奥德夫西

Odefsey的适应症和用法

Odefsey被认为是治疗体重至少35公斤的成年和儿科患者HIV-1感染的完整方案：

• 作为没有抗逆转录病毒治疗史且HIV-1 RNA小于或等于100,000拷贝/ mL的患者的初始治疗
• 取代在病毒学抑制（HIV-1 RNA少于每毫升50拷贝）且至少6个月内无病史且无已知替代疗法的患者中，采用稳定的抗逆转录病毒疗法[ Odefsey对各个成分的抵抗性不相关[参见微生物学（12.4）和临床研究（14） ]。

使用限制：

• 与未经virpivirine治疗的HIV-1受试者相比，更多的未经抗逆转录病毒治疗史，HIV-1 RNA治疗史超过100,000拷贝/ mL的rilpivirine治疗受试者在治疗开始时出现病毒学衰竭（HIV-1 RNA≥50拷贝/ mL）。 RNA小于或等于100,000拷贝/ mL [请参见临床研究（ 14.2，14.3） ]。

Odefsey剂量和管理

使用Odefsey进行启动前和治疗期间的测试

在开始Odefsey之前或开始时，对患者进行乙型肝炎病毒感染测试[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

在开始Odefsey之前或开始时以及在Odefsey治疗期间，应按照临床适当的时间表评估所有患者的血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷[参见警告和注意事项（5.5） ]。

推荐剂量

Odefsey是包含200 mg恩曲他滨（FTC），25 mg rilpivirine（RPV）和25 mg tenofovir alafenamide（TAF）的三药固定剂量组合产品。

Odefsey的推荐剂量是在成人和儿童患者中每天口服一次，每日一次，剂量至少为35 kg，肌酐清除率大于或等于30 mL /分钟[见特定人群使用（8.6）和临床]药理学（12.3） ]。

怀孕期间的推荐剂量

对于怀孕前已在Odefsey上接受了病毒学抑制（HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL）的孕妇，可以每天服用一粒Odefsey。孕期观察到奥德赛成分之一的利培韦林较低的暴露，因此应密切监测病毒载量[见在特定人群中使用（8.1）和临床药理学（12.3） ] 。

严重肾功能不全的患者不建议使用

不建议在下列患者中使用Odefsey：

• 严重肾功能不全（估计的肌酐清除率每分钟15到30 mL以下）；要么
• 未接受慢性血液透析的终末期肾脏疾病（ESRD；估计的肌酐清除率低于每分钟15毫升） [请参阅剂量和给药方法（2.2） ，警告和注意事项（5.5）以及在特定人群中使用（8.6） ]。

剂型和优势

每片Odefsey片剂均含200 mg恩曲他滨（FTC），25 mg利匹韦林（RPV）（相当于27.5 mg利必韦林盐酸盐）和25 mg替诺福韦阿拉芬酰胺（TAF）（相当于28 mg替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯）。

片剂是灰色的，胶囊状的，薄膜包衣的，在一侧凹有“ GSI”，在另一侧凹有“ 255”。

禁忌症

与下列药物合用时禁用Odefsey；共同给药可能会导致病毒学应答丧失，并可能导致对Odefsey或NNRTI类药物的抗药性[请参阅警告和注意事项（5.6） ，药物相互作用（7）和临床药理学（12.3） ] ：

• 抗惊厥药：卡马西平，奥卡西平，苯巴比妥，苯妥英
• 抗分枝杆菌药：利福平，利福喷丁
• 糖皮质激素（全身性）：地塞米松（大于单剂量）
• 草药产品：圣约翰草（贯叶连翘）
• 质子泵抑制剂：例如右兰索拉唑，埃索美拉唑，兰索拉唑，奥美拉唑，pan托拉唑，雷贝拉唑

