Provigil的适应症和用法

Provigil被指出可改善患有嗜睡症，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）或轮班工作障碍（SWD）引起的过度嗜睡的成年患者的觉醒。

使用限制

在OSA中，Provigil被指示为治疗过度困倦，而不是作为潜在的阻塞的治疗。如果持续气道正压通气（CPAP）是患者的治疗选择，则应在开始治疗之前以及在Provigil治疗期间因过度困倦而尽最大努力用CPAP治疗足够的时间。

推进剂量和管理

发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的剂量

对于发作性睡病或OSA患者，Provigil的推荐剂量是每天一次口服200 mg，每天一次。

单一剂量最高400 mg / day的剂量已经被很好地耐受，但是没有一致的证据表明该剂量可赋予200 mg / day剂量以外的其他益处[见临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.1 ， 14.2 ）。

轮班工作失调剂量（SWD）

对于SWD患者，Provigil的推荐剂量为200 mg，每天口服一次，每次单剂量应在工作开始前约1小时服用。

严重肝功能不全患者的剂量调整

对于严重肝功能不全的患者，Provigil的剂量应减少至肝功能正常的患者推荐的剂量的一半[见在特定人群中使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

在老年患者中使用

应考虑在老年患者中使用较低的剂量并密切监测[见特定人群的使用（ 8.5 ）] 。

剂型和优势

• 100毫克–胶囊状，白色至类白色药片，凹陷，一侧带有“ Provigil”，另一侧带有“ 100 MG”。
• 200 mg –胶囊状，白色至灰白色，刻痕，压片，一侧凹陷有“ Provigil”，另一侧凹陷了“ 200 MG”。

禁忌症

服用Provigil是禁忌在病人已知过敏莫达非尼或阿莫达非尼或其无活性成分[见警告和注意事项（ 5.1 ， 5.2 ， 5.3 ）]。

警告和注意事项

严重皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合症

据报道，与莫达非尼的使用相关的严重皮疹需要住院治疗和中止治疗。

在莫达非尼的临床试验中，小儿患者（年龄<17岁）的皮疹导致停药的发生率约为0.8％（每1585例中有13例）。这些皮疹包括1例可能的史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和1例明显的多器官超敏反应。其中一些病例与发烧和其他异常情况（如呕吐，白细胞减少症）有关。导致停药的平均皮疹时间为13天。在380名接受安慰剂的儿科患者中未观察到此类病例。 Provigil未被批准用于小儿患者的任何适应症[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

在全球范围内的售后经验中，已经报道了罕见的严重皮疹或危及生命的皮疹，包括SJS，毒性表皮坏死症（TEN）以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的皮疹（DRESS）。与莫达非尼使用相关的TEN和SJS的报告率（由于报告不足而被普遍低估）超过了本底发病率。在一般人群中，这些严重皮肤反应的背景发生率估计为百万分之1-2。

没有已知因素可以预测与Provigil相关的发生风险或皮疹的严重程度。几乎所有与莫达非尼相关的严重皮疹病例都在治疗开始后的1至5周内发生。然而，长期治疗（例如3个月）后已报告个别病例。因此，不能依靠治疗的持续时间作为预测皮疹首次出现预示的潜在风险的手段。

尽管Provigil也会发生良性皮疹，但无法可靠地预测哪些皮疹会被证明是严重的。因此，除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止服用Provigil。停止治疗可能无法防止皮疹危及生命或永久性毁损或毁容。

血管性水肿和过敏反应

在用莫达非尼的R对映异构体armodafinil（消旋混合物）治疗的患者中观察到血管性水肿和超敏反应（出现皮疹，吞咽困难和支气管痉挛）。在莫达非尼临床试验中未观察到此类病例。但是，在莫达非尼的上市后经验中已报道了血管性水肿。建议患者停止治疗，并立即向医生报告任何提示血管水肿或过敏反应的体征或症状（例如，面部，眼睛，嘴唇，舌头或喉头肿胀；吞咽或呼吸困难；声音嘶哑）。

