Biktarvy的适应症和用法

Biktarvy被指示为治疗成人和体重至少25公斤，没有抗逆转录病毒治疗史的小儿科患者的人1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染的完整治疗方案，或替代目前接受病毒学治疗的抗逆转录病毒治疗方案-在稳定的抗逆转录病毒治疗方案中被抑制（HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL），没有治疗失败的历史，也没有已知的对Biktarvy个体成分具有抗性的替代药物。

Biktarvy剂量与用法

使用Biktarvy进行启动时和治疗期间的测试

在开始Biktarvy之前或开始时，对患者进行乙型肝炎病毒感染测试[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。

在开始Biktarvy之前或开始时以及在用Biktarvy治疗期间，应根据临床情况评估所有患者的血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷[见警告和注意事项（5.4） ]。

推荐用量

Biktarvy是一种三药固定剂量联合产品，其中包含50 mg的bictegravir（BIC），200 mg的恩曲他滨（FTC）和25 mg的Tenofovir alafenamide（TAF）。 Biktarvy的建议剂量是在体重至少25公斤的成人和儿童患者中，每天口服一次，含或不含食物的片剂[见临床药理学（12.3） ] 。

严重肾功能不全的患者不建议使用

估计肌酐清除率低于每分钟30 mL的患者不建议使用Biktarvy [请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

不推荐用于严重肝功能不全的患者

对于患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，不建议使用Biktarvy [请参阅在特定人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3） ]。

剂型和优势

每个Biktarvy片剂包含50 mg的bictegravir（BIC）（相当于52.5 mg的bictegravir钠），200 mg的恩曲他滨（FTC）和25 mg的Tenofovir alafenamide（TAF）（相当于28 mg的Tenofovir alafenamide fumarate）。片剂为紫褐色，胶囊状，薄膜包衣，一侧凹有“ GSI”，另一侧凹有“ 9883”。

禁忌症

Biktarvy禁忌与以下药物合用：

• 多法替利，因为可能增加多法替利的血浆浓度和相关的严重和/或威胁生命的事件[参见药物相互作用（7.5） ] 。
• 利福平是由于BIC血浆浓度降低而导致的，这可能导致治疗效果丧失和对Biktarvy的耐药性发展[参见药物相互作用（7.5） ] 。

警告和注意事项

合并感染HIV-1和HBV的患者的乙型肝炎严重急性加重

在开始抗逆转录病毒治疗之前或开始时，应测试HIV-1患者是否存在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染[参见剂量和给药方法（2.1） ] 。

合并感染HIV-1和HBV且已停用包含FTC和/或替诺福韦富马酸替诺福韦酯（TDF）的患者中，已报告严重乙型肝炎急性加重（例如，肝代偿失调和肝衰竭）。比克塔维停止接受Biktarvy合并HIV-1和HBV感染的患者，应在停止治疗后至少几个月进行临床和实验室随访密切监测。如果合适，可能需要抗乙肝治疗，尤其是对于患有晚期肝病或肝硬化的患者，因为治疗后肝炎的恶化可能导致肝代偿失调和肝功能衰竭。

药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

Biktarvy与某些其他药物的并用可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用，其中一些可能导致[参见禁忌症（4）和药物相互作用（7.5） ]：

• Biktarvy的治疗作用丧失和耐药性可能发展。
• 更大剂量的并用药物可能引起临床上重大的不良反应。

有关预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用（包括给药建议）的步骤，请参阅表3 。考虑在Biktarvy治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性；在Biktarvy治疗期间复查伴随用药；并监控与伴随药物有关的不良反应。

免疫重建综合症

据报道，抗逆转录病毒疗法联合治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染，巨细胞病毒，空肠肺孢子虫肺炎（PCP）或肺结核）产生炎性反应，可能需要进一步评估和治疗。

据报道，自身免疫性疾病（例如格雷夫斯病，多发性肌炎，格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎）也发生在免疫重建过程中。但是，起病时间变化更大，并且可能在开始治疗后数月发生。