警告和注意事项

合并感染HIV-1和HBV的患者的乙型肝炎严重急性加重

在开始抗逆转录病毒治疗之前或开始时，对HIV-1的患者进行乙型肝炎病毒（HBV）检测[见剂量和给药方法（2.1） ] 。

据报道，合并感染HIV-1和HBV且已停用含有FTC和/或TDF的产品的患者，严重乙型肝炎急性加重（例如，肝失代偿和肝功能衰竭），并可能因停用Odefsey而发生。终止Odefsey并发HIV-1和HBV合并感染的患者应在停止Odefsey治疗后至少几个月进行临床和实验室随访密切监测。如果合适，可能需要抗乙肝治疗，特别是对于患有晚期肝病或肝硬化的患者，因为治疗后肝炎的加重可能导致肝功能不全和肝功能衰竭。

皮肤和超敏反应

在含有RPV的药物上市后的经验中，已经报告了严重的皮肤和超敏反应，包括药物与嗜酸性粒细胞增多症和全身症状（DRESS）的反应。尽管一些皮肤反应伴有发烧等体质症状，但其他皮肤反应与器官功能障碍有关，包括肝血清生化指标升高。在RPV的3期临床试验中，有1％的受试者报告了至少2级严重程度的与治疗相关的皮疹。总体而言，大多数皮疹为1级或2级皮疹，发生于治疗的前4至6周[请参阅不良反应（6.2） ] 。

如果出现严重的皮肤或超敏反应的体征或症状，包括但不限于严重的皮疹或伴有发烧，水疱，粘膜受累，结膜炎，面部水肿，血管性水肿，肝炎或嗜酸性粒细胞增多的皮疹或过敏反应，请立即停用Odefsey。应监测包括实验室参数在内的临床状况，并应开始适当的治疗。

肝毒性

据报道，接受含RPV方案的患者存在肝脏不良事件。患有潜在乙型或丙型肝炎病毒感染的患者，或在治疗前肝相关检查明显升高的患者，使用Odefsey可能会加重肝相关检查升高或恶化的风险。据报道，接受含RPV方案的成年患者有几例肝毒性，他们没有预先存在的肝病或其他可识别的危险因素。对于潜在的肝脏疾病（如乙型或丙型肝炎）或治疗开始前肝相关检查明显升高的患者，建议在开始治疗之前进行适当的实验室测试，并在治疗期间监测Odefsey的肝毒性。对于不存在肝功能障碍或其他危险因素的患者，也应考虑进行肝相关的测试监测。

抑郁症

RPV报道了抑郁症（包括情绪低落，情绪低落，烦躁不安，重度抑郁，情绪改变，消极想法，自杀未遂，自杀意念）。及时评估具有严重抑郁症状的患者，以评估症状是否与Odefsey有关，并确定继续治疗的风险是否大于益处。

在成年受试者（N = 1368）至96周的RPV的3期试验中，RPV治疗的受试者（n = 686）中报告的抑郁症发生率（无论因果关系，严重程度）为9％。大多数事件的严重程度为轻度或中度。在接受RPV治疗的受试者中，第3级和第4级抑郁症的发生率（不考虑因果关系）为1％，由于抑郁症而中断治疗的发生率为1％，据报道有4名和2名受试者发生了自杀意念和自杀未遂，分别。

在接受RPV治疗的12岁至18岁以下（N = 36）的儿科受试者的2期试验中，在48周内，抑郁症的发生率（不论因果关系，严重程度）为19％（7/36）。大多数事件的严重程度为轻度或中度。 3级和4级抑郁症（无论是否因果关系）的发生率为6％（2/36）。没有一个受试者因抑郁症而中断。 1名受试者报告有自杀意念和自杀未遂。