多器官超敏反应

多器官超敏反应，包括至少一种死亡的售后经历，发生在与莫达非尼起效的密切时间关联（中位检测时间为13天：范围4-33）。

尽管报道数量有限，但多器官过敏反应可能导致住院或危及生命。没有任何因素可以预测多器官超敏反应的发生风险或严重程度。这种疾病的体征和症状多种多样。然而，尽管并非排他性地，患者通常会出现与其他器官系统受累相关的发烧和皮疹。其他相关表现包括心肌炎，肝炎，肝功能检查异常，血液学异常（例如嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少症），瘙痒和乏力。由于多器官超敏反应的表达是可变的，因此可能会发生此处未提及的其他器官系统症状和体征。

如果怀疑有多器官超敏反应，则应停用Provigil。尽管没有病例报告表明与产生该综合征的其他药物有交叉敏感性，但与多器官超敏反应有关的药物经验表明这是有可能的。

持续嗜睡

应建议服用普罗维吉尔（Provigil）的嗜睡水平异常的患者，其觉醒水平可能不会恢复正常。过度嗜睡的患者，包括服用Provigil的患者，应经常重新评估其嗜睡程度，并在适当时建议避免驾驶或任何其他潜在的危险活动。处方者还应该意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不会承认嗜睡或嗜睡。

精神病症状

莫达非尼治疗的患者有精神病不良反应的报道。

在成年的Provigil对照试验中，精神症状导致治疗中断（频率≥0.3％），与安慰剂治疗相比，Provigil治疗的患者出现焦虑症（1％），神经质（1％），失眠的频率更高（<1％），困惑（<1％），躁动（<1％）和抑郁（<1％）。

上市后与莫达非尼相关的不良反应包括躁狂，妄想，幻觉，自杀意念和攻击性，有些导致住院。许多（但不是全部）患者曾有精神病史。一名健康的男性志愿者提出了参考，偏执妄想和听觉幻觉的想法，这些想法与每天600 mg的Provigil剂量（建议剂量的三倍）和睡眠剥夺有关。停药后36小时没有精神病的迹象。

对患有精神病，抑郁或躁狂病史的患者给予Provigil时应谨慎。应考虑在接受Provigil治疗的患者中可能出现或加剧精神症状。如果精神疾病症状与服用Provigil有关，请考虑停用Provigil。

对驾驶和使用机械能力的影响

尽管尚未显示出Provigil会产生功能障碍，但任何影响CNS的药物都可能会改变判断力，思维或运动技能。在合理确定Provigil治疗不会对他们从事此类活动的能力产生不利影响之前，应警告患者操作汽车或其他危险机械。

心血管事件

在莫达非尼临床研究中，与二尖瓣脱垂或左心室肥大相关的三名受试者发生了心血管不良反应，包括胸痛，心，呼吸困难和ECG短暂性缺血性T波改变。在加拿大的一项临床试验中，一位具有晕厥发作史的35岁肥胖麻醉性男性，在莫达非尼治疗27天后（分剂量300毫克/天）经历了9秒钟的心搏停止发作。有左心室肥厚病史的患者或曾接受过CNS兴奋剂时经历过二尖瓣脱垂综合征的二尖瓣脱垂患者不推荐使用Provigil。提示二尖瓣脱垂综合征的发现包括但不限于缺血性心电图改变，胸痛或心律不齐。如果这些发现中有任何新的发作，请考虑进行心脏评估。考虑对最近有心肌梗塞或不稳定型心绞痛病史的患者进行监测。

在短期（≤3个月）对照试验中进行的血压监测显示，与安慰剂相比，接受Provigil治疗的患者的平均收缩压和舒张压均无临床显着变化。但是，对这些研究中使用降压药的回顾性分析表明，与服用安慰剂的患者（0.7％）相比，使用Provigil的患者中有更大比例的患者需要新的或增加的降压药使用（2.4％）。仅包括OSA研究时，差异使用量会稍大一些，在Provigil上有3.4％的患者和在安慰剂上有1.1％的患者需要使用降压药进行此类改变。 Provigil的患者可能需要增加对心率和血压的监测。给患有已知心血管疾病的患者开处方Provigil时应谨慎。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 严重皮疹，包括史蒂文斯－约翰逊综合症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 血管性水肿和过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 多器官超敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 持续嗜睡[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 精神病症状[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 对驱动和使用机械能力的影响[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 心血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

已对3500多名患者进行了Provigil的安全性评估，其中有2,000多名与OSA，SWD和发作性睡病相关的过度嗜睡的患者。

最常见的不良反应

在安慰剂对照的临床试验中，与使用安慰剂治疗的患者相比，最常见的不良反应（≥5％）与普罗维吉尔的使用有关，包括头痛，恶心，神经质，鼻炎，腹泻，腰背痛，焦虑，失眠，头晕，和消化不良。这些研究的不良反应情况相似。

