Novantrone

Novantrone说明

诺肖林®（米托蒽醌盐酸盐）是用于静脉内使用的合成的抗肿瘤蒽二酮。分子式为C 22 H 28 N 4 O 6 •2HCl，分子量为517.41。它是作为浓缩液提供的，注射前必须稀释。浓缩物是无菌，无热源的深蓝色水溶液，其中含有相当于2 mg / mL米托蒽醌游离碱的米托蒽醌盐酸盐，氯化钠（0.80％w / v），乙酸钠（0.005％w / v）和乙酸（ 0.046％w / v）作为无效成分。溶液的pH值为3.0至4.5，每毫升钠含量为0.14 mEq。该产品不含防腐剂。化学名称为1,4-二羟基-5,8-双[[2-[（（2-羟基乙基）氨基]乙基]氨基] -9,10-蒽二酮二盐酸盐，结构式为：

Novantrone-临床药理学

作用机理

米托蒽醌是一种通过氢键插入脱氧核糖核酸（DNA）的DNA反应剂，会引起交联和链断裂。米托蒽醌还干扰核糖核酸（RNA），是拓扑异构酶II的有效抑制剂，拓扑异构酶II是负责解开和修复受损DNA的酶。它对增殖的和不增殖的培养人细胞均具有杀细胞作用，表明缺乏细胞周期相位特异性。

诺肖林®已被证明在体外抑制B细胞，T细胞，和巨噬细胞的增殖，并损害抗原呈递，以及的干扰素γ，TNFα和IL-2的分泌。

药代动力学

患者米托蒽醌的药代动力学以下减瘤®单次静脉给药可以通过三室模型为特征。米托蒽醌的平均α半衰期为6至12分钟，平均β半衰期为1.1至3.1小时，平均γ（终末或消除）半衰期为23至215小时（中位数约为75小时）。尚未接受每日多次给药的人体进行药代动力学研究。组织分布广泛：稳态分布体积超过1,000 L / m 2 。在最终消除阶段，米托蒽醌的组织浓度似乎超过血液中的浓度。在健康的猴子中，脑，脊髓，眼和脊髓液的分布很低。

在静脉内以15-90 mg / m 2的剂量合用Novantrone的患者中，剂量与浓度-时间曲线（AUC）下的面积之间存在线性关系。

在观察到的26-455 ng / mL浓度范围内，米托蒽醌与血浆蛋白结合率达78％。这种结合与浓度无关，不受苯妥英钠，阿霉素，甲氨蝶呤，泼尼松，泼尼松龙，肝素或阿司匹林的存在的影响。

代谢与消除

米托蒽醌作为未改变的药物或不活动的代谢物从尿液和粪便中排出。在人体研究中，在给药后的5天内，作为母体药物或代谢产物，分别在尿液和粪便中回收了11％和25％的剂量。在尿液中回收的物质中，有65％是未改变的药物。剩余的35％由一元羧酸和二元羧酸衍生物及其葡糖醛酸苷共轭物组成。尚没有阐明导致Novantrone代谢的途径。

特殊人群

性别

性别对米托蒽醌药代动力学的影响尚不清楚。

老年医学

在老年乳腺癌患者中，全身性米托蒽醌清除率为21.3 L / hr / m 2 ，而非老年鼻咽癌和恶性淋巴瘤患者的全身清除率分别为28.3 L / hr / m 2和16.2 L / hr / m 2 。 。

小儿科

儿科人群中的米托蒽醌药代动力学尚不清楚。

种族

种族对米托蒽醌药代动力学的影响尚不清楚。

肾功能不全

肾功能不全患者的米托蒽醌药代动力学尚不清楚。

肝功能不全

肝功能不全会降低米托蒽醌的清除率。严重肝功能不全（胆红素> 3.4 mg / dL）的患者的AUC大于接受相同剂量肝功能正常的患者的三倍。患有肝功能不全的多发性硬化症患者通常不应使用Novantrone进行治疗。其他肝功能不全患者应谨慎治疗，可能需要调整剂量。