新发或恶化的肾功能不全

在动物毒理学研究和人体试验中均已报道使用替诺福韦前药可引起肾功能不全，包括急性肾衰竭和范科尼综合征（肾小管损伤伴严重低磷血症）。在FTC + TAF和EVG + COBI的临床试验中，没有Fanconi综合征或近端肾小管病变（PRT）的病例。在未接受治疗的受试者以及接受病毒学抑制的受试者中，将EVG + COBI与EVG + COBI进行FTC + TAF的临床试验中，估计肌酐清除率大于每分钟50 mL时，转而使用EVG + COBI进行FTC + TAF，肾严重不良事件或因在接受FTC + TAF和EVG + COBI治疗的参与者中，只有不到1％的人遇到了肾脏不良反应。在一项经病毒学抑制的受试者的研究中，基线估计的肌酐清除率在每分钟30至69毫升之间，经FTC + TAF和EVG + COBI治疗，持续中位时间为43周，由于恶化而永久停用FTC + TAF和EVG + COBI在80名（3％）受试者中，有2名肾功能的基线估计肌酐清除率在每分钟30至50 mL之间[见不良反应（6.1） ] 。不建议将Odefsey用于肌酐清除率估计为每分钟15到30 mL以下的患者，或者不接受慢性血液透析的肌酐清除率估计在每分钟15 mL以下的患者。

服用替诺福韦前药的肾功能受损患者和服用肾毒性药物（包括非甾体类抗炎药）的患者发生肾脏相关不良反应的风险增加。

在开始Odefsey之前或开始时以及在Odefsey治疗期间，应按照临床适当的时间表评估所有患者的血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷。在临床上肾功能显着下降或有Fanconi综合征证据的患者中止Odefsey。

药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

与Odefsey和其他药物同时使用可能会导致潜在的重大药物相互作用，其中某些相互作用可能会导致[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7） ]：

• 由于RPV暴露减少，Odefsey的治疗作用丧失，并可能产生耐药性。

在健康受试者中，RPV的推荐剂量（建议每天一次75 mg和300 mg每天一次–在Odefsey中分别为建议剂量的3和12倍）高于推荐剂量可延长心电图的QTc间隔。当与一种已知有可能引起尖角扭转性肌炎风险的药物合用时，请考虑使用Odefsey的替代品[请参见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.2） ] 。

请参阅表3 ，以了解预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤，包括给药建议[请参阅禁忌症（4）和药物相互作用（7） ]。考虑在Odefsey治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性，并在Odefsey治疗期间检查并用药物。

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，通过使用核苷类似物（包括奥得菲的成分恩曲他滨和替诺福韦的另一种前药替诺福韦DF），单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用，可导致乳酸性酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性，包括致命病例。如果出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显的转氨酶升高，可能包括肝肿大和脂肪变性），则应暂停使用Odefsey的治疗。

免疫重建综合症

据报道，接受Odefsey两种成分的联合抗逆转录病毒疗法（包括FTC和RPV）治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢子虫肺炎（PCP）或肺结核）产生炎性反应，可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（如格雷夫斯病，多发性肌炎，格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎）在免疫重建过程中也会发生，但是起病时间更易变，可能在开始后数月发生治疗。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

• 乙型肝炎的严重急性加重[见警告和注意事项（5.1） ]
• 皮肤和超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.3） ]
• 抑郁症[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 新发或恶化的肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性[见警告和注意事项（5.7） ]
• 免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物（或与其他伴随疗法多种组合给予的药物）的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一药物（或药物）的临床试验中的不良反应率进行比较在相同或不同的联合疗法中给予），可能无法反映出实际观察到的比率。

Odefsey在临床上受病毒抑制的HIV-1感染成人受试者的不良反应

Odefsey在受病毒抑制的成年人中的安全性基于第48周的数据，该数据来自两项随机，双盲，主动控制的临床试验1160和1216，该研究招募了1505名受病毒抑制至少6个月的成年受试者。两项试验的目的是比较分别在1160和1216号试验中，将转用Odefsey来维持依非韦伦/恩曲他滨/替诺福韦富马酸替诺福韦（EFV / FTC / TDF）或恩曲他滨/利比韦林/替诺福韦富马酸替诺福韦（FTC / RPV / TDF）的情况。共有754名受试者每天接受一片Odefsey [请参阅临床研究（14.1） ]。

在试验1216和1160中，Odefsey组中至少2％的受试者中报告的最常见不良反应（所有等级）为头痛和睡眠障碍（表1）。 Odefsey组中超过98％的不良反应为轻度至中度。不论严重程度如何，因不良事件而中断用Odefsey治疗的受试者比例为2％，而FTC / RPV / TDF为1％，而EFV / FTC / TDF为2％。

