Nuvigil的适应症和用法

Nuvigil可以改善患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），发作性睡病或轮班工作障碍（SWD）的过度嗜睡的成年患者的觉醒。

使用限制

在OSA中，Nuvigil被指定用于治疗过度困倦，而不是用于治疗潜在的阻塞。如果持续气道正压通气（CPAP）是患者的选择治疗方法，则在开始Nuvigil进行过度困倦之前应尽最大努力用CPAP治疗足够的时间。

Nuvigil剂量和给药

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和嗜睡症的剂量

对于OSA或发作性睡病的患者，Nuvigil的推荐剂量是每天一次口服，每天一次口服150 mg至250 mg。

在OSA患者中，单次剂量最高250 mg /天的剂量已经被很好地耐受，但是没有一致的证据表明这些剂量可以带来超过150 mg /天剂量的更多益处[请参阅临床药理学（ 12.3）和临床研究（14.1，14.2）] 。

轮班工作失调剂量（SWD）

对于SWD患者，Nuvigil的推荐剂量为150 mg，每天一次，开始轮班前约1小时口服一次。

严重肝功能不全患者的剂量调整

在严重肝功能不全的患者中，应减少Nuvigil的剂量[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

在老年患者中使用

应考虑在老年患者中使用较低的剂量并密切监测[见在特定人群中使用（8.5）] 。

剂型和优势

• 50 mg –圆形，白色至类白色片剂，含
  
  一侧为“ 205”，另一侧为“ 205”
• 150毫克–椭圆形，白色至类白色片剂，
  
  一侧为“ 215”，另一侧为“ 215”
• 200毫克–圆形，长方形，白色至类白色药片，
  
  一侧为“ 220”，另一侧为“ 220”
• 250毫克–椭圆形，白色至类白色片剂，
  
  一侧为“ 225”，另一侧为“ 225”

禁忌症

Nuvigil是禁忌在病人已知过敏莫达非尼或阿莫达非尼或其无活性成分[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.3 ）]。

警告和注意事项

严重的皮肤病反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死

与使用Nuvigil（阿莫达非尼）或莫达非尼（S-和R-对映异构体的外消旋混合物）相关的严重皮疹需要住院治疗并中止治疗。

Nuvigil尚未在任何情况下的儿科患者中进行研究，也未获批准用于任何适应症的儿科患者。

在莫达非尼的临床试验中，小儿（年龄<17岁）的皮疹导致停药的发生率约为0.8％（每1585例中有13例）。这些皮疹包括1例可能的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和1例明显的多器官超敏反应/伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS） [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。其中一些病例与发烧和其他异常情况（如呕吐，白细胞减少症）有关。导致停药的平均皮疹时间为13天。在380名接受安慰剂的儿科患者中未观察到此类病例。

据报道，在上市后的时间里，莫达非尼和Nuvigil引起皮肤和口疮，起泡和溃疡。在某些情况下，再挑战后出现严重皮肤病反应的体征和症状复发。

成人和儿童在莫达非尼和Nuvigil的全球上市后经验中，已经报道了成年人和儿童中罕见的严重皮疹或危及生命的皮疹，包括SJS和毒性表皮坏死溶解（TEN）。

没有任何因素（包括治疗时间）可以预测莫达非尼或Nuvigil的发生风险或皮疹的严重程度。在报告发病时间的情况下，开始治疗后1天至2个月出现严重皮疹，但据报道有单独的严重皮肤病反应病例，其症状在延长治疗后（例如3个月）开始出现。

尽管Nuvigil也会发生良性皮疹，但无法可靠地预测哪些皮疹会被证明是严重的。因此，除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹，皮肤或口腔溃疡，起泡或溃疡的最初迹象时应停止使用Nuvigil。停止治疗可能无法防止皮疹危及生命或永久性毁损或毁容。

嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

DRESS，也被称为多器官超敏反应，已被Nuvigil报道。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或肌炎，有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。该疾病的表达是可变的，可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现超敏反应的早期表现（例如发烧，淋巴结肿大）。

据报道，在上市后的环境中，发生了一起致命的DRESS病例，发生在与Nuvigil治疗密切相关的短暂时间（3周）内。此外，多器官超敏反应，包括至少一种在上市后的死亡事故，都与莫达非尼的发生发生了密切的时间关联（中位检测时间为13天；范围为4-33）。尽管报道数量有限，但多器官过敏反应可能导致住院或危及生命。