药物相互作用：体外药物相互作用研究表明，米托蒽醌不会在很宽的浓度范围内抑制CYP450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。体外诱导研究的结果尚无定论，但提示米托蒽醌可能是CYP450 2E1活性的弱诱导剂。

尚未进行诺文酮与人类同时给药的药物相互作用的药代动力学研究。尚没有阐明导致Novantrone代谢的途径。迄今为止，上市后的经验还没有显示接受Novantrone治疗癌症的患者存在任何重要的药物相互作用。有关多发性硬化症患者药物相互作用的信息有限。

临床试验

多发性硬化症

在两项随机，多中心临床研究中评估了Novantrone在多发性硬化中的安全性和有效性。

在继发进行性或进行性复发性多发性硬化症患者中进行了一项随机对照研究（研究1）。这项研究的患者根据Kurtzke扩展残疾状况量表（EDSS）表现出明显的神经系统残疾。 EDSS是一种序数量表，以0.5点为增量，范围为0.0到10.0（评分增加表示恶化），并且主要基于其中间范围的动态障碍（EDSS 4.5到7.5点）。这项研究的患者在入组前的18个月中，平均EDSS恶化了1.6点。

患者随机接受安慰剂，5 mg / m 2 Novantrone或12 mg / m 2 Novantrone每3个月静脉注射2年。给予大剂量甲基泼尼松龙治疗复发。意向治疗分析队列包括188例患者。 149名完成了为期2年的研究。每3个月对患者进行一次评估，并在24个月后确定临床结局。此外，在基线，第12个月和第24个月，对一部分患者进行了磁共振成像（MRI）评估。评估者不愿研究药物和临床结局，但进行了神经系统评估和MRI复查，尽管诊断了复发和无激素治疗医师决定使用类固醇治疗复发。对五个临床变量（EDSS，活动指数[AI]，需要接受类固醇治疗的复发次数，需要接受类固醇治疗的首次复发数月以及标准神经系统状态[SNS]）进行多变量分析，以确定主要疗效。 AI是一个范围从0到9的序数标度，以一个点为增量来定义进行性门诊障碍。 SNS提供了神经功能缺损和残障的总体衡量指标，评分范围从0（正常神经系统检查）到99（最差评分）。

表1总结了研究1的结果。

第二项随机对照研究（研究2）评估了Novantrone与甲基强的松龙（MP）的组合，该研究是在继发进行性或恶化的复发缓解型多发性硬化症患者中进行的，这些患者在复发之间残留神经系统缺陷。在过去的12个月内，所有患者均经历了至少两次复发，后遗症或神经系统恶化。在过去的12个月中，EDSS的平均恶化为2.2点。在筛选期间，患者接受了每月两次剂量为1 g的IV MP的治疗，并每月进行了MRI扫描。只有在2个月的筛查期间出现至少一个新的Gd增强MRI病变的患者才有资格进行随机分组。共有42位可评估患者接受了每月1 g IV MP（n = 21）或〜12 mg / m 2 IV Novantrone加1 g IV MP（n = 21）（NOV + MP）的每月治疗。每月对患者进行评估，并在6个月后确定研究结果。这项研究中有效性的主要衡量标准是比较每个治疗组在6个月时未出现新的Gd增强MRI病变的患者比例；这些MRI由盲法评估。还测量了其他结局，包括EDSS和复发次数，但该试验中的所有临床措施均由无盲治疗医师评估。由于缺乏疗效，仅靠MP进行治疗的5名患者未能完成研究。

该试验的结果显示在表2中。

晚期激素难治性前列腺癌

在27名有激素难治性前列腺癌的症状患者中，进行了诺华酮和低剂量泼尼松（N + P）的多中心2期试验。根据国家前列腺癌项目（NPCP）的疾病反应标准，有1名部分反应者和12名病情稳定的患者。然而，根据减少的止痛药使用或疼痛强度，有9名患者或33％达到了姑息治疗反应。

这些发现导致了一项随机的多中心试验（CCI-NOV22）的启动，该试验比较了（N + P）与低剂量泼尼松（P）的有效性。符合条件的患者必须患有转移性疾病或局部晚期疾病，该疾病已在标准激素治疗下进展，去势血清睾丸激素水平，并且在研究开始时至少出现轻度疼痛。每3周静脉输注一次Novantrone，剂量为12 mg / m2。泼尼松每天两次口服，剂量为5 mg。随机接受泼尼松组治疗的患者，如果病情进展或仅用泼尼松治疗至少6周后仍无改善，则转到N + P组。

