氮气主义者

NitroMist的适应症和用法

NitroMist用于缓解冠心病引起的心绞痛发作或急性预防。

NitroMist剂量和管理

2.1推荐剂量

发作时，应在舌头上或舌下施用一剂或两剂喷雾剂。根据需要，大约每5分钟可以重复喷涂一次。如果最初使用了两种喷雾剂，则患者在等待5分钟后只能再施用一种喷雾剂。建议在15分钟内不要超过3次计量喷雾。如果总共3次喷洒后仍然持续胸痛，建议立即就医。在进行可能引起急性发作的活动之前，可以预防性使用NitroMist 5分钟到10分钟。

2.2启动容器

初始灌注10喷雾剂后，每次计量喷洒的NitroMist喷雾剂将释放33 mg的溶液，其中包含400 mcg的硝酸甘油。它将保持足够的灌注时间为6周。如果该产品在6周内未使用，则可以用2喷雾剂充分底漆。每个容器可提供230计量喷雾剂或90计量喷雾剂NitroMist，但可用剂量的总数取决于每次使用的喷雾剂数量（1喷雾剂或2喷雾剂）以及灌注次数。

2.3管理

在使用过程中，患者应休息，最好处于坐姿。容器应垂直放置，阀头应在最高位置，喷雾孔应尽可能靠近口。优选应通过用力按下按钮将剂量喷雾到舌头上或舌头下方的口腔中，每次使用后应立即合上嘴巴。请勿吸入喷雾。应该指导患者熟悉喷雾孔的位置，可以通过手指放在瓣膜顶部的方式来识别喷雾孔的位置，以利于夜间定位。

1. 不要摇晃容器。
   
2. 取下塑料盖。
   
3. 如果是第一次使用该瓶，请按十次执行器按钮以确保适当的剂量灌注（将装置远离自己和他人）。
   
4. 用食指将执行器按钮上方的容器竖直放置。
   
5. 张开嘴，使容器尽可能靠近。
   
6. 用食指用力按下执行器按钮以释放喷雾到舌头上或舌头下方。
   
7. 释放按钮并合上嘴。服药后5分钟至10分钟内不得吐出药物或漱口。
   
8. 如果需要第二次给药以缓解疼痛，请重复步骤4、5和6。在15分钟内不能超过3次计量喷雾。
   
9. 装回塑料盖。
   
10. 如果产品超过6周不使用，则可以用2喷雾剂充分底漆。

容器中的液体液位应定期检查。当容器处于直立位置时，如果液体到达容器侧面孔的顶部或中间，则应订购更多。当液体到达孔的底部时，剩余剂量将少于标签含量。

剂型和优势

每种喷雾剂含400 mcg的舌状气雾剂，每个容器有230计量喷雾剂或90计量喷雾剂。

禁忌症

4.1 PDE5抑制剂的使用

使用环鸟苷单磷酸（cGMP）特异性磷酸二酯酶5型（PDE5）的选择性抑制剂的患者禁用NitroMist，因为已证明PDE5抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非可增强有机降压药的降压作用硝酸盐。服用可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂riociguat的患者请勿使用NitroMist。并用可能导致低血压。 [请参阅药物相互作用（7.1） ]。

4.2严重贫血

严重贫血患者禁用NitroMist。

4.3颅内压升高

颅内压升高的患者禁用NitroMist。

4.4过敏症

对它或其他硝酸盐或亚硝酸盐过敏的患者禁用NitroMist。用有机硝酸盐已观察到与超敏反应一致的皮肤反应。

警告和注意事项

5.1公差

过度使用可能导致耐受性的发展。为了有效缓解急性心绞痛发作，只应使用最小剂量的剂量[见剂量和管理（2） ]。

随着对其他​​形式的硝酸甘油的耐受性的发展，舌下硝酸甘油对运动耐受性的作用虽然仍然可以观察到，但降低了。

5.2低血压

即使使用少量的硝酸甘油，也可能发生严重的低血压，尤其是直立姿势。因此，对于可能因容量不足或由于某种原因已经降压的患者，应谨慎使用该药物。硝酸甘油引起的低血压可能伴有反常性心动过缓和心绞痛增加。