如果怀疑有多器官超敏反应，应停用Nuvigil。尽管没有病例报告表明与产生该综合征的其他药物有交叉敏感性，但与多器官超敏反应有关的药物经验表明这是可能的。

血管性水肿和过敏反应

Nuvigil可观察到血管性水肿和超敏反应（出现皮疹，吞咽困难和支气管痉挛）。建议患者停止治疗，并立即向医生报告任何提示血管水肿或过敏反应的体征或症状（例如，面部，眼睛，嘴唇，舌头或喉头肿胀；吞咽或呼吸困难；声音嘶哑）。

持续嗜睡

应建议服用Nuvigil的嗜睡程度异常的患者其觉醒水平可能不会恢复正常。嗜睡过度的患者，包括服用Nuvigil的患者，应经常重新评估其嗜睡程度，并在适当时建议避免驾驶或任何其他潜在的危险活动。处方者还应该意识到，患者在特定活动期间要直接询问嗜睡或嗜睡之前，可能不会承认嗜睡或嗜睡。

精神病症状

在批准前的发作性睡病中，Nuvigil的OSA和SWD对照试验中，与安慰剂相比，Nuvigil患者的停药原因更多（Nuvigil为1.2％，安慰剂为0.3％）。与安慰剂相比（Nuvigil为0.6％，安慰剂为0.2％），服用Nuvigil的患者抑郁症也是终止治疗的原因。在临床试验中发现有自杀意念的案例。

对患有精神病，抑郁或躁狂病史的患者给予Nuvigil时应谨慎。如果服用Nuvigil引起精神症状，请考虑停用Nuvigil。

莫达非尼治疗的患者有精神病不良反应的报道。莫达非尼和Nuvigil（阿莫达非尼）密切相关。因此，预计与Nuvigil相关的精神症状的发生率和类型与莫达非尼引起的这些事件的发生率和类型类似。

与使用Nuvigil相关的上市后不良反应（其中一些已导致住院）包括躁狂症，妄想，幻觉，自杀意念和攻击性。许多但并非全部发生精神病学不良反应的患者都有精神病史。在这些情况下，已报告的Nuvigil每日总剂量为50 mg至450 mg，其中包括低于和高于建议剂量的剂量。

对驾驶和使用机械能力的影响

尽管尚未显示Nuvigil会产生功能障碍，但任何影响中枢神经系统（CNS）的药物都可能会改变判断力，思维或运动技能。在合理确定Nuvigil疗法不会对他们从事此类活动的能力产生不利影响之前，应警告患者操作汽车或其他危险机械。

心血管事件

在莫达非尼的临床研究中，在三名与二尖瓣脱垂或左心室肥大相关的受试者中观察到了心血管不良反应，包括胸痛，心，呼吸困难和短暂性缺血性T波改变。建议不要将Nuvigil片剂用于有左心室肥大病史的患者或二尖瓣脱垂的患者，这些患者在先前接受过CNS刺激剂时曾经历过二尖瓣脱垂综合征。提示二尖瓣脱垂综合征的发现包括但不限于缺血性心电图改变，胸痛或心律不齐。如果这些发现中有任何新的发作，请考虑进行心脏评估。

在OSA，SWD和发作性睡病的预先批准的短期（≤3个月）对照试验中进行的血压监测显示，与安慰剂相比，接受Nuvi​​gil治疗的患者的平均收缩压和舒张压平均升高幅度较小（各种试验方法为1.2至4.3 mmHg实验组）。与使用安慰剂的患者（1.8％）相比，使用Nuvigil的患者中需要新的或增加使用降压药的患者（2.9％）的比例略高。在批准前的对照试验中，与安慰剂相比，脉搏率平均有微小但平均的增加。这种增加从0.9到3.5 BPM不等。使用Nuvigil的患者可能需要增加对心率和血压的监测。向已知心血管疾病的患者开处方Nuvigil时应格外小心。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 血管性水肿和过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 持续嗜睡[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 精神病症状[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 对驱动和使用机械能力的影响[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 心血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Nuvigil已针对1,100多名与OSA，SWD和发作性睡病相关的过度嗜睡的患者进行了安全性评估。

最常见的不良反应

在安慰剂对照的临床试验中，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用Nuvigil最常见的不良反应（≥5％）是头痛，恶心，头晕和失眠。整个研究中不良反应情况相似。

