰竭的患者中，导致中心容量增加的治疗并非没有危险。这些患者中硝酸甘油过量的治疗可能是微妙而困难的，可能需要进行侵入性监测。

高铁血红蛋白血症：

硝酸甘油代谢过程中释放的硝酸根离子可将血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。但是，即使在完全没有细胞色素b5还原酶活性的患者中，甚至假设硝酸甘油的硝酸盐部分被定量地用于氧化血红蛋白，在这些患者中任何具有临床意义的患者中，都需要大约1 mg / kg硝酸甘油（ 3 10 ％）高铁血红蛋白血症。在具有正常还原酶功能的患者中，高铁血红蛋白的大量产生应需要更大剂量的硝酸甘油。在一项研究中，有36名患者以3.1至4.4 mg / hr的剂量接受2至4周的连续硝酸甘油治疗，其平均高铁血红蛋白水平为0.2％。这与接受安慰剂的平行患者观察到的结果相当。

尽管有这些观察结果，但仍有大量的高铁血红蛋白血症与中度过量的有机硝酸盐有关的病例报告。没有一个受影响的患者被认为是异常敏感的。

血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管有足够的心输出量和足够的动脉PO 2表现出氧输送受损迹象的患者仍应怀疑诊断。通常，高铁血被描述为巧克力色，暴露于空气中不会变色。

如果患者出现心脏或中枢神经系统缺氧的影响，应使用亚甲蓝治疗高铁血红蛋白血症。初始剂量为1至2 mg / kg，在5分钟内静脉内输注。 30分钟后应再次测定高铁血红蛋白水平，如果该水平仍然升高并且患者仍然有症状，则可以使用0.5至1.0 mg / kg的重复剂量。亚甲蓝的相对禁忌症包括已知的NADH高铁血红蛋白还原酶缺乏症或G-6-PD缺乏症。 4个月以下的婴儿可能由于不成熟的NADH甲基高铁血红蛋白还原酶而对亚甲蓝无反应。当高铁血红蛋白血症难以治疗时，交换输血已成功用于重症患者。

硝基杜罗剂量和给药

建议的起始剂量为0.2 mg / hr *至0.4 mg / hr *。 0.4 mg / hr *至0.8 mg / hr *的剂量已显示出连续10天至少连续1个月（研究的最长时期）的持续有效性。尽管未定义最小无硝酸盐间隔，但数据显示10至12小时的无硝酸盐间隔已足够（请参阅临床药理）。因此，硝化甘油贴剂的适当给药方案将包括每天贴服期为12至14小时和每天贴剂期为10至12小时。

*发布率以前是根据每24小时投放的药物量来描述的。在这些术语中，提供的Nitro-Dur系统的额定值为2.5 mg / 24小时（0.1 mg /小时），5 mg / 24小时（0.2 mg /小时），7.5 mg / 24小时（0.3 mg /小时）， 10 mg / 24小时（0.4 mg /小时）和15 mg / 24小时（0.6 mg /小时）。

尽管一些通过运动耐力测试得到良好控制的临床试验表明，连续佩戴补丁时可以保持有效性，但是大多数此类对照试验都显示出在治疗后的最初24小时内耐受性的发展（即完全丧失作用）开始了。剂量调整，甚至达到比通常使用的水平高得多的剂量，都无法恢复疗效。

如何提供Nitro-Dur

*发布率以前是根据每24小时投放的药物量来描述的。在这些术语中，提供的Nitro-Dur系统的额定值为2.5 mg / 24小时（0.1 mg /小时），5 mg / 24小时（0.2 mg /小时），7.5 mg / 24小时（0.3 mg /小时）， 10 mg / 24小时（0.4 mg /小时）和15 mg / 24小时（0.6 mg /小时）。

储存在25°C（77°F）;允许在15-30°C（59-86°F）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。请勿冷藏。

制造用于：
Ingenus Pharmaceuticals，LLC
奥兰多，FL 32839-6408
修订日期：09/2017
仅Rx
35237549

使用Nitro-Dur之前，请仔细阅读本说明表

有关患者的信息-
硝基DUR®
（硝酸甘油）
透皮输液系统

概要
硝基DUR®是给予硝酸甘油血液中的一种独特的方法。 Nitro-Dur消除了吞咽药丸或涂抹油膏的麻烦。硝酸甘油是医生为您开的处方药，可帮助减少心绞痛发作（胸部疼痛）的频率和严重程度。

您的Nitro-Dur透皮输注系统如何工作
硝酸甘油会使静脉（使血液返回心脏的血管）松弛，从而减轻心脏的工作量。这降低了心脏的氧气需求。

结果，心肌得到了良好的营养，并且减少了心绞痛发作的频率。 Nitro-Dur直接应用于皮肤。硝酸甘油从粘着剂表面穿过皮肤，从而使药物直接吸收到血液中。每天将Nitro-Dur装置使用一次，这种将药物输送到血液的方式可为您提供硝酸甘油。