总共161例患者被随机分组​​，其中80例分配给N + P组，81例分配给P组。 Novantrone的平均剂量为每个周期12 mg / m 2 。施用的Novantrone累积中位剂量为73 mg / m 2 （范围为12至212 mg / m 2 ）。

随机分配给N + P的患者中有29％获得了原发性姑息反应（定义为6点疼痛等级的2点疼痛强度降低，与稳定的镇痛药有关，持续了至少6周）到12％的患者被随机分配为单独使用P（p = 0.011）。在连续两个周期达到主要缓解标准后，两名缓解者退出研究。为了该分析的目的，这两名患者被指定为零天的反应持续时间。继发性姑息反应定义为镇痛药使用减少50％或更多，与稳定的疼痛强度相关，持续至少6周。随机分配给N + P的患者中有38％达到了总体姑息反应（定义为原发性和继发性响应），而随机分配到P中的21％的患者获得了总体姑息响应（p = 0.025）。

随机分配给N + P的患者的原发性姑息反应持续时间的中位数为7.6个月，而随机分配给P + P的患者为2.1个月（p = 0.0009）。随机分配给N + P的患者的总体姑息反应持续时间的中位数为5.6个月，而随机分配给P + P的患者为1.9个月（p = 0.0004）。

进展时间定义为疼痛强度每增加1点，或止痛药使用增加> 25％，或影像学研究显示疾病进展或需要放疗。随机分配给N + P的所有患者的平均进展时间为4.4个月，而随机分配给P的所有患者的平均进展时间为2.3个月（p = 0.0001）。 N + P组所有患者的中位死亡时间为11.3个月，而所有P组仅10.8个月（p = 0.2324）。

P臂上的48例患者交叉接受N +P。其中30例患者进展为P，而18例患者稳定于P。交叉的中位周期为5个周期（2至16个周期） 。交叉患者的疼痛强度时间趋势比单独使用P的患者明显更差（p = 0.012）。交叉后，有9名患者（19％）对N + P表现出姑息反应。超过N + P的患者的平均死亡时间为12.7个月。

化疗后前列腺特异性抗原（PSA）浓度下降的临床意义尚不清楚。在CCI-NOV22试验中，有33％随机分配给N + P组的患者和9％随机分配给P组的患者，基线后连续两次随访评估的PSA下降了50％或更多。由于未对PSA反应做出前瞻性定义，因此应谨慎解释这些发现。许多患者的反应无可估量，可评估患者数量在治疗组之间不平衡。此外，PSA降低与姑息反应（本研究的主要疗效终点）没有确切的相关性。例如，在随机分为N + P组且PSA降低≥50％的26例可评估患者中，只有13例具有原发性姑息反应。此外，在这支可评估的PSA没有降低的患者中，有42例患者中有8例为原发性姑息反应。

癌症和白血病B组（CALGB）的研究人员对激素难治性前列腺癌患者（CALGB 9182）进行了Novantrone加氢化可的松（N + H）与单独氢化可的松（H）的3期比较试验。合格的患者必须进行转移性疾病，尽管至少进行了一种激素治疗，但该疾病已经进展。进入研究时的进展是根据进行性症状，可测量或骨性疾病的增加或PSA水平升高而定义的。每21天以14 mg / m 2的剂量静脉内给药Novantrone，每天以40 mg的剂量口服氢化可的松。总共242名受试者被随机分组​​，其中119名受试者被分入N + H组，而123名受试者被分入H组。两组之间的生存率无差异，N + H组中位值为11.1个月，H组中位值为12个月（p = 0.3298）。

使用NPCP缓解标准，随机分为N + H组的10例患者（8.4％）获得了部分缓解，而随机分为H +组的2名患者（1.6％）获得了部分缓解（p = 0.018）。随机分为N + H组的患者，由NPCP标准定义的进展中位时间为7.3个月，而随机分为H组的患者的中位进展时间为4.1个月（p = 0.0654）。