表1列出了在安慰剂对照的临床试验中，不良反应的发生率是1％或更高，并且在Nuvigil治疗的患者中比在安慰剂治疗的患者中更为频繁。

剂量依赖性不良反应

在比较150 mg /天和250 mg /天Nuvigil与安慰剂剂量的安慰剂对照临床试验中，以下不良反应与剂量有关：头痛，皮疹，抑郁，口干，失眠和恶心。有关其他信息，请参见表2 。

不良反应导致治疗中断

在安慰剂对照的临床试验中，接受不良反应的645名患者中有44名（7％）因不良反应而中止，而接受安慰剂的445名患者中有16名（4％）停药。中止的最常见原因是头痛（1％）。

实验室异常

在研究中监测了临床化学，血液学和尿液分析参数。服用Nuvigil后，发现血浆γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（AP）的平均水平更高，但没有安慰剂。但是，很少有患者的GGT或AP升高超出正常范围。丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST），总蛋白，白蛋白或总胆红素没有明显差异，尽管很少有单独升高AST和/或ALT的情况。治疗35天后观察到一例轻度全血细胞减少症，并通过停药解决。在临床试验中，与安慰剂相比，血清尿酸相对于基线的平均下降幅度很小。这一发现的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在批准Nuvigil的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管：中风

胃肠道疾病：口腔溃疡（包括口腔起泡和溃疡）

药物相互作用

Nuvigil对CYP3A4 / 5底物的影响

Nuvigil可以通过诱导代谢酶来增加作为CYP3A4 / 5底物的药物（例如，甾体类避孕药，环孢素，咪达唑仑和三唑仑）的清除率，从而降低全身暴露。当这些药物与Nuvigil并用时，应考虑调整这些药物的剂量[参见临床药理学（12.3）] 。

当与Nuvigil一起使用时以及停止治疗后的一个月内，类固醇避孕药的有效性可能会降低。对于服用甾体类避孕药（例如，乙炔雌二醇）的患者，在与Nuvigil并用时以及终止Nuvigil治疗后的一个月内，建议采取其他避孕方法。

与Nuvigil一起使用时，环孢素的血药浓度可能会降低。当与Nuvigil并用时，应考虑监测环孢素的循环浓度并适当调整环孢素的剂量。

Nuvigil对CYP2C19底物的影响

Nuvigil可以通过抑制代谢酶来延长对CYP2C19底物的药物（例如苯妥英，地西epa，普萘洛尔，奥美拉唑和氯米帕明）的清除，从而导致更高的全身暴露。当这些药物与Nuvigil并用时，可能需要减少这些药物的剂量。

华法林

每当将Nuvigil与华法林联用时，应考虑更频繁地监测凝血酶原时间/ INR [见临床药理学（12.3）] 。

单胺氧化酶（MAO）抑制剂

并用MAO抑制剂和Nuvigil时应谨慎。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕登记处

有一个怀孕暴露注册表，可以监控怀孕期间暴露于Nuvigil的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者为怀孕的患者进行注册，或者孕妇可以通过致电1-866-404-4106来注册自己的注册表。

风险摘要

孕妇使用armodafinil的可用数据有限，不足以告知药物不良妊娠结局的风险。有报道称子宫内生长受限和自然流产与阿莫达非尼和莫达非尼有关。尽管Armodafinil的药理学与拟交感神经胺的药理学并不相同，但Armodafinil与此类药物具有某些药理学性质[见临床药理学（ 12.1 ）] 。一些拟交感神经药与子宫内生长受限和自然流产有关。

在器官形成过程中在怀孕大鼠（armodafinil，modafinil）和家兔（modafinil）中进行的armodafinil（R-modafinil）和modafinil（R-和S-modafinil的混合物）的动物生殖研究中，发育毒性的证据（胚胎胎儿和后代增加）在临床相关血浆暴露中观察到死亡率，胎儿生长下降）。

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠口服给予armodafinil（60、200或600 mg / kg / day）会导致胎儿体重降低和胎儿变异的发生率增加，这表明在最高剂量下生长延迟，这也是母体毒性。大鼠胚胎胎儿发育毒性的最高无影响剂量（200 mg / kg /天）与血浆阿莫达非的暴露量（AUC）相关，而努马吉尔的最大推荐人类剂量（MRHD）与人血浆中的阿莫达非暴露量（250 mg / kg天）。