尚未确定NitroMist对急性心肌梗塞或充血性心力衰竭患者的益处。如果选择在这些情况下使用NitroMist，则必须进行仔细的临床或血液动力学监测，因为这可能导致低血压和心动过速。

5.3肥厚型心肌病

硝酸盐疗法可能会加剧由肥厚型心肌病引起的心绞痛。

5.4头痛

硝酸甘油会引起剂量相关的头痛，这种头痛可能很严重。发生对头痛的耐受性。

不良反应

6.1头痛

使用硝酸甘油后可能立即发生头痛，这种头痛可能很严重而且很持久。

6.2冲洗

据报道，接受硝酸盐治疗的患者出现潮红，皮疹和剥脱性皮炎。

6.3低血压

以眩晕，无力，心慌和其他症状表现的姿势性低血压可能会偶尔发生，尤其是在勃起，无法活动的患者中。在治疗剂量下，可能会对硝酸盐的降压作用（表现为恶心，呕吐，虚弱，发汗，面色苍白和虚脱）表现出明显的敏感性。

6.4晕厥

已经报道了由于硝酸盐血管舒张引起的晕厥。

药物相互作用

7.1 PDE5抑制剂

使用环鸟苷单磷酸（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂的患者禁用NitroMist。 PDE5抑制剂（如西地那非，伐地那非和他达拉非）已显示出可增强有机硝酸盐的降压作用。服用可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂riociguat的患者请勿使用NitroMist。并用可能导致严重的低血压，晕厥或心肌缺血。

尚未研究这种相互作用的时间过程和剂量依赖性，因此不建议在几天之内使用。尚未研究针对严重低血压的适当支持治疗，但将其视为硝酸盐过量，四肢抬高和中心容积增加似乎是合理的。在急性心肌梗塞的早期使用任何形式的硝酸甘油都需要特别注意血液动力学监测和临床状况。

7.2降压药

应观察接受降压药，β-肾上腺素能阻滞剂和硝酸盐治疗的患者可能产生的附加降压作用。当同时使用钙通道阻滞剂和有机硝酸盐时，已经报道了明显的体位性低血压。

拉贝洛尔可钝化硝酸甘油产生的反射性心动过速，而不会阻止其降压作用。如果在心绞痛患者中将拉贝洛尔与硝酸甘油一起使用，可能会产生其他降压作用。

7.3阿司匹林

据报道，当单剂量给药时，阿司匹林和硝酸甘油的共同给药可导致硝酸甘油最大浓度增加多达67％，AUC增加73％。硝酸甘油的同时给药可增强阿司匹林的血管舒张和血流动力学作用。

7.4组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）

静脉给予硝酸甘油会降低组织型纤溶酶原激活物（t-PA）的溶栓作用。当与硝酸甘油共同使用时，血浆t-PA水平降低。因此，在t-PA治疗期间接受硝酸甘油治疗的患者应谨慎。

7.5肝素

静脉注射硝酸甘油会降低肝素的抗凝作用。接受肝素和静脉注射硝酸甘油的患者应监测部分凝血活酶激活时间（APTT）。不知道这种作用是否在单次硝酸甘油剂量后发生。

7.6麦角胺

口服硝酸甘油可显着降低二氢麦角胺的首过代谢，从而增加其口服生物利用度。已知麦角胺会沉淀心绞痛。因此，接受舌下硝酸甘油治疗的患者应避免使用麦角胺和相关药物，或者在不可能的情况下接受麦角病症状的监测。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

关于硝酸甘油使用的有限公开数据不足以确定与药物相关的重大先天缺陷或流产风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中以大于人剂量的64倍的剂量向兔子静脉内或大鼠腹膜内给予硝酸甘油时，没有不利的发育影响[见数据]。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床认可的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

动物资料

在怀孕的兔子和大鼠中，经皮施用最高剂量为240 mg / kg /天，共持续13天，在腹腔内的剂量为20 mg / kg /天，共持续11天，且在11天时未观察到胚胎毒性或产后发育的影响。怀孕兔子的静脉注射剂量最高为4 mg / kg /天，共13天。

8.2哺乳

风险摘要

尚未在哺乳期妇女中研究舌下硝酸甘油。尚不知道人乳中是否存在硝酸甘油，或者硝酸甘油是否影响牛奶生产或母乳喂养的孩子。因此，应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对硝化甘油的需求以及硝化甘油或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