表1列出了在安慰剂对照的临床试验中，不良反应的发生率是1％或更高，在Provigil治疗的患者中比在安慰剂治疗的患者中更为频繁。

剂量依赖性不良反应

在比较安慰剂和安慰剂的200、300和400毫克/天的剂量的安慰剂对照临床试验中，以下不良反应与剂量有关：头痛和焦虑症。

不良反应导致治疗中断

在安慰剂对照的临床试验中，接受不良反应的934名患者中有74名（8％）因不良反应而停药，而接受安慰剂的患者为3％。与安慰剂患者相比，普罗维吉尔发生停药的最常见原因是头痛（2％），恶心，焦虑，头晕，失眠，胸痛和神经质（每个<1％）。

实验室异常

在研究中监测了临床化学，血液学和尿液分析参数。发现服用Provigil后，血浆γ-谷氨酰转移酶（GGT）和碱性磷酸酶（AP）的平均水平更高，但没有安慰剂。但是，很少有患者的GGT或AP升高超出正常范围。在安慰剂对照的临床试验中，使用Provigil治疗的人群中，GGT和AP值向较高但不是临床上显着异常的转变似乎随时间增加。丙氨酸转氨酶（ALT），天冬氨酸转氨酶（AST），总蛋白，白蛋白或总胆红素无明显差异。

上市后经验

在批准后使用Provigil的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心血管：中风

血液学：粒细胞缺乏症

精神疾病：精神运动亢进

药物相互作用

Provigil对CYP3A4 / 5底物的影响

Provigil可以通过诱导代谢酶来增加作为CYP3A4 / 5底物的药物（例如，甾体类避孕药，环孢素，咪达唑仑和三唑仑）的清除率，从而降低全身暴露。当这些药物与Provigil并用时，应考虑调整这些药物的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

与Provigil一起使用时和停止治疗后一个月，类固醇避孕药的有效性可能会降低。对于使用类固醇避孕药（例如，乙炔雌二醇）的患者，在与Provigil并用的同时以及在停止Provigil治疗后的一个月内，建议采取其他避孕方法。

与Provigil一起使用时，环孢素的血药浓度可能会降低。与Provigil并用时，应考虑监测环孢素的循环浓度并适当调整环孢素的剂量。

Provigil对CYP2C19底物的影响

Provigil可以通过抑制代谢酶来延长对CYP2C19底物的药物（例如苯妥英，地西epa，普萘洛尔，奥美拉唑和氯米帕明）的消除，从而导致更高的全身暴露。在缺乏CYP2D6酶的个体中，通过并用Provigil可以增加通过CYP2C19消除辅助途径的CYP2D6底物的水平，例如三环抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。当与Provigil并用时，可能需要调整这些药物和作为CYP2C19底物的其他药物的剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

华法林

每当将Provigil与华法林合用时，应考虑更频繁地监测凝血酶原时间/ INR [见临床药理学（ 12.3 ）] 。

单胺氧化酶（MAO）抑制剂

并用MAO抑制剂和Provigil时应谨慎。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C

尚无对孕妇莫达非尼的充分且对照良好的研究。宫内生长受限和自然流产与莫达非尼（R-和S-莫达非尼的混合物）和阿莫达非尼（莫达非尼的R-对映体）有关。尽管莫达非尼的药理学与拟交感神经胺的药理学并不相同，但它确实与此类药物具有某些药理学性质。这些药物中的某些已与子宫内生长受限和自然流产有关。莫达非尼报道的病例是否与药物有关尚不清楚。在大鼠（莫达非尼，阿莫达非尼）和兔（莫达非尼）中进行的莫达非尼和阿莫达非尼的研究中，在临床相关血浆暴露下观察到发育毒性。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Provigil。