肾脏实验室检查

在试验1216中，从FTC / RPV / TDF转到Odefsey的受试者的基线eGFR中位数为每分钟104 mL（N = 316），从基线到第48周，平均血清肌酐从dL降低0.02 mg / dL。

在1160试验中，从EFV / FTC / TDF转到Odefsey的受试者的基线eGFR中位数为每分钟110 mL（N = 438），从基线到第48周，平均血清肌酐每dl升高0.1 mg。

骨矿物质密度效应

通过双能X射线吸收法（DXA）在试验1216和1160中评估了从基线到第48周BMD的变化。

在试验1216中，改用Odefsey的受试者的平均骨矿物质密度（BMD）升高（腰椎为1.61％，整个髋关节为1.04％），而在FTC / RPV / TDF的受试者（腰椎为0.08％， -0.25％的总髋部）。 1.7％的Odefsey受试者和3.0％的FTC / RPV / TDF受试者的腰椎BMD下降5％或更大。 0％的Odefsey受试者和1.2％的FTC / RPV / TDF受试者经历了股骨颈BMD下降7％或更高。

在1160试验中，改用Odefsey的受试者的平均BMD升高（腰椎为1.65％，髋关节总值为1.28％），而继续使用EFV / FTC / TDF的受试者为BMD（-0.05％腰椎，-0.13％髋关节） 。 2.3％的Odefsey受试者和4.9％的EFV / FTC / TDF受试者的腰椎BMD下降5％或更大。 1.4％的Odefsey受试者和3.3％的EFV / FTC / TDF受试者经历了股骨颈BMD下降7％或更大。这些BMD变化的长期临床意义尚不清楚。

血脂

表2显示了试验1216和1160中总胆固醇，HDL-胆固醇，LDL-胆固醇，甘油三酸酯和总胆固醇与HDL的比率相对于基线的变化。

在未经治疗的成人HIV-1感染成人受试者中，含有RPV的治疗方案的临床试验中出现不良反应

在未经抗逆转录病毒治疗的初次感染HIV-1的成年受试者的96周综合试验中，接受RPV + FTC / TDF治疗的受试者中最常见的不良反应（N = 550）（发生率大于或等于2％，等级2 – 4）头痛，抑郁症和失眠。不管严重程度如何，由于不良反应而中断RPV + FTC / TDF治疗的受试者比例为2％。导致该治疗组停药的最常见不良反应是精神疾病（1.6％）和皮疹（0.2％）。尽管在接受HIV-1感染的病毒学抑制的成年人中转用RPV和其他抗逆转录病毒药物的安全性状况相似，但不良事件的发生率却增加了20％（N = 317）。

FTC + TAF与EVG + COBI在未接受过HIV-1感染的成年成人受试者中的临床试验中的不良反应

在未经抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成年受试者的汇总48周试验中，在接受FTG + TAF和EVG + COBI治疗的受试者中，最常见的不良反应（N = 866）（发生率大于或等于10％，所有年级）恶心（10％）。在该治疗组中，有0.9％的受试者由于不良事件而停用EVG + COBI的FTC + TAF [见临床研究（14） ] 。接受FTG + TAF和EVG + COBI治疗的未进行抗逆转录病毒治疗的成年受试者平均总胆固醇增加30 mg / dL，LDL胆固醇15 mg / dL，HDL胆固醇7 mg / dL和甘油三酸酯29 mg / dL使用48周。

肾脏实验室检查

在两项未经抗逆转录病毒治疗的初次感染HIV-1的成人中，接受以FG + TAF和EVG + COBI（N = 866）治疗的中位基线eGFR为每分钟115毫升/分钟的初治HIV-1感染成年人中，平均血清肌酐每升0.1毫克从基线到第48周。在一项针对肾功能不全（基线eGFR为30至69 mL /分钟）的成年人中，接受FTG + TAF和EVG + COBI治疗（N = 248）的24周试验中，平均血清肌酐为1.5 mg / dL。在基线和第24周。