口服莫达非尼（50、100或200 mg / kg /天）在整个器官发生过程中口服给予怀孕的大鼠，在最高测试剂量下吸收增加，胎儿变异发生率增加。胚胎胎儿发育毒性的较高无效应剂量（100 mg / kg /天）与血浆阿莫达非AUC的相关性低于人类在Nuvigil的MRHD处的血浆。但是，在随后的莫达非尼高达480 mg / kg /天的大鼠研究中，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。

在一项在器官发生过程中对怀孕的兔子口服莫达非尼（45、90或180 mg / kg /天）的研究中，最高剂量的胚胎胎儿死亡率增加。发育毒性的最高无效应剂量（100 mg / kg /天）与血浆阿莫达非尼AUC的相关性低于在Nuvigil的MRHD时人类的血浆AUC。

莫达非尼在整个妊娠和哺乳期以最高200 mg / kg / day的口服剂量对大鼠给药会导致后代在大于20 mg / kg / day的剂量下降低存活力，该剂量导致血浆中的armodafinil AUC低于其剂量。 Nuvigil MRHD的人类。在存活的后代中未观察到对产后发育和神经行为参数的影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在armodafinil或其代谢产物，对母乳喂养婴儿的影响或该药物对牛奶产量的影响的数据。在哺乳期给动物喂药时，莫达非尼存在于大鼠乳汁中。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对armodafinil的临床需求以及armodafinil或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

与Nuvigil一起使用时以及停止治疗后的一个月内，激素避孕药的有效性可能会降低。劝告使用荷尔蒙避孕方法的妇女在使用Nuvigil治疗期间以及中止Nuvigil治疗后一个月内，应使用其他的屏障方法或替代性的非荷尔蒙避孕方法[请参阅药物相互作用（ 7 ）和临床药理学（ 12.3） ）] 。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在接受莫达非尼的儿科患者中已发现严重的皮疹[见警告和注意事项（5.1）] 。

老人用

在老年患者中，由于衰老，可能会减少对armodafinil及其代谢产物的清除。因此，应考虑在该人群中使用较低剂量并进行密切监测[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全

严重肝功能不全的患者应减少Nuvigil的剂量[见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Nuvigil包含阿莫达非尼（附表IV受控物质）。

滥用

据报道，在接受Nuvi​​gil治疗的患者中滥用Nuvigil。虐待的模式包括欣快的情绪和使用越来越大剂量的药物或反复使用Nuvigil以获得所需的效果。还注意到药物转移。在上市后期间，已观察到对Nuvigil的滥用（例如，根据医生的建议服用Nuvigil，并从多位医生那里获得Nuvigil）。

滥用Nuvigil的有效成分Armodafinil可能会出现与莫达非尼相似的过量用药风险，这可能导致心动过速，失眠，躁动，头晕，焦虑，恶心，头痛，肌张力障碍，震颤，胸痛，高血压，癫痫发作，del妄或幻觉。中枢神经系统兴奋剂滥用的其他体征和症状包括呼吸急促，出汗，瞳孔扩大，活动过度，躁动，食欲下降，失去协调，皮肤潮红，呕吐和腹痛。

在人体内，莫达非尼会产生精神兴奋和欣快感，改变情绪，感知，思维和感觉，这是其他中枢神经系统兴奋剂的典型特征。在体外结合研究中，莫达非尼与多巴胺再摄取位点结合并引起细胞外多巴胺增加，但多巴胺释放没有增加。莫达非尼具有增强作用，如在先前接受过可卡因自我管理的猴子中自我管理所证明。在某些研究中，莫达非尼也被部分区分为类兴奋剂。

医师应密切跟踪患者，尤其是那些有药物和/或兴奋剂（例如哌醋甲酯，苯丙胺或可卡因）滥用史的患者。应观察患者是否有滥用或滥用的迹象（例如，剂量增加或寻求药物的行为）。

在接受滥用药物治疗的患者的住院研究中，相对于哌醋甲酯（45和90 mg）评估了莫达非尼（200、400和800 mg）的滥用潜力。这项临床研究的结果表明，莫达非尼产生了与其他预定的中枢神经系统兴奋剂（哌醋甲酯）一致的精神兴奋和欣快感。