在没有母体毒性的情况下，在整个器官发生过程中口服给予莫达非尼（50、100或200 mg / kg / day）给怀孕的大鼠，导致母体最大剂量下的吸收增加以及子代内脏和骨骼变化的发生率增加经过测试。在建议的人类剂量的Provigil（200 mg / day）下，大鼠胚胎胎儿发育毒性的较高无效剂量（100 mg / kg /天）与血浆莫达非尼AUC的相关性低于人类。然而，在随后高达480 mg / kg /天的莫达非尼的研究中，未观察到对胚胎胎儿发育的不利影响。在整个器官发生过程中，对怀孕的大鼠口服给予armodafinil（60、200或600 mg / kg / day）导致胎儿内脏和骨骼变化的发生率增加，并且在最高测试剂量下胎儿体重降低。在Provigil的RHD中，大鼠胚胎胎儿发育毒性的最高无效剂量（200 mg / kg /天）与血浆armodafinil AUC的相关性低于人类。

在整个器官发生过程中，口服莫达非尼以最高100 mg / kg /天的剂量口服给怀孕的兔子，对胚胎胎儿发育没有影响。但是，所用剂量太低，无法充分评估莫达非尼对胚胎胎儿发育的影响。在随后的发育毒性研究中，对怀孕兔子的剂量分别为45、90和180 mg / kg / day，最高剂量时胎儿结构改变和胚胎死亡的发生率增加。最高的发育毒性无效应剂量（100 mg / kg /天）与血浆莫达非尼AUC相似，与Provigil的RHD患者的血浆莫达非尼AUC相似。

在整个妊娠和哺乳期以最高200 mg / kg / day的口服剂量向大鼠施用莫达非尼会导致后代在大于20 mg / kg / day的剂量下降低后代的生存力，该剂量导致血浆莫达非尼AUC低于其剂量。 Provigil的RHD的人类。在存活的后代中未观察到对产后发育和神经行为参数的影响。

怀孕登记处

已经建立了一个怀孕登记处，以收集有关暴露于Provigil的妇女的怀孕结果的信息。鼓励医疗保健提供者为怀孕的患者进行注册，或者孕妇可以通过致电1-866-404-4106（免费）注册自己的注册表。

护理母亲

莫达非尼或其代谢物是否从人乳中排泄尚不明确。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对哺乳妇女服用Provigil时应格外小心。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。该人群中的Provigil未被批准用于任何适应症。

严重皮疹，包括多形性红斑（EMM）和史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS），已与儿科患者使用莫达非尼有关[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在一项为期6周的对照研究中，对165例发作性睡病的小儿患者（5-17岁）进行了莫达非尼（n = 123）或安慰剂（n = 42）的治疗。在通过MSLT测量的延长睡眠潜伏期或通过临床整体印象-临床医生量表（CGI-C）确定的嗜睡感方面，莫达非尼优于安慰剂在统计学上无显着差异。

在对照和开放标签的临床研究中，精神和神经系统出现的不良治疗反应包括图雷特氏综合症，失眠，敌意，瘫痪增加，催眠幻觉增加和自杀意念。还观察到暂时性白细胞减少症，无需医疗干预即可解决。在对照临床研究中，接受莫达非尼治疗的38位12岁以上女孩中有3位经历了痛经，而接受安慰剂的10位女孩中有0位经历了痛经。

对患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）的儿童和青少年（6-17岁）进行了三项为期7至9周，双盲，安慰剂对照，平行分组的研究。其中两项研究为灵活剂量研究（最高425 mg /天），第三项为固定剂量研究（<30 kg的患者为340 mg /天，≥30kg的患者为425 mg /天）。尽管根据ADHD-RS（学校版）的研究，虽然这些研究显示出统计学上的显着差异，在降低ADHD症状方面，偏爱莫达非尼优于安慰剂，但在该计划的933名暴露于莫达非尼的患者中，有3例出现严重皮疹，包括1例可能的SJS。莫达非尼未经批准可用于治疗多动症。

老人用

在临床试验中，在接受莫达非尼治疗的65岁以上的少数患者中，经验表明其不良反应的发生率与其他年龄组相似。在老年患者中，莫达非尼及其代谢产物的消除可能因衰老而减少。因此，应考虑在该人群中使用较低剂量并密切监测[见剂量和给药方法（ 2.4 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。

肝功能不全

对于严重肝功能不全的患者，Provigil的剂量应减少至肝功能正常患者推荐剂量的一半[见剂量和用法（ 2.3 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