骨矿物质密度效应

在对两项未经抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染成年受试者的48周试验的汇总分析中，通过双能X射线吸收法（DXA）评估了从基线到第48周的骨矿物质密度（BMD）。从基线到第48周，腰椎的FTC + TAF和EVG + COBI的平均BMD降低了-1.30％，全髋部的平均BMD降低了-0.66％。接受EVG + COBI治疗的FTC + TAF中，有10％的人腰椎BMD下降5％或更大。 EVG + COBI患者中有7％的FTC + TAF经历了股骨颈BMD下降7％或更大。这些BMD变化的长期临床意义尚不清楚。

HIV-1感染的小儿科临床试验中的不良反应

在一项开放标签的48周试验中，对36名未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染的小儿科受试者进行了研究，他们每天接受25 mg的RPV和其他抗逆转录病毒药物治疗，年龄在12岁至18岁以下（体重至少32公斤）的小儿科受试者不良反应为头痛（19％），抑郁（19％），嗜睡（14％），恶心（11％），头晕（8％），腹痛（8％），呕吐（6％）和皮疹（6％） ）。

在一项针对24名未接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染的12岁至18岁以下（体重至少35千克），接受FTG + TAF和EVG + COBI的儿童受试者的24周开放标签试验中，这种组合与成人相似。在这些儿科受试者中，平均BMD从基线到第24周增加，腰椎+ 1.7％，全身少头+ 0.8％。在第24周，腰椎的基线BMD Z评分平均变化为-0.10，全身少头的平均得分为-0.11。两名受试者在24周时腰椎BMD明显减少（大于4％）。

上市后经验

在接受包含RPV或TAF的患者的上市后经验中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

利匹韦林：

代谢与营养失调

体重增加

皮肤和皮下组织疾病

严重的皮肤和超敏反应，包括DRESS（与嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应）

肾脏和泌尿系统疾病

肾病综合征

替诺福韦alafenamide：

皮肤和皮下组织疾病

血管性水肿，荨麻疹和皮疹

药物相互作用

不建议与其他抗逆转录病毒药物一起使用

由于Odefsey是一种完整的治疗方案，因此不建议与其他抗逆转录病毒药物共同给药治疗HIV-1感染。

诱导或抑制CYP3A酶的药物

RPV主要由CYP3A代谢，诱导或抑制CYP3A的药物可能会影响RPV的清除[见临床药理学（12.3） ] 。 RPV与诱导CYP3A的药物合用可能导致RPV血浆浓度降低和病毒学应答丧失以及对RPV或对NNRTI类药物的耐药性[见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.6）和表3 ] 。

RPV与抑制CYP3A的药物合用可能导致RPV血浆浓度升高和可能的不良事件。

诱导或抑制P-糖蛋白的药物

TAF是Odefsey的组成部分，是P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3的底物。强烈影响P-gp和BCRP活性的药物可能会导致TAF吸收发生变化（参见表3 ） 。预期诱导P-gp活性的药物会降低TAF的吸收，导致TAF的血浆浓度降低，这可能会导致Odefsey的治疗效果丧失和耐药性的发展。 Odefsey与其他抑制P-gp和BCRP的药物合用可能会增加TAF的吸收和血浆浓度。

胃pH值升高的药物

RPV与增加胃液pH值的药物并用可能会降低RPV的血浆浓度，并导致病毒学应答丧失以及对RPV或对NNRTI类药物的耐药性。禁止将RPV与质子泵抑制剂一起使用，并且将RPV与H 2受体拮抗剂一起使用需要分阶段给药[见禁忌症（4）和表3 ]。

QT延长药

关于RPV和延长QTc间隔的药物之间可能发生药效动力学相互作用的信息有限。在对健康受试者的研究中，高于建议的RPV剂量，每天一次75 mg和每天300 mg（在Odefsey中建议每日剂量的3倍和12倍）延长了QTc间隔[请参阅警告和注意事项（5.6）和临床药理学（（12.2） ] 。如果患者服用已知具有Torsade de Pointes风险的药物，请考虑使用Odefsey替代药物。