新发或恶化的肾功能不全

在动物毒理学研究和人体试验中均已报道使用替诺福韦前药可引起肾功能不全，包括急性肾衰竭和范科尼综合征（肾小管损伤伴严重低磷血症）。在Biktarvy的临床试验中，没有Fanconi综合征或近端肾小管病变（PRT）的病例。在Biktarvy在无抗逆转录病毒治疗史且eGFR大于每分钟30 mL的受试者的临床试验中，以及在病毒学抑制的受试者中，eGFRs每分钟大于50 mL的受试者转为Biktarvy，在不到1％的患者中发生了肾脏严重不良事件在第48周内接受Biktarvy治疗的受试者[参见不良反应（6.1） ]。估计肌酐清除率低于每分钟30 mL的患者不建议使用Biktarvy。

服用替诺福韦前药的肾功能不佳的患者和服用包括非甾体抗炎药在内的肾毒性药物的患者发生肾相关不良反应的风险增加。

在开始Biktarvy之前或开始时以及在用Biktarvy治疗期间，应根据临床情况评估所有患者的血清肌酐，估计的肌酐清除率，尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中，还应评估血清磷。在肾功能出现临床上显着下降或出现Fanconi综合征证据的患者中，停用Biktarvy。

乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

据报道，通过使用核苷类似物，包括恩曲他滨（Biktarvy的一种成分）和替诺福韦DF（替诺福韦的另一种前药），单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用，可导致乳酸酸中毒和严重的肝肿大并伴有脂肪变性，包括致命病例。如果出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性（即使没有明显的转氨酶升高，可能包括肝肿大和脂肪变性），则应停止使用比克拉替夫治疗。

不良反应

标签的其他部分讨论了以下不良反应：

• 乙型肝炎的严重急性加重[见警告和注意事项（5.1） ] 。
• 免疫重建综合症[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 新发或恶化的肾功能不全[请参阅警告和注意事项（5.4） ]。
• 乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性[见警告和注意事项（5.5） ]。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

没有抗逆转录病毒治疗史的成年人的临床试验

Biktarvy的主要安全性评估是基于来自两项随机，双盲，主动对照试验的第48周数据，即试验1489和试验1490，该试验纳入了1274名没有抗逆转录病毒治疗史的受HIV-1感染的成年受试者。共有634名受试者每天接受一粒Biktarvy片剂[参见临床研究（14.2） ] 。

在1489号试验或1490号试验中，Biktarvy组中至少有5％的受试者报告了最常见的不良反应（所有等级），是腹泻，恶心和头痛。无论不良反应的严重程度如何，由于不良事件而终止使用比克拉韦，阿巴卡韦[ABC] /杜鲁格韦[DTG] /拉米夫定[3TC]或DTG + FTC / TAF治疗的受试者比例分别为1％，1％和分别<1％。表1显示了Biktarvy组中不良反应（所有等级）的发生率大于或等于2％。

在1489和1490试验中，不到2％接受Biktarvy治疗的受试者发生的其他不良反应（所有级别）包括呕吐，肠胃气胀，消化不良，腹痛，皮疹和抑郁。

在接受Biktarvy治疗的受试者中，不到1％的人有自杀意念，自杀未遂和抑郁症自杀现象；所有事件都是严重的，主要发生在先前有抑郁史，自杀未遂或精神病史的受试者中。

与Biktarvy相关的不良事件大多数（87％）为1级。

病毒学抑制成人的临床试验

Biktarvy在受病毒抑制的成年人中的安全性基于一项随机，双盲，主动对照试验（1844年试验）中来自282位受试者的第48周数据，其中将受病毒抑制的受试者从DTG + ABC / 3TC或Biktarvy的ABC / DTG / 3TC；和第48周的290名受试者进行了一项开放标签，主动对照试验，其中病毒学抑制的受试者从含阿扎那韦（ATV）（给予cobicistat或ritonavir给予）或darunavir（DRV）（给予cobicistat或利托那韦）加FTC / TDF或ABC / 3TC，送至Biktarvy（1878年审判）。总体而言，试验1844和1878中受病毒抑制的成年受试者的安全性与无抗逆转录病毒治疗史的受试者相似[见临床研究（14.3） ] 。