Provigil包含莫达非尼，一种IV类对照药物。

滥用

在人体内，莫达非尼会产生精神兴奋和欣快感，改变其他中枢神经系统兴奋剂典型的情绪，知觉，思维和感觉。在体外结合研究中，莫达非尼与多巴胺再摄取位点结合并引起细胞外多巴胺增加，但多巴胺释放没有增加。莫达非尼具有增强作用，如在先前接受过可卡因自我管理的猴子中自我管理所证明。在某些研究中，莫达非尼也被部分区分为类兴奋剂。医师应密切跟踪患者，尤其是那些有药物和/或兴奋剂（例如哌醋甲酯，苯丙胺或可卡因）滥用史的患者。应观察患者是否有滥用或滥用的迹象（例如，剂量增加或寻求药物的行为）。

在接受滥用药物治疗的患者的住院研究中，相对于哌醋甲酯（45和90 mg）评估了莫达非尼（200、400和800 mg）的滥用潜力。这项临床研究的结果表明，莫达非尼产生了与其他预定的中枢神经系统兴奋剂（哌醋甲酯）一致的精神兴奋和欣快感。

依存关系

在一项安慰剂对照的临床试验中，莫达非尼使用9周后监测了莫达非尼戒断的影响。观察到的14天中，没有报告使用莫达非尼的戒断症状，​​尽管发作性睡病患者恢复了嗜睡状态。

过量

在临床试验中，已对32位受试者（包括13位接受1000或1200 mg剂量的受试者）施用了151种方案指定的剂量，范围从1000至1600 mg /天（每天Provigil推荐剂量的5至8倍） /天，连续7到21天。此外，还发生了一些故意的急性过量现象。参加外国抑郁症研究的两名受试者分别服用的最大剂量分别为4500毫克和4000毫克。这些研究对象均未经历任何意外或威胁生命的作用。在这些剂量下报告的不良反应包括兴奋或激动，失眠和血液动力学参数轻度或中度升高。在临床研究中观察到的其他高剂量效应还包括焦虑症，烦躁不安，攻击性，精神错乱，神经质，震颤，心，睡眠障碍，恶心，腹泻和凝血酶原时间减少。

根据上市后的经验，有报告称莫达非尼单独或与其他药物合用会导致致命的药物过量。单独或与其他药物合用时，Provigil过量服用时最常出现的症状包括失眠。中枢神经系统症状，如躁动不安，神志不清，精神错乱，躁动，焦虑，兴奋和幻觉；消化系统的变化，例如恶心和腹泻；和心血管变化，例如心动过速，心动过缓，高血压和胸痛。

据报道，在11个月大的儿童中意外摄入/过量服用。据报道，以mg / kg计，意外摄入量最高的是三岁男孩，摄入了800-1000 mg（50-63 mg / kg）的Provigil。孩子保持稳定。儿童过量用药的症状与成人相似。

没有针对Provigil过量服用的毒性作用的特定解毒剂。此类药物过量应通过包括心血管监测在内的主要支持治疗进行管理。

浏览说明

Provigil（莫达非尼）是口服的清醒促进剂。莫达非尼是一种外消旋化合物。莫达非尼的化学名称为2-[[（二苯基甲基）亚磺酰基]乙酰胺。分子式为C 15 H 15 NO 2 S，分子量为273.35。

化学结构为：

莫达非尼是白色至类白色结晶粉末，几乎不溶于水和环己烷。几乎不溶于甲醇和丙酮。

Provigil片剂含有100毫克或200毫克莫达非尼和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚维酮和预胶化淀粉。

Provigil-临床药理学

作用机理

莫达非尼促进清醒的机制尚不清楚。莫达非尼具有类似于拟交感神经药（包括苯丙胺和哌醋甲酯）的促觉醒作用，尽管其药理作用与拟交感神经药不同。

莫达非尼引起的清醒可以被α1-肾上腺素能受体拮抗剂哌唑嗪减弱。但是，莫达非尼在其他已知对α-肾上腺素能激动剂有反应的体外测定系统（例如大鼠输精管中）无活性。

莫达非尼不是直接或间接作用的多巴胺受体激动剂。然而，在体外，莫达非尼与多巴胺转运蛋白结合并抑制多巴胺的再摄取。在体内，这种活性与动物某些大脑区域中细胞外多巴胺水平的升高有关。在缺乏多巴胺转运蛋白（DAT）的基因工程小鼠中，莫达非尼缺乏促唤醒活性，这表明该活性是DAT依赖性的。然而，与苯丙胺不同，莫达非尼的促醒作用并未受到多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇在大鼠中的拮抗作用。另外，多巴胺合成抑制剂α-甲基-对-酪氨酸可阻止苯丙胺的作用，但不会阻止莫达非尼诱导的运动活性。