每只手臂上大约60％的患者在基线时需要镇痛药。在这项研究中，使用5分制量表来测量镇痛剂的使用。在N + H组可获得数据的61名患者中，平均镇痛使用率相对于基线的最佳变化百分比为-17％，而仅H组为61名患者，则为+ 17％（p = 0.014）。对个别患者使用镇痛剂的时间趋势分析还显示，使用N + H组优于单独使用H组的趋势，但无统计学意义。

使用症状困扰量表（SDS）疼痛项目2（5分制）测量疼痛强度。在N + H组可获得数据的37位患者中，平均疼痛强度与基线相比最佳变化百分比为-14％，而仅H组为38位患者，则为+ 8％（p = 0.057）。个别患者疼痛强度的时间趋势分析显示，各治疗组之间无差异。

急性非淋巴细胞白血病

在两项大型的随机多中心试验中，急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）的缓解诱导治疗以诺曼酮12 mg / m 2每天持续10分钟静脉滴注，持续3天，阿糖胞苷100 mg / m 2持续7天，连续给药24天通过静脉内输注3天，加上与Novantrone一起使用相同剂量和时间表的阿糖胞苷，将每天1小时的输注与柔红霉素45 mg / m 2每天进行比较。具有不完全抗白血病反应的患者接受第二次诱导疗程，其中使用相同的每日剂量方案给予Novantrone或柔红霉素2天，阿糖胞苷5天。表3列出了美国和国际多中心试验的缓解率和中位生存信息。

在这些研究中，管理了两个巩固课程，以完成每组的响应者。巩固疗法由用于缓解症状的相同药物和每日剂量组成，但仅给予5天的阿糖胞苷和2天的诺维酮或柔红霉素。如果患者完全缓解，则在最终的诱导疗程开始后6周进行第一次巩固疗程。通常在4周后进行第二次巩固课程。要使患者接受巩固治疗，必须有充分的血液学恢复。在美国试验中，巩固疗程1和2接受Novantrone +阿糖胞苷的患者的两个疗程的中性粒细胞最低点分别为10 / mm 3 ，而柔红霉素+阿糖胞苷最低点的患者的中性粒细胞最低分别为170 / mm 3和260 / mm 3 。巩固疗程1和2接受Novantrone +阿糖胞苷的患者的最低血浆中位数分别为17,000 / mm 3和14,000 / mm 3 ，接受疗程1和2的患者的血小板中位数分别为33,000 / mm 3和22,000 / mm 3柔红霉素+阿糖胞苷。对于完全缓解的ANLL患者，巩固治疗的益处尚存争议。但是，在使用诺万通治疗ANLL的唯一一项得到良好控制的前瞻性，随机，多中心试验中，对所有完全缓解的患者进行了巩固治疗。在美国研究的合并过程中，与诺维特罗姆有关的两例与骨髓抑制相关的死亡发生，而柔红霉素一则发生。然而，在国际研究中，在巩固期间，在诺文酮臂上有8例死亡与骨髓抑制有关，而在柔红霉素臂上发生较少的骨髓抑制方面则没有死亡。

Novantrone的适应症和用法

Novantrone适用于减少继发性（慢性）进行性，进行性复发或加重复发缓解型多发性硬化症的患者（即，其神经系统状态在两次复发之间明显异常的患者）的神经功能障碍和/或临床复发频率。 Novantrone不适用于原发性进行性多发性硬化症患者的治疗。

研究中多发性硬化症的临床特征如下：继发性进行性和进行性复发性疾病的特征是逐渐增加的残疾（有或没有叠加的临床复发），恶化的复发性缓解疾病的特征是临床复发导致逐步残疾加剧。

Novantrone与皮质类固醇合用可作为治疗晚期激素难治性前列腺癌相关疼痛患者的初始化学疗法。

在成人急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）的初始治疗中，已指示将Novantrone与其他批准的药物合用。此类别包括骨髓性，早幼粒细胞性，单核细胞性和红系急性白血病。