影响肾功能的药物

由于FTC和替诺福韦主要通过肾小球滤过和活动性肾小管分泌而被肾脏排泄，因此将Odefsey与降低肾功能或竞争活动性肾小管分泌的药物并用可能会增加FTC，替诺福韦和其他经肾清除的药物的浓度，以及这可能会增加不良反应的风险。通过主动肾小管分泌物消除的药物的一些例子包括但不限于阿昔洛韦，西多福韦，更昔洛韦，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，氨基糖苷类药物（例如庆大霉素）和大剂量或多种NSAID [请参阅警告和注意事项（5.5 ） ] 。

重大药物相互作用

表3列出了已建立的或具有潜在临床意义的药物相互作用，并提供了建议的预防或管理药物相互作用的步骤（该表未包含所有内容）。所描述的药物相互作用是基于以Odefsey，Odefsey的成分（FTC，RPV和TAF）作为单独药剂进行的研究，或者是预测的与Odefsey可能发生的药物相互作用[请参见临床药理学（12.3） ，表8-11 ] 。有关禁忌药物的清单，请参阅禁忌症（4） 。

没有与Odefsey具有临床上显着相互作用的药物

基于对Odefsey的固定剂量组合或成分进行的药物相互作用研究，当Odefsey与以下药物联合使用时，未观察到临床上有意义的药物相互作用：对乙酰氨基酚，阿托伐他汀，氯唑沙宗，地高辛，乙炔雌二醇，ledipasvir，二甲双胍，咪达唑仑，炔诺酮，norgestimate，西地那非，simeprevir，sofosbuvir，velpatasvir和voxilaprevir。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间暴露于Odefsey的个体的怀孕结果。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

APR的可用数据显示，在美国大都会参考人群中，恩曲他滨（FTC）或rilpivirine（RPV）孕早期暴露于总体重大出生缺陷的风险没有增加，而重大出生缺陷的背景发生率为2.7％亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）（请参阅数据） 。 APR的替诺福韦alafenamide（TAF）数据不足，无法充分评估发生重大出生缺陷的风险。在一项临床试验中，与产后相比，妊娠期间利普韦林的总暴露量通常较低[见临床药理学（12.3） ]。 APR中未报告个别药物的流产率。在美国一般人群中，经临床认可的妊娠估计流产的背景发生率为15％至20％。

Based on the experience of HIV-1-infected pregnant individuals who completed a clinical trial through the postpartum period with an RPV-based regimen, no dose adjustments are required for pregnant patients who are already on a stable RPV-containing regimen prior to pregnancy and who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies per mL). Lower exposures of RPV were observed during pregnancy, therefore viral load should be monitored closely [see Data and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

In animal studies, no adverse developmental effects were observed when the components of Odefsey were administered separately during the period of organogenesis at exposures up to 60 and 108 times (mice and rabbits, respectively; FTC), 15 and 70 times (rats and rabbits, respectively; RPV) and equal to and 53 times (rats and rabbits, respectively; TAF) the exposure at the recommended daily dose of these components in Odefsey (see Data ) . Likewise, no adverse developmental effects were seen when FTC was administered to mice and RPV was administered to rats through lactation at exposures up to approximately 60 and 63 times, respectively, the exposure at the recommended daily dose of these components in Odefsey. No adverse effects were observed in the offspring when TDF was administered through lactation at tenofovir exposures of approximately 14 times the exposure at the recommended daily dosage of Odefsey.

数据

Human Data

Prospective reports from the APR of overall major birth defects in pregnancies exposed to drug components of Odefsey are compared with a US background major birth defect rate. Methodological limitations of the APR include the use of MACDP as the external comparator group. Limitations of using an external comparator include differences in methodology and populations, as well as confounding due to the underlying disease.