在猫中，相同觉醒剂量的哌醋甲酯和苯丙胺可增强整个大脑的神经元活化。莫达非尼以等效的觉醒促进剂量选择性并显着增加大脑更离散区域的神经元激活。在猫中这一发现与莫达非尼对人的影响之间的关系尚不清楚。

除了具有促醒作用和增加动物运动能力的能力外，莫达非尼还具有精神和欣快作用，情绪变化，知觉，思维和其他人类中枢神经系统兴奋剂的特征改变。莫达非尼具有增强的特性，这在以前接受过可卡因自我管理的猴子中具有自我管理就可以证明。莫达非尼也被部分区分为兴奋剂样。

莫达非尼的光学对映体在动物中具有相似的药理作用。莫达非尼的两种主要代谢物，莫达非尼酸和莫达非尼砜，似乎对莫达非尼的CNS活化特性没有贡献。

药代动力学

莫达非尼是一种1：1外消旋化合物，其对映异构体具有不同的药代动力学（例如，成人中R-莫达非尼的半衰期约为S-莫达非尼的半衰期的三倍）。对映体不互变。在稳定状态下，R-莫达非尼的总暴露量约为S-莫达非尼的三倍。每日一次给药后循环莫达非尼的谷浓度（C min，ss ）由90％的R-莫达非尼和10％的S-莫达非尼组成。多剂量后莫达非尼的有效消除半衰期约为15小时。在健康志愿者中，每天一次以200-600 mg /天的多次剂量给药，莫达非尼的对映体表现出线性动力学。 2-4天服药后达到总莫达非尼和R-莫达非尼的表观稳态。

吸收性

口服后，Provigil容易被吸收，血浆峰值浓度在2-4小时出现。 Provigil片剂的生物利用度大约等于水悬浮液的生物利用度。由于莫达非尼的水不溶性（<1 mg / mL），因此无法确定绝对的口服生物利用度，因此无法静脉内给药。食物对整体Provigil生物利用度没有影响；但是，如果与食物一起食用，达到峰值浓度（t max ）的时间可能会延迟大约一小时。

分配

Provigil的表观分布体积约为0.9 L / kg。在体外人血浆中，莫达非尼与血浆蛋白适度结合（约60％），主要与白蛋白结合。 Provigil与高蛋白结合药物相互作用的潜力被认为是最小的。

代谢与消除

消除的主要途径是新陈代谢（约90％），主要是通过肝脏，随后是肾脏代谢产物的消除。尿碱化对消除莫达非尼没有影响。

代谢通过水解脱酰胺，S-氧化，芳环羟基化和葡糖醛酸苷结合而发生。少于给药剂量的10％作为母体化合物排泄。在一项使用放射性标记莫达非尼的临床研究中，给药后11天内，总共回收了81％的放射活性，主要是在尿液中（80％对粪便中的1.0％）。尿液中药物的最大部分是莫达非尼酸，但至少有其他六种代谢物的浓度较低。血浆中只有两种代谢物达到明显浓度，即莫达非尼酸和莫达非尼砜。 In preclinical models, modafinil acid, modafinil sulfone, 2-[(diphenylmethyl)sulfonyl]acetic acid and 4-hydroxy modafinil, were inactive or did not appear to mediate the arousal effects of modafinil.

In adults, decreases in trough levels of modafinil have sometimes been observed after multiple weeks of dosing, suggesting auto-induction, but the magnitude of the decreases and the inconsistency of their occurrence suggest that their clinical significance is minimal. Significant accumulation of modafinil sulfone has been observed after multiple doses due to its long elimination half-life of 40 hours. Auto-induction of metabolizing enzymes, most importantly cytochrome P-450 CYP3A4, has also been observed in vitro after incubation of primary cultures of human hepatocytes with modafinil and in vivo after extended administration of modafinil at 400 mg/day.