禁忌症

Novantrone是禁忌症，已证明对它具有超敏反应。

警告事项

如果按高剂量（> 14 mg / m 2 / dx 3天）的剂量使用Novantrone（用于治疗白血病），则会发生严重的骨髓抑制。因此，建议仅由在此疾病的化学治疗方面具有经验的医生来管理Novantrone。必须提供实验室和辅助服务，用于血液和化学监测以及辅助治疗，包括抗生素。在预期的髓质发育不全和严重的骨髓抑制期间，必须提供血液和血液产品来支持患者。在进行巩固治疗（如果使用此治疗方法）之前，应给予特殊的护理以确保血液学完全恢复，并且在此阶段应密切监测患者。任何剂量的Novantrone行政管理人员均可能导致骨髓抑制。

一般

先前认为药物治疗导致骨髓抑制的患者不应接受Novantrone，除非认为这种治疗可能带来的好处有进一步抑制髓样的风险。

尚无Novantrone（米托蒽醌用于注射浓缩液）在肝功能不全患者中的安全性尚未确立（请参阅临床药理学）。

除静脉内给药以外，其他途径使用的安全性尚未确定。

Novantrone不适用于皮下，肌内或动脉内注射。已有动脉内注射后局部/区域神经病的报道，有些是不可逆的。

novantrone不能通过鞘内注射给予。鞘内注射后已有中枢和外周神经病和神经毒性的报道。这些报告包括癫痫发作导致昏迷和严重的神经系统后遗症，以及肠和膀胱功能障碍引起的瘫痪。

拓扑异构酶II抑制剂（包括Novantrone）与继发性急性髓细胞性白血病和骨髓抑制的发生有关。

心脏效应

由于先前用柔红霉素或阿霉素治疗的患者可能会有心脏疾病的危险，因此应在开始治疗之前确定诺华酮治疗在这类患者中的获益风险比。

Novantrone可导致功能性心脏改变，包括左心室射血分数（LVEF）降低和不可逆性充血性心力衰竭。先前接受蒽环类药物治疗，纵隔放疗或已有心血管疾病的患者中，心脏毒性可能更常见。从治疗开始，此类患者应定期对LVEF进行心脏监护。单独或与其他化疗药物合用的累积剂量为140 mg / m 2的癌症患者，临床充血性心力衰竭的累积概率为2.6％。在比较肿瘤学试验中，在该剂量下LVEF中度或重度下降的总累积概率率为13％。

多发性硬化症

用Novantrone治疗的多发性硬化症患者可能会发生心功能改变。在一项对照试验（研究1，请参见临床试验，多发性硬化症）中，127名接受Novantrone治疗的患者中有2名（2％）接受LVEF治疗，一名接受5 mg / m 2剂量接受治疗，另一名接受12 mg / m 2剂量接受治疗。值降低到50％以下。另一位未接受LVEF测量的接受12 mg / m 2的患者的另一项心室功能超声心动图测量结果（分数缩短）降低，导致该研究中断了（请参阅“不良反应，多发性硬化症” ）。两项对照试验均没有充血性心力衰竭的报道。

开始Novantrone治疗之前，应通过适当的方法（例如，超声心动图，MUGA，MRI等），通过病史，体格检查，ECG和定量LVEF评估来评估MS患者的心脏体征和症状。基线LVEF低于正常下限的MS患者不应接受Novantrone治疗。如果出现充血性心力衰竭的体征或症状，并且在向MS患者进行每次给药之前，建议随后进行LVEF和ECG评估。 Novantrone不适用于LVEF降低至正常下限以下的MS患者，LVEF临床上显着降低的MS患者，或终生累积剂量为140 mg / m 2的MS患者。停止Novantrone后，MS患者应进行年度定量LVEF评估，以监测晚期心脏毒性。

白血病

Novantrone治疗ANLL的患者有时可能会发生急性充血性心力衰竭。在Novantrone +阿糖胞苷与柔红霉素+阿糖胞苷对先前未接受过ANLL治疗的成年患者的一线比较试验中，每只手臂上有6.5％的患者与治疗相关的充血性心力衰竭。在这种情况下，很难建立药物治疗与心脏作用之间的因果关系，因为贫血，发烧和感染以及基础疾病经常伴随的出血经常使心肌功能受压。