Emtricitabine: Based on prospective reports to the APR of exposures to FTC-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 2,750 exposed in the first trimester and over 1,200 exposed in the second/third trimester), there was no increase in overall birth defects with FTC compared with the background birth defect rate of 2.7% in the US reference population of the MACDP. The prevalence of birth defects in live births was 2.4% (95% CI: 1.9% to 3.1%) with first trimester exposure to FTC-containing regimens and 2.3% (95% CI: 1.5% to 3.3%) with second/third trimester exposure to FTC-containing regimens.

Rilpivirine: RPV in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 19 HIV-1 infected pregnant subjects during the second and third trimesters and postpartum. Each of the subjects were on an RPV-based regimen at the time of enrollment. Twelve subjects completed the trial through the postpartum period (6–12 weeks after delivery) and pregnancy outcomes are missing for six subjects. The exposure (C 0h and AUC) of total RPV was approximately 30 to 40% lower during pregnancy compared with postpartum (6 to 12 weeks). The protein binding of RPV was similar (>99%) during second trimester, third trimester, and postpartum period [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL), virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the third trimester visit and in 9 subjects (75%) through the 6–12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit were missing for two subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug and one subject withdrew consent). Among the 10 infants with HIV test results available, born to 10 HIV-infected pregnant subjects, all had test results that were negative for HIV-1 at the time of delivery and up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. RPV was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of RPV in HIV–1-infected adults.

Based on prospective reports to the APR of over 450 exposures to RPV-containing regimens during pregnancy (including over 290 exposed in the first trimester and over 160 exposed in the second/third trimester), there was no significant increase in overall risk of major birth defects with RPV compared with the background rate of 2.7% for major birth defects in the US reference population of the MACDP. The prevalence of major birth defects in live births was 1.0% (95% CI: 0.2% to 2.9%) with first trimester exposure to RPV-containing regimens and 1.2% (95% CI: 0.2% to 4.4%) with second/third trimester exposure to RPV-containing regimens.

Tenofovir Alafenamide: Based on prospective reports to the APR of 85 exposures to TAF-containing regimens during pregnancy (including 56 exposed in the first trimester and 29 exposed in the second/third trimester), there have been 3 birth defects with first trimester exposure to TAF-containing regimens.

动物资料

Emtricitabine: FTC was administered orally to pregnant mice (250, 500, or 1000 mg/kg/day) and rabbits (100, 300, or 1000 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 6 through 15, and 7 through 19, respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with FTC in mice at exposures (AUC) approximately 60 times higher and in rabbits at approximately 108 times higher than human exposures at the recommended daily dose. In a pre/postnatal development study with FTC, mice were administered doses up to 1000 mg/kg/day; no significant adverse effects directly related to drug were observed in the offspring exposed daily from before birth ( in utero ) through sexual maturity at daily exposures (AUC) of approximately 60-fold higher than human exposures at the recommended daily dose.

Rilpivirine: RPV was administered orally to pregnant rats (40, 120, or 400 mg/kg/day) and rabbits (5, 10, or 20 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 6 through 17, and 6 through 19, respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with RPV in rats and rabbits at exposures 15 (rats) and 70 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended dose of 25 mg once daily. In a pre/postnatal development study with RPV, where rats were administered up to 400 mg/kg/day through lactation, no significant adverse effects directly related to drug were noted in the offspring.

Tenofovir Alafenamide: TAF was administered orally to pregnant rats (25, 100, or 250 mg/kg/day) and rabbits (10, 30, or 100 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 6 through 17, and 7 through 20, respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats and rabbits at TAF exposures similar to (rats) and approximately 53 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended daily dose of Odefsey. TAF is rapidly converted to tenofovir; the observed tenofovir exposure in rats and rabbits were 59 (rats) and 93 (rabbits) times higher than human tenofovir exposures at the recommended daily doses. Since TAF is rapidly converted to tenofovir and a lower tenofovir exposure in rats and mice was observed after TAF administration compared to tenofovir disoproxil fumarate (TDF, another prodrug for tenofovir) administration, a pre/postnatal development study in rats was conducted only with TDF. Doses up to 600 mg/kg/day were administered through lactation, no adverse effects were observed in the offspring on gestation day 7 [and lactation day 20] at tenofovir exposures of approximately 14 [21] times higher than the exposures in humans at the recommended daily dose of Odefsey.