8.3小儿使用

尚未确定硝化甘油在儿科患者中的安全性和有效性。

8.4老年用途

NitroMist的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者（大于或等于65岁）与年轻患者（小于65岁）的反应差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

血液动力学作用的体征和症状：硝酸甘油过量的影响通常是硝酸甘油诱导血管舒张，静脉汇集，心输出量减少和低血压的能力的结果。这些血液动力学变化可能具有蛋白表现，包括颅内压增高，伴有任何或全部持续性搏动性头痛，意识模糊和中度发烧；眩晕心pit心动过速视觉障碍；恶心和呕吐（可能是绞痛，甚至是血性腹泻）；晕厥（尤其是直立姿势）；呼吸困难，随后通气量减少，发汗，皮肤潮红或发冷，发冷；心脏传导阻滞和心动过缓；麻痹;昏迷;癫痫发作和死亡。

尚无针对硝化甘油血管扩张剂作用的特异性拮抗剂，也没有干预措施作为硝化甘油过量治疗的对照研究。由于与硝酸甘油过量有关的低血压是静脉扩张和动脉血容量不足的结果，因此在这种情况下的谨慎治疗应针对增加中央液体量。被动抬高患者的腿可能就足够了，但是也可能需要静脉输注生理盐水或类似液体。

不建议在这种情况下使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂。

在患有肾脏疾病或充血性心力衰竭的患者中，导致中心容量增加的治疗并非没有危险。这些患者中硝酸甘油过量的治疗可能是微妙而困难的，可能需要进行侵入性监测。

高铁血红蛋白血症：有机硝酸盐很少报道高铁血红蛋白血症。尽管有足够的动脉PO 2表现出氧输送受损迹象的患者仍应怀疑诊断。通常，高铁血被描述为巧克力色，暴露于空气中不会变色。

如果存在高铁血红蛋白血症，可能需要静脉内注射1毫克/千克至2毫克/千克体重的亚甲蓝。

NitroMist说明

硝酸甘油，一种有机硝酸盐，是一种血管扩张剂，对动脉和静脉都有影响。硝酸甘油的化学名称为1,2,3-丙三醇三硝酸盐（C 3 H 5 N 3 O 9 ）。该化合物的分子量为227.09。化学结构为：

CH 2 – ONO 2

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CH – ONO 2

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CH 2 – ONO 2

NitroMist（硝酸甘油）舌状气雾剂是一种定量喷雾剂，每个容器中包含230份硝酸甘油喷雾剂或90份硝酸甘油喷雾剂。该产品每次驱动时以舌头上或舌下的液滴形式释放400 mcg硝酸甘油。非活性成分：辛酸/癸酸琥珀酸甘油二酯，薄荷油，L（-）-薄荷醇，正丁烷。

NitroMist-临床药理学

12.1行动机制

硝酸甘油形成自由基一氧化氮（NO），后者激活鸟苷酸环化酶，导致平滑肌和其他组织中鸟苷3'，5'-单磷酸酯（环状GMP）的增加。最终导致肌球蛋白轻链的去磷酸化，从而调节平滑肌的收缩状态并导致血管舒张。

12.2药效学

硝酸甘油的主要药理作用是舒张血管平滑肌。尽管主要起静脉作用，但是硝酸甘油以剂量相关的方式产生动脉床和静脉床的扩张。毛细血管后血管（包括大静脉）的扩张会促进外周血池汇集，减少静脉回流至心脏，并降低左心室舒张末期压力（预负荷）。硝酸甘油还会引起小动脉松弛，从而降低周围血管阻力和动脉压（负荷后），并扩张大的心外膜冠状动脉；然而，尚不清楚后者的作用在多大程度上有助于缓解劳累性心绞痛。

硝酸甘油的治疗剂量可能会降低收缩压，舒张压和平均动脉血压。通常会维持有效的冠状动脉灌注压力，但是如果血压过度下降或心率升高会减少舒张期充盈时间，则可能会受到损害。