激素难治性前列腺癌

用Novantrone治疗的激素难治性前列腺癌患者可能发生功能性心脏改变，例如LVEF降低和充血性心力衰竭。在Novantrone加小剂量泼尼松与小剂量泼尼松的随机对照试验中，用Novantrone治疗的128例患者中有7例（5.5％）发生心脏事件，定义为LVEF下降至正常范围以下，充血性心力衰竭（n = 3）或心肌缺血。两名患者曾有心脏病史。对患有心脏疾病的患者给予的Novantrone总剂量范围> 48至212 mg / m 2 。

在CALGB试验的Novantrone +氢化可的松组可评估安全性的112名患者中，有18名患者（19％）的心脏功能下降，5名患者（5％）的心脏缺血，以及2名患者（2％）经历了肺水肿。没有提供给这些患者的Novantrone总剂量范围。

怀孕

给孕妇服用诺伏特隆可能会造成胎儿伤害。应建议有生育能力的妇女避免怀孕。米托蒽醌被认为是一种潜在的人类致畸剂，因为它的作用机理和相关药物所显示的发育作用。孕期大鼠在妊娠器官发生期间的治疗与胎儿生长发育迟缓有关，剂量≥0.1 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，为人类推荐剂量的0.01倍）。当怀孕的兔子在器官发生期间接受治疗时，≥0.1 mg / kg /天的剂量（以mg / m 2为基础的建议人类剂量的0.01倍）观察到早产的发生率增加。在这些研究中未观察到致畸作用，但测试的最大剂量远低于建议的人类剂量（以mg / m 2为基础，分别为大鼠和兔子的0.02和0.05倍）。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。具有生物学能力可以怀孕的多发性硬化症妇女应在每次给药前进行妊娠试验，并应在给药前知道结果。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者胎儿的潜在危险。

继发性白血病

减瘤®治疗增加患者的癌症，多发性硬化症患者发生继发性白血病的风险。

在一项针对前列腺癌患者的研究中，接受米托蒽醌治疗的患者中有1％（5/487）发生了急性髓细胞白血病，而在4.7年的随访中未接受米托蒽醌治疗的对照组（0/496）中没有病例。

在一项前瞻性，开放性，耐受性和安全监控减瘤的研究®治疗的多发性硬化症患者随访了五年（2。8年中位数），发生率为0.6％（509分之3）白血病。出版物描述的0.25％白血病的风险至2.8％的患者组群与诺肖林®处理并随后用于不同的时间MS。这种白血病的风险超过了普通人群中白血病的风险。最常报告的类型是急性早幼粒细胞白血病和急性早幼粒细胞白血病。

在1774年同时接受Novantrone以及其他细胞毒性药物和放疗的乳腺癌患者中，与治疗相关的急性髓细胞性白血病的累积风险在5年和10年时分别估计为1.1％和1.6％。第二大报告涉及449例接受Novantrone治疗的乳腺癌患者，通常与放疗和/或其他细胞毒性药物联合使用。在这项研究中，发展为继发性白血病的累积概率在4年时估计为2.2％。

在蒽环类药物治疗的癌症患者中也有继发性急性髓细胞白血病的报道。 Novantrone是一种蒽醌类药物，一种相关药物。当蒽环类药物与DNA破坏性抗肿瘤药联合使用时，患者已经用细胞毒性药物大量预处理或蒽环类药物剂量增加时，继发性白血病的发生更为常见。

急性白血病的症状可能包括过度瘀伤，出血和反复感染。

预防措施

一般

Novantrone的治疗应伴随密切和频繁的血液学和化学实验室参数监测，以及频繁的患者观察。

全身感染应与Novantrone治疗同时进行或在开始治疗之前进行。

给患者的信息

Novantrone给药后24小时内可能使尿液呈蓝绿色，应建议患者在治疗期间注意这一点。巩膜也可能发蓝变色。应告知患者骨髓抑制的体征和症状。

多发性硬化症患者应在做出决定用N​​ovantrone进行治疗时以及在每次治疗之前和在时间上非常接近的情况下提供患者包装插页。此外，医师应与患者讨论《患者包装说明书》中解决的问题。