哺乳期

风险摘要

The Centers for Disease Control and Prevention recommend that HIV-infected mothers not breastfeed their infants, to avoid risking postnatal transmission of HIV.

Based on published data, emtricitabine has been shown to be present in human milk; it is unknown if rilpivirine (RPV) and tenofovir alafenamide (TAF) are present in human milk. RPV is present in rat milk and tenofovir has been shown to be present in the milk of lactating rats and rhesus monkeys after administration of TDF (see Data ). It is unknown if TAF is present in animal milk.

It is not known if the components of Odefsey affect milk production or have effects on the breastfed infant. Because of the potential for (1) HIV transmission (in HIV-negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV-positive infants), and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults, instruct mothers not to breastfeed if they are receiving Odefsey.

数据

Rilpivirine: In animals, no studies have been conducted to assess the excretion of RPV directly; however, RPV was measured in rat pups which were exposed through the milk of treated dams (dosed up to 400 mg/kg/day).

Tenofovir Alafenamide: Studies in rats and monkeys have demonstrated that tenofovir is excreted in milk. Tenofovir was excreted into the milk of lactating rats following oral administration of TDF (up to 600 mg/kg/day) at up to approximately 24% of the median plasma concentration in the highest dosed animals at lactation day 11 . Tenofovir was excreted into the milk of lactating monkeys, following a single subcutaneous (30 mg/kg) dose of tenofovir, at concentrations up to approximately 4% of plasma concentration resulting in exposure (AUC) of approximately 20% of plasma exposure.

儿科用

The efficacy and safety of Odefsey as a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection was established in pediatric patients 12 years of age and older with body weight greater than or equal to 35 kg [see Dosage and Administration (2.2) ]. Use of Odefsey in this age group is supported by adequate and well-controlled studies of RPV+FTC+TDF in adults with HIV-1 infection, adequate and well-controlled studies of FTC+TAF with EVG+COBI in adults with HIV-1 infection, and by the following pediatric studies [see Clinical Studies (14) ]:

• 48-week open-label trial of 36 antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years old weighing at least 32 kg treated with 25 mg per day of RPV and other antiretrovirals. The safety and efficacy of RPV administered with other antiretrovirals were similar to that of antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected adults on this regimen [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14) ].
• 24-week open-label trial of 23 antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years old (weighing at least 35 kg) treated with FTC+TAF with EVG+COBI. The safety and efficacy of FTC+TAF with EVG+COBI were similar to that of antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected adults on this regimen [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14) ].

Because it is a fixed-dose combination tablet, the dose of Odefsey cannot be adjusted for patients of lower age and weight. The safety and efficacy of Odefsey have not been established in pediatric patients weighing less than 35 kg [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .

老人用

In clinical trials, 80 of the 97 subjects enrolled aged 65 years and over received FTC+TAF with EVG+COBI. No differences in safety or efficacy have been observed between elderly subjects and those between 12 and less than 65 years of age. Clinical trials of RPV did not include sufficient numbers of subjects aged 65 years and over to determine whether they respond differently from younger subjects [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

肾功能不全

No dosage adjustment of Odefsey is recommended in patients with estimated creatinine clearance greater than or equal to 30 mL per minute. Odefsey should be used with caution in adults patients with ESRD (estimated creatinine clearance below 15mL per minute) who are receiving chronic hemodialysis and increased monitoring is recommended for RPV-related adverse effects in patients with ESRD, as RPV concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution, and metabolism secondary to renal dysfunction. On days of hemodialysis, administer the daily dose of Odefsey after completion of hemodialysis treatment [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Odefsey is not recommended in patients with severe renal impairment (estimated creatinine clearance of 15 to below 30 mL per minute), or in patients with ESRD who are not receiving chronic hemodialysis, as the safety of Odefsey has not been established in these populations [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

肝功能不全

No dosage adjustment of Odefsey is recommended in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Odefsey has not been studied in patients with sev