依存关系

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。

Nuvigil治疗的患者可能会出现身体依赖性。长期使用后突然戒断或减少剂量可导致戒断症状，​​包括晃动，出汗，发冷，恶心，呕吐，意识模糊，攻击性和心房颤动。

在上市后期间还观察到抽搐​​，抽搐，疲劳，失眠，疼痛，抑郁和头痛。而且，突然戒断已经引起诸如抑郁症的精神症状的恶化。

耐受性是一种生理状态，其特征在于重复给药后对药物的反应降低（即，需要更高剂量的药物才能产生与曾经以更低剂量获得的相同效果）。

在上市后期间，已经报道了许多对Nuvigil产生耐受性的情况。

过量

在上市后的环境中，已经报道了仅涉及莫达非尼或涉及Nuvigil或莫达非尼与其他药物联合使用的致命过量。单独或与其他药物合用时，通常伴随Nuvigil或莫达非尼过量服用的症状包括焦虑症，呼吸困难，失眠；中枢神经系统症状，如躁动，神志不清，精神错乱，兴奋和幻觉；消化系统的变化，例如恶心和腹泻；和心血管变化，例如心动过速，心动过缓，高血压和胸痛。

没有针对Nuvigil过量服用的毒性作用的特定解毒剂。此类药物过量应通过包括心血管监测在内的主要支持治疗进行管理。

Nuvigil说明

Nuvigil（阿莫达非尼）是用于口服给药的觉醒促进剂。 Armodafinil是莫达非尼的R对映体，是R对映体和S对映体的1：1混合物。阿莫达非尼的化学名称为2-[（R）-（二苯甲基）亚磺酰基]乙酰胺。分子式为C 15 H 15 NO 2 S，分子量为273.35。

化学结构为：

Armodafinil是白色至灰白色的结晶性粉末，微溶于水，微溶于丙酮，溶于甲醇。

Nuvigil片剂包含50、150、200或250 mg的armodafinil和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和预胶化淀粉。

Nuvigil-临床药理学

作用机理

阿莫达非尼增强清醒的机制尚不清楚。在动物和体外研究中对阿莫达非尼（R-莫达非尼）的药理性质与莫达非尼（R-莫达非尼的混合物）相似。 R-和S-对映异构体在动物中具有相似的药理作用。

阿莫达非尼和莫达非尼具有与拟交感神经药相似的促觉醒作用，包括苯丙胺和哌醋甲酯，尽管它们的药理作用与拟交感神经药不同。

莫达非尼引起的清醒可以被α1-肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪减弱。然而，莫达非尼在其他已知对α-肾上腺素能激动剂有反应的体外测定系统（例如大鼠输精管中）无活性。

Armodafinil是一种间接的多巴胺受体激动剂。 Armodafinil和Modafinil都在体外与多巴胺转运蛋白结合并抑制多巴胺的再摄取。对于莫达非尼，该活性在体内与动物某些脑区域中细胞外多巴胺水平的升高有关。在缺乏多巴胺转运蛋白（DAT）的基因工程小鼠中，莫达非尼缺乏促唤醒活性，这表明该活性是DAT依赖性的。然而，与苯丙胺不同，莫达非尼的促醒作用并未受到多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇在大鼠中的拮抗作用。另外，多巴胺合成抑制剂α-甲基-对-酪氨酸可阻断苯丙胺的作用，但不会阻断莫达非尼诱导的运动活性。

除了具有促醒作用和增加动物运动能力的能力外，莫达非尼还具有精神和欣快作用，情绪变化，知觉，思维和其他人类中枢神经系统兴奋剂的特征改变。莫达非尼具有补强作用，这在先前接受过可卡因自我训练的猴子中具有自我证明。莫达非尼也被部分区分为兴奋剂样。

根据非临床研究，莫达非尼或阿莫达非尼的两种主要代谢产物酸和砜似乎对母体化合物的CNS活化特性没有贡献。

药代动力学

在单次和多次口服给药后，阿莫达非尼表现出与时间无关的线性动力学。在50到400 mg的剂量范围内，全身暴露的增加成比例。给药12周后未观察到动力学的时间依赖性变化。在给药后7天内达到了阿莫达非的明显稳态。在稳定状态下，阿莫达非尼的全身暴露量是单剂后观察到的暴露量的1.8倍。单剂量服用50 mg Nuvigil或100 mg PROVIGIL（莫达非尼，R和S对映体的1：1混合物）后，R对映体的浓度-时间曲线几乎是重叠的。但是，在服用200 mg Nuvigil后，稳定状态下的armodafinil的C max和AUC0 -∞分别比服用200 mg PROVIGIL后的莫达非尼相应值高出约37％和70％。与R对映体相比，S对映体的快速清除（消除半衰期约为4小时）。