实验室测试

在每个疗程中，如果出现感染的体征和症状，均应获得包括血小板在内的全血细胞计数。肝功能检查也应在每个疗程之前进行。不建议在肝功能检查异常的多发性硬化症患者中使用Novantrone治疗，因为肝功能不全会降低Novantrone的清除率，而且实验室检测也无法预测药物的清除率和剂量调整。

在白血病治疗中，高蛋白血症可能是Novantrone迅速溶解肿瘤细胞的结果。在开始抗白血病治疗之前，应监测血清尿酸水平并开始降尿酸治疗。

即使在使用节育措施的情况下，具有生物学能力也可以怀孕的多发性硬化症妇女，应在接受每次剂量的Novantrone之前进行妊娠试验，并应知道结果（请参阅“警告”，“怀孕” ）。

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

剂量为0.03 mg / kg（每毫克建议剂量的0.02倍），用Novantrone对大鼠和小鼠进行静脉内治疗，每21天一次，持续24个月，导致大鼠中纤维瘤和外耳道肿瘤的发生率增加/ m 2的剂量），雄性小鼠肝细胞腺瘤的剂量为0.1 mg / kg（以mg / m 2的剂量为推荐人剂量的0.03倍）。以诺文酮对大鼠进行静脉内治疗，每21天一次，持续12个月，导致剂量为0.3 mg / kg（以mg / m 2为基础的建议人类剂量的0.15倍）时，大鼠外耳道肿瘤的发生率增加。

诱变

Novantrone在体内大鼠骨髓试验中具有致死性。 Novantrone在两种体外测定中也具有致死性。它诱导了原代大鼠肝细胞的DNA损伤以及中国仓鼠卵巢细胞的姐妹染色单体交换。 Novantrone在细菌和哺乳动物测试系统（Ames /沙门氏菌和大肠杆菌以及L5178Y TK +/-小鼠淋巴瘤）中具有致突变性。

药物相互作用

米托蒽醌及其代谢物在胆汁和尿液中排泄，但尚不清楚代谢或排泄途径是否饱和，可能被抑制或诱导，或者米托蒽醌及其代谢物是否经历了肠肝循环。迄今为止，上市后的经验还没有显示接受Novantrone治疗癌症的患者存在任何重要的药物相互作用。有关多发性硬化症患者药物相互作用的信息有限。

在将诺维酮与皮质类固醇同时给药后，未观察到药物相互作用的证据。

特殊人群

肝功能不全

患有肝功能不全的多发性硬化症患者通常不应使用Novantrone进行治疗。对于其他肝功能不全的患者，应谨慎使用Novantrone。在患有严重肝功能不全的患者中，AUC比在肝功能正常的患者中观察到的值大三倍以上。

怀孕

怀孕类别D（请参阅警告）。

护理母亲

上一次给药后28天，诺华酮已从人乳中排泄，并且据报道有高浓度（18 ng / mL）。由于Novantrone婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应在开始治疗之前停止母乳喂养。

儿科用途：

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老年用途：

多发性硬化症：Novantrone的临床研究未包括足够多的65岁及以上的患者来确定他们与年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

激素难治性前列腺癌： 146名65岁及以上的患者和52名年轻的患者（<65岁）已在对照临床研究中接受了Novantrone的治疗。这些研究没有包括足够多的年轻患者来确定他们对老年患者的反应是否不同。但是，不能排除某些老年人的敏感性更高。

急性非淋巴细胞性白血病：尽管尚未在老年性ANLL患者中使用Novantrone进行确切的研究，但老年人的毒性反应可能更频繁。由于疾病或疾病治疗，老年患者更可能患有与年龄相关的合并症。

不良反应

多发性硬化症

在两项随机临床试验中，已将Novantrone应用于149例多发性硬化症患者，其中21例接受Novantrone联合皮质类固醇治疗的患者。

在研究1中，在12 mg / m 2的Novantrone组（白细胞减少症，抑郁症，LV功能下降，骨痛和呕吐，肾功能衰竭，肾功能衰竭）中，因不良事件而终止治疗的患者比例为9.7％（n = 6）。一次停药以防止将来因重复尿路感染而引起的并发症），而安慰剂组（肝炎和心肌梗塞）为3.1％（n = 2）。在Novantrone组中，以下临床不良经历的发生率明显更高：恶心，脱发，尿路感染和月经紊乱，包括闭经。