特定人群

年龄

A slight decrease (approximately 20%) in the oral clearance (CL/F) of modafinil was observed in a single dose study at 200 mg in 12 subjects with a mean age of 63 years (range 53 – 72 years), but the change was considered not likely to be clinically significant. In a multiple dose study (300 mg/day) in 12 patients with a mean age of 82 years (range 67 – 87 years), the mean levels of modafinil in plasma were approximately two times those historically obtained in matched younger subjects. Due to potential effects from the multiple concomitant medications with which most of the patients were being treated, the apparent difference in modafinil pharmacokinetics may not be attributable solely to the effects of aging. However, the results suggest that the clearance of modafinil may be reduced in the elderly [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.5 )] .

性别

The pharmacokinetics of modafinil are not affected by gender.

种族

The influence of race on the pharmacokinetics of modafinil has not been studied.

肾功能不全

In a single dose 200 mg modafinil study, severe chronic renal failure (creatinine clearance ≤20 mL/min) did not significantly influence the pharmacokinetics of modafinil, but exposure to modafinil acid (an inactive metabolite) was increased 9-fold.

肝功能不全

The pharmacokinetics and metabolism of modafinil were examined in patients with cirrhosis of the liver (6 men and 3 women). Three patients had stage B or B+ cirrhosis and 6 patients had stage C or C+ cirrhosis (per the Child-Pugh score criteria). Clinically 8 of 9 patients were icteric and all had ascites. In these patients, the oral clearance of modafinil was decreased by about 60% and the steady state concentration was doubled compared to normal patients [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] .

药物相互作用

In vitro data demonstrated that modafinil weakly induces CYP1A2, CYP2B6, and possibly CYP3A activities in a concentration-related manner and that CYP2C19 activity is reversibly inhibited by modafinil. In vitro data also demonstrated that modafinil produced an apparent concentration-related suppression of expression of CYP2C9 activity. Other CYP activities did not appear to be affected by modafinil.

Potential Interactions with Drugs That Inhibit, Induce, or Are Metabolized by Cytochrome P450 Isoenzymes and Other Hepatic Enzymes

The existence of multiple pathways for modafinil metabolism, as well as the fact that a non-CYP-related pathway is the most rapid in metabolizing modafinil, suggest that there is a low probability of substantive effects on the overall pharmacokinetic profile of Provigil due to CYP inhibition by concomitant medications. However, due to the partial involvement of CYP3A enzymes in the metabolic elimination of modafinil, coadministration of potent inducers of CYP3A4/5 (eg, carbamazepine, phenobarbital, rifampin) or inhibitors of CYP3A4/5 (eg, ketoconazole, erythromycin) could alter the plasma concentrations of modafinil.

The Potential of Provigil to Alter the Metabolism of Other Drugs by Enzyme Induction or Inhibition

• Drugs Metabolized by CYP3A4/5
  • In vitro data demonstrated that modafinil is a weak inducer of CYP3A activity in a concentration-related manner. Therefore, the blood levels and effectiveness of drugs that are substrates for CYP3A enzymes (eg, steroidal contraceptives, cyclosporine, midazolam, and triazolam) may be reduced after initiation of concomitant treatment with Provigil [see Drug Interactions ( 7 )] .
  • Ethinyl Estradiol - Administration of modafinil to female volunteers once daily at 200 mg/day for 7 days followed by 400 mg/day for 21 days resulted in a mean 11% decrease in mean C max and 18% decrease in mean AUC 0-24 of ethinyl estradiol (EE2; 0.035 mg; administered orally with norgestimate). There was no apparent change in the elimination rate of ethinyl estradiol.
  • Triazolam - In the drug interaction study between Provigil and ethinyl estradiol (EE 2 ), on the same days as those for the plasma sampling for EE 2 pharmacokinetics, a single dose of triazolam (0.125 mg) was also administered. Mean C max and AUC 0-∞ of triazolam were decreased by 42% and 59%, respectively, and its elimination half-life was decreased by approximately an hour after the modafinil treatment.
  • Cyclosporine - One case of an interaction between modafinil and cyclosporine, a substrate of CYP3A4, has been reported in a 41 year old woman who had undergone an organ transplant. After one month of administration of 200 mg/day of modafinil, cyclosporine blood levels were decreased by 50%. The interaction was postulated to be due to the increased metabolism of cyclosporine, since no other factor expected to affect the disposition of the drug had changed.
  • Midazolam - In a clinical study, concomitant administration of armodafinil 250 mg resulted in a reduction in systemic exposure to midazolam by 32% after a single oral dose (5 mg) and 17% after a single intravenous dose (2 mg).
  • Quetiapine - In a separate clinical study, concomitant administration of armodafinil 250 mg with quetiapine (300 mg to 600 mg daily doses) resulted in a reduction in the mean systemic exposure of quetiapine by approximately 29%.