吸收性

Nuvigil口服后容易吸收。由于Armodafinil的水不溶性无法确定绝对的口服生物利用度，因此无法静脉内给药。在禁食状态下约2小时可达到血浆峰值浓度。食物对Nuvigil的整体生物利用度的影响被认为是最小的；但是，在进食状态下达到峰值浓度的时间（t max ）可能会延迟约2-4小时。由于t max的延迟还与稍后时间血浆浓度升高相关，因此食物可能会影响Nuvigil的药理作用的发生和时间过程。

分配

Nuvigil的表观分布体积约为42L。尚无关于Armodafinil蛋白结合的特定数据。但是，莫达非尼与血浆蛋白适度结合（约60％），主要与白蛋白结合。 Nuvigil与高度结合蛋白质的药物相互作用的潜力被认为很小。

消除

口服Nuvigil后，阿莫达非尼的血浆峰值浓度出现明显的单指数下降。视在终端t½约为15小时。 Nuvigil的口腔清除率约为33 mL / min。

代谢

体外和体内数据显示，Armodafinil经历了水解脱酰胺，S氧化和芳环羟基化，随后葡萄糖醛酸苷与羟基化产物结合。酰胺水解是最主要的代谢途径，其次是细胞色素P450（CYP）3A4 / 5形成砜。其他氧化产物在体外形成的速度太慢，无法鉴定出负责的酶。血浆中只有两种代谢物达到可观的浓度（即R-莫达非尼酸和莫达非尼砜）。

排泄

没有特定于Nuvigil处置的数据。但是，莫达非尼主要通过代谢消除，主要是在肝脏中，只有不到10％的母体化合物从尿中排出。给药后11天内，总共回收了81％的放射性，主要在尿液中恢复（80％对粪便中的1.0％）。

特定人群

年龄

在一项临床研究中，老年受试者（≥65岁，N = 24）中的Armodafinil全身暴露约高15％，与年轻受试者相比，口服清除率（CL / F）约低12％（18） -45岁，N = 25）。与年轻受试者相比，C max和AUC0 -τ的阿莫达非尼酸（代谢产物）的全身暴露分别高出约61％和73％。与年轻受试者相比，老年受试者的砜代谢产物的全身暴露降低了约20％。对老年受试者的亚组分析表明，年龄≥75岁和65-74岁的老年受试者的口腔清洁度分别比年轻受试者低约21％和9％。 Systemic exposure was approximately 10% greater in subjects 65-74 years of age (N=17) and 27% greater in subjects ≥75 years of age (N=7), respectively, when compared to young subjects. The change is considered not likely to be clinically significant for elderly patients, however, because some elderly patients have greater exposure to armodafinil, consideration should be given to the use of lower doses.

性别

Population pharmacokinetic analysis suggests no gender effect on the pharmacokinetics of armodafinil.

Ethnicity

The influence of race/ethnicity on the pharmacokinetics of armodafinil has not been studied.

肝功能不全

The pharmacokinetics and metabolism of modafinil were examined in patients with cirrhosis of the liver (6 men and 3 women). Three patients had stage B or B+ cirrhosis and 6 patients had stage C or C+ cirrhosis (per the Child-Pugh score criteria). Clinically 8 of 9 patients were icteric and all had ascites. In these patients, the oral clearance of modafinil was decreased by about 60% and the steady state concentration was doubled compared to normal patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

肾功能不全

In a single dose 200 mg modafinil study, severe chronic renal failure (creatinine clearance ≤20 mL/min) did not significantly influence the pharmacokinetics of modafinil, but exposure to modafinil acid (metabolite) was increased 9-fold.

药物相互作用

In vitro data demonstrated that armodafinil weakly induces CYP1A2 and possibly CYP3A activities in a concentration-related manner and that CYP2C19 activity is reversibly inhibited by armodafinil. Other CYP activities did not appear to be affected by armodafinil. An in vitro study demonstrated that armodafinil is a substrate of P-glycoprotein.