表4a总结了在任一剂量组的Novantrone中≥5％的患者中发生的所有强度的临床不良事件，并且在数字上大于研究1中的安慰剂对药物的不良反应。这些事件大多数为轻度至中度强度，并且恶心是唯一的一个不良事件，严重不良事件发生在一名以上的患者中（12 mg / m 2组中的三名患者[5％]）。值得注意的是，脱发包括轻度稀疏的头发。

在研究1中，在研究1中用Novantrone治疗的127例患者中，有2例的LVEF在治疗的2年内降低到50％以下。另一名接受12 mg / m 2的患者未进行LVEF测量，但又进行了另一次超声心动图心室功能测量（分数缩短），导致研究中断。

在研究1中发生任何感染的患者比例，安慰剂组为67％，5 mg / m 2组为85％，12 mg / m 2组为81％。但是，这些感染很少需要住院治疗：一名安慰剂患者（扁桃体炎），三名5 mg / m 2病人（肠炎，尿路感染，病毒感染）和四名12 mg / m 2病人（扁桃体炎，尿路感染[两个]，子宫内膜炎）。

表4b总结了任一Novantrone剂量组中≥5％的患者发生的实验室异常，其数值上高于安慰剂组。

表4b在每种剂量的Novantrone中，≥5％的患者*发生的实验室异常，且其发生频率高于安慰剂组研究1

	患者百分比
	安慰剂	5毫克/平方米2 Novantrone	12 mg / m 2 Novantrone
事件	（N = 64）	（N = 65）	（N = 62）
*使用世界卫生组织（WHO）毒性标准进行评估。
一种。 <4000格/毫米3
b。 <2000格/毫米3
一个白细胞减少症 药物相互作用（254） 疾病相互作用（5） 已知共有254种药物与Novantrone（米托蒽醌）相互作用。 35种主要药物相互作用 204种中等程度的药物相互作用 15种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Novantrone（mitoxantrone）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Novantrone（mitoxantrone）的相互作用。 最常检查的互动 查看诺华酮（米托蒽醌）与以下药物的相互作用报告。 阿普唑仑 Avonex（干扰素beta-1a） 巴氯芬 Betaseron（干扰素beta-1b） 氯硝西am Copaxone（glatiramer） 克里西万（indinavir） mb（度洛西汀） 加巴喷丁 卡里德科（ivacaftor） 二甲双胍 Pristiq（去甲文拉法辛） 普罗维尼（莫达非尼） 利妥昔单抗（利妥昔单抗） Topamax（托吡酯） 泰诺（对乙酰氨基酚） Tysabri（那他珠单抗） 钡（地西p） Zanaflex（替扎尼定​​） 佐夫兰（奥丹西酮） Novantrone（mitoxantrone）疾病相互作用 与Novantrone（mitoxantrone）有5种疾病相互作用，包括： 感染 心脏病 肝病 骨髓抑制 高尿酸血症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Estrace 甲氨蝶呤 雌二醇 卡帕松 br Zytiga 利妥昔单抗 卡索德克斯 利妥昔单抗 Xtandi 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 Kasr Alainy多发性硬化症诊所的患者营养咨询：一项干预研究（Alainy） MEK抑制剂和局部晚期和/或转移性软组织肉瘤（Cotesarc）的PDL1抑制剂患者 MST的比较有效性临床试验与主要抑郁症的ECT相比 炎性皮肤疾病患者的酵母菌定殖和感染 多发性硬化症患者的疲劳与平衡之间的关联 急性中风患者的动力学和视觉图像问卷的可靠性和有效性 测试免疫疗法药物Pembrolizumab的添加到通常的辐射治疗中，用于新诊断的早期阶段高中间风险子宫内膜癌 多发性硬化症中的虚拟现实方法 血清乳酸的相关性和多发性硬化症的活性 运动对睡眠和大脑健康的影响