使用说明

放置面积
选择一个合理的无毛发应用站点。避免膝盖或肘部以下肢体，皮肤褶皱，疤痕组织，灼伤或刺激的区域。

应用
涂抹前要洗手。

上下握住本机，使棕色线朝向您。

弯曲设备的侧面，使其远离您，然后朝向您，直到听到“ SNAP”的声音。

剥下塑料背衬的一侧。

用另一半的背衬作为手柄，将贴剂的粘性面涂在皮肤上。

按压皮肤上的粘性面，并使其平滑。

折回补丁的其余部分。抓住塑料涂药器边缘的条纹，然后将其拉过皮肤。

洗手以除去任何药物。

清除

向下按压系统中心，以使其外部边缘远离皮肤。

轻轻地抓住边缘，然后将其从皮肤上慢慢剥离。
用肥皂和水清洗皮肤区域。毛巾擦干。洗手。您可能每次都使用其他应用程序站点
天。

皮肤护理

1. 去除Nitro-Dur后，您的皮肤可能会感到温暖并呈现红色。这很正常。发红现象会在短时间内消失。如果该区域感到干燥，则可以使用舒缓乳液。
2. 任何没有消失的红肿或皮疹应引起医生的注意。

注意事项
如果您的医生除了Nitro-Dur之外还开了“舌下”硝酸甘油片，您应该坐下来服用“舌下”片剂。如果出现头晕，请通知医生。这可能表明需要降低“舌下”片剂的剂量。

可能的副作用
服用硝酸甘油的人最常见的副作用是头痛。您的医生可能会告诉您采取轻度镇痛药以缓解头痛。

有些人可能会头晕。这是由于血压略有下降，通常是当一个人从平躺转为坐直或从坐直转为站立时改变姿势时所经历的。如果发生这种情况，请坐下直到头晕停止为止，然后通知医生。

他或她可能希望减少您的Nitro-Dur剂量。在某些人中，硝酸甘油制剂可能会使皮肤感到潮红或使心脏跳动加快。如果发生这种情况，请通知医生；同样，他或她可能希望更改您的Nitro-Dur剂量。

Nitro-Dur是一种独特的药物，需要直接与皮肤接触才能发挥作用。因此，皮肤应基本无毛，干净且干燥。

其他资讯

1. 允许Nitro-Dur按照医生的指示留在原处。
2. Nitro-Dur允许淋浴。
3. Nitro-Dur应该放在儿童和宠物接触不到的地方。
4. 存放在25°C（77°F）的室温下。
5. 带盒装的Nitro-Dur使您有30天的供应时间。确保定期检查供应。药量不足之前，您应该拜访药剂师或为您的医生续签Nitro-Dur处方。
6. 重要的是，不要错过Nitro-Dur疗法的一天。如果您的时间表需要更改，您的医生将为您提供特别说明。
7. 已为您指定了Nitro-Dur。请勿将药物交给其他人。
8. Nitro-Dur用于预防心绞痛；不用于治疗急性心绞痛发作。
9. 如果心绞痛发作情况恶化，请通知医生。

制造用于：
Ingenus Pharmaceuticals，LLC
奥兰多，FL 32839-6408

修订日期：09/2017

18143949

主要显示面板-20毫克袋装盒

NDC 50742-513-30
内容量：30个
硝基DUR®
（硝酸甘油）
透皮输液系统
0.1 mg / hr（5 cm 2 ）
每个单位包含20毫克的
丙烯酸基中的硝酸甘油
聚合物胶粘剂
树脂交联剂。
体内额定释放0.1 mg / hr。
仅Rx

主要显示面板-40毫克袋装盒

NDC 50742-514-30
内容量：30个
硝基DUR®
（硝酸甘油）
透皮输液系统
0.2毫克/小时（10平方厘米）
每个单位包含40毫克的
丙烯酸基中的硝酸甘油
聚合物胶粘剂
树脂交联剂。
体内额定释放0.2 mg / hr。
仅Rx

主要显示面板-60毫克袋装盒

NDC 50742-515-30
内容量：30个
硝基DUR®
（硝酸甘油）
透皮输液系统
0.3毫克/小时（15 cm 2 ）
每个单位包含60毫克的
丙烯酸基中的硝酸甘油
聚合物胶粘剂
树脂交联剂。
体内额定释放量为0.3 mg / hr。
仅Rx

主要显示面板-80毫克袋装盒

NDC 50742-516-30
内容量：30个
硝基DUR®
（硝酸甘油）
透皮输液系统
0.4毫克/小时（20 cm 2 ）
每个单位包含80毫克的
丙烯酸基中的硝酸甘油
聚合物胶粘剂
树脂交联剂。
体内额定释放量为0.4 mg / hr。
仅Rx

主要显示面板-120毫克袋装盒

NDC 50742-517-30
内容量：30个
硝基DUR®
（硝酸甘油）
透皮输液系统
0.6毫克/小时（30 cm 2 ）
每个单位包含120毫克的
丙烯酸基中的硝酸甘油
聚合物胶粘剂
树脂交联剂。
体内额定释放0.6 mg / hr。
仅Rx

主要显示屏-160毫克袋装盒

NDC 50742-518-30
内容量：30个
Nitro-Dur®
（硝酸甘油）
透皮输液系统
0.8毫克/小时（40 cm 2 ）
每个单位包含160毫克的
丙烯酸基中的硝酸甘油
聚合物胶粘剂
树脂交联剂。
体内额定释放0.8 mg / hr。
仅Rx