Potential Interactions with Drugs That Inhibit, Induce, or Are Metabolized by Cytochrome P450 Isoenzymes and Other Hepatic Enzymes

The existence of multiple pathways for armodafinil metabolism, as well as the fact that a non-CYP-related pathway is the most rapid in metabolizing armodafinil, suggest that there is a low probability of substantive effects on the overall pharmacokinetic profile of Nuvigil due to CYP inhibition by concomitant medications. However, due to the partial involvement of CYP3A enzymes in the metabolic elimination of armodafinil, coadministration of potent inducers of CYP3A4/5 (eg, carbamazepine, phenobarbital, rifampin) or inhibitors of CYP3A4/5 (eg, ketoconazole, erythromycin) could alter the plasma concentrations of armodafinil.

The Potential of Nuvigil to Alter the Metabolism of Other Drugs by Enzyme Induction or Inhibition

• Drugs Metabolized by CYP3A4/5
  In vitro data demonstrated that armodafinil is a weak inducer of CYP3A activity in a concentration-related manner. In a clinical study, concomitant administration of Nuvigil 250 mg resulted in a reduction in systemic exposure to midazolam by 32% after a single oral dose (5 mg) and 17% after a single intravenous dose (2 mg). Therefore, the blood levels and effectiveness of drugs that are substrates for CYP3A enzymes (eg, steroidal contraceptives, cyclosporine, midazolam, and triazolam) may be reduced after initiation of concomitant treatment with Nuvigil [see Drug Interactions ( 7 )] .
  In a separate clinical study, concomitant administration of Nuvigil 250 mg with quetiapine (300 mg to 600 mg daily doses) resulted in a reduction in the mean systemic exposure of quetiapine by approximately 29%. No dose adjustment is required.
• Drugs Metabolized by CYP1A2
  In vitro data demonstrated that armodafinil is a weak inducer of CYP1A2 in a concentration-related manner. However, in a clinical study using caffeine as a probe substrate, no significant effect on CYP1A2 activity was observed.
• Drugs Metabolized by CYP2C19
  In vitro data demonstrated that armodafinil is a reversible inhibitor of CYP2C19 activity. In a clinical study, concomitant administration of Nuvigil 400 mg resulted in a 40% increase in exposure to omeprazole after a single oral dose (40 mg), as a result of moderate inhibition of CYP2C19 activity [see Drug Interactions ( 7 )] .
• Interactions with CNS Active Drugs
  Concomitant administration of Nuvigil with quetiapine reduced the systemic exposure of quetiapine.
  Data specific to Nuvigil drug-drug interaction potential with other CNS active drugs are not available. However, the following available drug-drug interaction information on modafinil should be applicable to Nuvigil .
  Concomitant administration of modafinil with methylphenidate or dextroamphetamine produced no significant alterations on the pharmacokinetic profile of modafinil or either stimulant, even though the absorption of modafinil was delayed for approximately one hour.
  Concomitant modafinil or clomipramine did not alter the pharmacokinetic profile of either drug; however, one incident of increased levels of clomipramine and its active metabolite desmethylclomipramine was reported in a patient with narcolepsy during treatment with modafinil.
  Data specific to Nuvigil or modafinil drug-drug interaction potential with monoamine oxidase (MAO) inhibitors are not available [see Drug Interactions ( 7 )] .
• Interaction with P-Glycoprotein
  An in vitro study demonstrated that armodafinil is a substrate of P-glycoprotein. The impact of inhibition of P-glycoprotein is not known.
• Interactions with Other Drugs
  Data specific to Nuvigil drug-drug interaction potential for additional other drugs are not available. However, the following available drug-drug interaction information on modafinil should be applicable to Nuvigil.
  Warfarin: Concomitant administration of modafinil with warfarin did not produce significant changes in the pharmacokinetic profiles of R- and S-warfarin. However, since only a single dose of warfarin was tested in this study, an interaction cannot be ruled out [see Drug Interactions ( 7 )] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用
In a mouse carcinogenicity study, armodafinil (R-modafinil) was administered at oral doses of up to 300 mg/kg/day in males and 100 mg/kg/day in females for approximately two years, no tumorigenic effects were observed.

In a rat carcinogenicity study modafinil (a mixture of R- and S-modafinil) was administered at oral doses of up to 60 mg/kg/day for two years; no tumorigenic effects were observed.

At the highest doses studied in mouse and rat, the plasma armodafinil exposures (AUC) were less than that in humans at the MRHD of Nuvigil (250 mg/day).

诱变

Armodafinil was negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay and in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Modafinil was negative in a series of in vitro (ie, bacterial reverse mutation, mouse lymphoma tk, chromosomal aberration in human lymphocytes, cell