硝酸甘油疗法还可以降低中心静脉和肺毛细血管楔压升高，以及肺和全身血管阻力。心率通常会略微增加，大概是对血压下降的反射反应。心脏指数可以增加，减少或保持不变。心肌耗氧量或需求量（由压力率乘积，张紧时间指数和中风功指数来衡量）减少，可以实现更有利的供需比。左心室充盈压升高和系统性血管阻力增加以及心脏指数降低的患者很可能会经历心脏指数的改善。相反，当充盈压和心脏指数正常时，硝酸甘油给药后心脏指数可能会略有降低。

12.3药代动力学

舌喷雾给药后，硝酸甘油迅速吸收。在一项药代动力学研究中，当向健康志愿者（n = 12）施用一剂1200 mcg剂量（三次激活400 mcg剂量）的NitroMist时，所有受试者的三硝基甘油血浆水平均可检测到（平均C max为0.8 ng / mL±0.7 ng） / mL，t最大值为8分钟，范围为4分钟至15分钟）从给药后2分钟开始，1,2-水平更高（平均C最大值3.7 ng / mL±1 ng / mL，t最大值34分钟） ±21分钟，范围为15分钟至90分钟）和1,3-二硝基甘油代谢产物（平均C最大1 ng / mL±0.3 ng / mL，平均t max 41分钟±20分钟，范围为20分钟至90分钟）。

静脉内给药后硝酸甘油的分布体积为3.3 L / kg。

肝脏还原酶在硝化甘油代谢成甘油二硝酸酯和一硝酸酯代谢物，最终到甘油和有机硝酸盐的代谢中至关重要。肝外代谢的已知部位包括红细胞和血管壁。除硝酸甘油外，血浆中还发现了2种主要代谢物1，2-和1,3-二硝基甘油。 1,2-和1,3-二硝基甘油的平均消除半衰期约为40分钟。据报道1，2-和1，3-二硝基甘油代谢物具有一定的药理活性，而硝酸甘油的单硝酸甘油代谢物基本上没有活性。血浆中较高浓度的二硝基代谢物，其消除半衰期将近8倍，可能会大大延长药理作用的持续时间。

在上面引用的药代动力学研究中，硝酸甘油及其1,2-和1,3-二硝基甘油代谢产物的平均初始半衰期（ T½α ）分别估计为3分钟，10分钟和11分钟。硝酸甘油（ T½β ）消失的半衰期（ T½β ）（5分钟）明显小于1,2-和1,3-二硝基甘油代谢物的外观半衰期（ T½α ），这表明可能再增加在代谢为二硝基甘油代谢产物之前，硝酸甘油从血浆中消失的部分。该另一个隔室的第二个指示是某些受试者血浆中硝酸甘油代谢产物的出现被延迟，给药后4分钟至6分钟内血浆血浆水平为零。在一些受试者中，仅在观察到硝酸甘油C max之后才出现硝酸甘油代谢物。

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

舌下给药或舌喷硝酸甘油未进行动物致癌性研究。

连续2年每天接受高达434 mg / kg /天的饮食硝酸甘油的大鼠在肝脏中出现剂量相关的纤维化和肿瘤性变化，包括睾丸癌和间质细胞瘤。在最高剂量下，肝细胞癌的发生率为52％，而未经治疗的对照组为0％。睾丸肿瘤的发生率为52％，而对照组为8％。终生饮食中高达1058 mg / kg /天的硝酸甘油对小鼠没有致瘤性。

发现鼠伤寒沙门氏菌菌株TA1535中的硝酸甘油具有反向突变活性（Ames试验）。对于其他NO供体，也报道了鼠伤寒沙门氏菌菌株的类似突变。然而，在体内显性致死试验中，口服剂量高达约363 mg / kg / day的雄性大鼠，或在大鼠和狗组织中进行的体外细胞遗传学试验，没有致突变性的证据。使用中国仓鼠卵巢细胞的体外细胞遗传学测定未显示染色体畸变。

在第3代生殖研究中，大鼠在饮食前5个月（女）或6个月（男）之前以最高约408 mg / kg /天（雄性）至452 mg / kg /天（雌性）的剂量接受饮食硝酸甘油。 F 0代与连续F 1和F 2代的治疗交配。在所有交配处，最高剂量与性别的饲料摄入减少和体重增加有关。观察到对F 0代的育性没有特定影响。然而，在后代中注意到的不育归因于大剂量男性的间质细胞组织增加和精子发生。