• Drugs Metabolized by CYP1A2
  • In vitro data demonstrated that modafinil is a weak inducer of CYP1A2 in a concentration-related manner. However, in a clinical study with armodafinil using caffeine as a probe substrate, no significant effect on CYP1A2 activity was observed.
• Drugs Metabolized by CYP2B6
  • In vitro data demonstrated that modafinil is a weak inducer of CYP2B6 activity in a concentration-related manner.
• Drugs Metabolized by CYP2C9
  • In vitro data demonstrated that modafinil produced an apparent concentration-related suppression of expression of CYP2C9 activity suggesting that there is a potential for a metabolic interaction between modafinil and the substrates of this enzyme (eg, S-warfarin and phenytoin) [see Drug Interactions ( 7 )] .
  • Warfarin: Concomitant administration of modafinil with warfarin did not produce significant changes in the pharmacokinetic profiles of R- and S-warfarin. However, since only a single dose of warfarin was tested in this study, an interaction cannot be ruled out [see Drug Interactions ( 7 )] .
• Drugs Metabolized by CYP2C19
  • In vitro data demonstrated that modafinil is a reversible inhibitor of CYP2C19 activity. CYP2C19 is also reversibly inhibited, with similar potency, by a circulating metabolite, modafinil sulfone. Although the maximum plasma concentrations of modafinil sulfone are much lower than those of parent modafinil, the combined effect of both compounds could produce sustained partial inhibition of the enzyme. Therefore, exposure to some drugs that are substrates for CYP2C19 (eg, phenytoin, diazepam, propranolol, omeprazole, and clomipramine) may be increased when used concomitantly with Provigil [see Drug Interactions ( 7 )] .
  • In a clinical study, concomitant administration of armodafinil 400 mg resulted in a 40% increase in exposure to omeprazole after a single oral dose (40 mg), as a result of moderate inhibition of CYP2C19 activity.
• Interactions with CNS Active Drugs
  • Concomitant administration of modafinil with methylphenidate or dextroamphetamine produced no significant alterations on the pharmacokinetic profile of modafinil or either stimulant, even though the absorption of modafinil was delayed for approximately one hour.
  • Concomitant modafinil or clomipramine did not alter the pharmacokinetic profile of either drug; however, one incident of increased levels of clomipramine and its active metabolite desmethylclomipramine was reported in a patient with narcolepsy during treatment with modafinil.
  • CYP2C19 also provides an ancillary pathway for the metabolism of certain tricyclic antidepressants (eg, clomipramine and desipramine) and selective serotonin reuptake inhibitors that are primarily metabolized by CYP2D6. In tricyclic-treated patients deficient in CYP2D6 (ie, those who are poor metabolizers of debrisoquine; 7-10% of the Caucasian population; similar or lower in other populations), the amount of metabolism by CYP2C19 may be substantially increased. Provigil may cause elevation of the levels of the tricyclics in this subset of patients [see Drug Interactions ( 7 )] .
  • Concomitant administration of armodafinil with quetiapine reduced the systemic exposure of quetiapine.
• Interaction with P-Glycoprotein
  • An in vitro study demonstrated that armodafinil is a substrate of P-glycoprotein. The impact of inhibition of P-glycoprotein is not known.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Carcinogenicity studies were conducted in which modafinil (a mixture of R- and S-modafinil) was administered in the diet to mice for 78 weeks and to rats for 104 weeks at doses of 6, 30, and 60 mg/kg/day. The highest doses studied were associated with plasma modafinil exposures (AUC) less than that in humans at the recommended human dose (RHD) of Provigil (200 mg/day). There was no evidence of tumorigenesis associated with modafinil administration in these studies. However, the mouse study was inadequate because the high dose was not a maximum tolerated dose (MTD). In a mouse carcinogenicity study in which armodafinil (the R-enantiomer of modafinil) was administered at oral doses of up to 300 mg/kg/day in males and 100 mg/kg/day in females for approximately 2 years, no tumorigenic effects were observed. The highest doses studied, which were considered MTDs, were associated with plasma armodafinil exposures less than (females) or 2 times (males) that in humans at the RHD of Provigil.