临床研究

在一项针对30名患有稳定型心绞痛的受试者的随机，双盲，单中心，单次给药，安慰剂对照，4周期交叉研究中，服用200剂后发现运动耐受性与剂量相关，具有统计学意义与安慰剂相比，NitroMist递送的mcg，400 mcg和800 mcg硝酸甘油。

供应/存储和处理方式

每盒NitroMist都装有一个玻璃瓶，该玻璃瓶上涂有红色/橙色透明塑料，如果玻璃瓶被打碎，则有助于盛装玻璃杯和药物。 NitroMist以8.5克（净含量）的硝酸甘油舌状气雾剂提供，每次驱动可提供230计量的喷雾剂，其中包含400 mcg硝酸甘油;或以4.1克（净含量）的硝酸甘油的舌状气雾剂，可以提供90计量的含有400 mcg的喷雾剂。每次驱动中的硝酸甘油含量。

230次计量喷雾：NDC 73262-430-08
90次计量喷雾：NDC 73262-430-04

• 存储
  储存在室温下（25 ° C，77 ° F）;允许在15 °至30 ° C（59 °至85 ° F）范围内移动
  
• 处理方式
  NitroMist包含高度易燃的推进剂（丁烷）。请勿用力打开NitroMist瓶，使用后请勿焚烧​​容器，也不要直接喷向火焰。

病人咨询信息

17.1与PDE5抑制剂的相互作用

对于使用西地那非，伐地那非和他达拉非等勃起功能障碍药物的患者，不应使用NitroMist。这些产品已显示出可增强硝酸药物（如NitroMist）的降压作用。

17.2行政

应指导患者，在首次使用NitroMist Lingual气雾剂之前，必须通过按动执行器按钮10次以对泵进行灌注，以确保正确的剂量灌注。如果产品超过6周不使用，则可以用2喷雾剂对瓶子进行充分的底漆处理。

在心绞痛发作时，应将NitroMist喷在舌头上或舌头下方，以防止心绞痛发作。用硝化甘油产品（例如NitroMist）进行治疗可能会与站立时头昏眼花有关，尤其是刚从躺下或就座姿势站起来后。在饮酒的患者中这种作用可能更常见，因为饮酒会导致低血压。如有可能，服用NitroMist时应让患者就座。这减少了由于头昏眼花或头晕而跌倒的可能性[见剂量和管理（2.3） ] 。

17.3头痛

头痛有时可以伴随硝酸甘油治疗。在出现这些头痛的患者中，头痛可能表明药物的活性。产生对头痛的耐受性。

17.4冲洗

据报道，接受硝酸盐治疗的患者出现潮红，皮疹和剥脱性皮炎。

17.5容器信息

请勿强行打开NitroMist瓶。因为NitroMist包含高度易燃的推进剂（丁烷），所以使用后请勿焚烧​​容器，也不要直接喷向火焰。

当容器处于直立位置时，如果液体到达容器侧面孔的顶部到中间，则应重新供应。当液体到达孔的底部时，剩余剂量将少于标签含量。

为Evus Pharmaceuticals，LLC制造

斯科茨代尔，AZ 85258美国

由诺贝尔炸药有限公司，德国勒沃库森

销售和分发：Evus Pharmaceuticals，LLC

斯科茨代尔，AZ 85258美国

NitroMist是Evus Pharmaceuticals的注册商标

141110

143F003

修订的09/2019

主要显示面板

NDC 73262-430-08

硝雾

（硝酸甘油）舌状气雾剂

400微克/喷雾

大约包含

230喷雾剂用于或

在舌头下

主要显示面板

NDC 73262-430-08

硝雾

（硝酸甘油）舌状气雾剂

400微克/喷雾

大约包含

230喷雾剂用于或

在舌头下

主要显示面板

NDC 73262-430-04

硝雾

（硝酸甘油）舌状气雾剂

400微克/喷雾

大约包含

90喷雾剂用于或

在舌头下

主要显示面板

NDC 73262-430-04

硝雾

（硝酸甘油）舌状气雾剂

400微克/喷雾

大约包含

90喷雾剂用于或

在舌头下