实验室异常

表2列出了至少有2％的在1489和1490试验中接受Biktarvy治疗的受试者发生实验室异常的频率（3-4级）。

血清肌酐的变化：由于抑制了肌酐的肾小管分泌而不影响肾小球的功能，已证明BIC可增加血清肌酐[见临床药理学（12.2） ] 。血清肌酐的增加在治疗的第4周时发生，并在第48周时保持稳定。在Biktarvy中，从基线到第48周，血清肌酐中位数（Q1，Q3）从基线到第48周每dL升高0.10（0.03，0.17）mg组，与接受ABC / DTG / 3TC或DTG + FTC / TAF的比较组相似。在Biktarvy临床试验中，至第48周没有因肾不良反应而停药。

胆红素的变化：在1489和1490试验中，至第48周，在接受Biktarvy治疗的受试者中，总胆红素增加了12％。主要是1级（1.0至1.5×ULN）（9％）和2级（1.5至2.5× ULN）（3％）。 ABC / DTG / 3TC和DTG + FTC / TAF组的胆红素分级增加分别为4％和6％。增长主要是1级（3％ABC / DTG / 3TC和5％DTG + FTC / TAF）或2级（1％ABC / DTG / 3TC和1％DTG + FTC / TAF）。在Biktarvy临床研究中，直至第48周，均未因肝不良事件而停药。

儿科受试者的临床试验

在第12周到第48周（队列1）中，体重在至少35千克（N = 50）之间的HIV-1感染病毒抑制的12岁至18岁以下且体重不超过35千克（N = 50）的受试者以及受病毒抑制的受试者中评估了Biktarvy的安全性在一项开放标签的临床试验（试验1474）中，年龄介于6岁至12岁以下且体重至少25千克（N = 50）至第24周（第二组） [见临床研究（14.4） ] 。与成年人相比，没有发现新的不良反应或实验室异常。据报道有10％的儿科患者发生不良反应。不良反应的大多数（85％）为1级。未报告3级或4级不良反应。多于一个受试者（不论严重程度）报告的不良反应为腹痛（n = 2）。一名受试者（1％）患有失眠和焦虑的2级不良反应，导致停用Biktarvy。在单个受试者中发生的其他不良反应与在成年人中观察到的相似。

上市后经验

在批准使用含有TAF的产品期间发现了以下事件。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病

血管性水肿和荨麻疹

药物相互作用

其他抗逆转录病毒药物

由于Biktarvy是一种完整的治疗方案，因此不建议与其他抗逆转录病毒药物共同使用来治疗HIV-1感染[请参阅适应症和用法（1） ] 。由于未知的HIV-1抗逆转录病毒疗法的安全性和有效性尚不清楚，因此未提供有关与其他抗逆转录病毒药物的潜在药物相互作用的全面信息。

Biktarvy影响其他药物的潜力

BIC在体外抑制有机阳离子转运蛋白2（OCT2）以及多药和毒素挤出转运蛋白1（MATE1）。 Biktarvy与作为OCT2和MATE1底物的药物（例如多非利特）的共同给药可能会增加其血浆浓度（见表3 ）。

其他药物对Biktarvy的一种或多种成分的潜在作用

BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。既是CYP3A的强诱导剂又是UGT1A1的诱导剂的药物，可以大大降低BIC的血浆浓度，这可能导致Biktarvy的治疗作用丧失和耐药性的发展[见临床药理学（12.3） ] 。

将Biktarvy与药物同时使用是CYP3A的强抑制剂和UGT1A1的抑制剂，可能会显着增加BIC的血浆浓度。

TAF是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP）的底物。共同使用抑制P-gp和BCRP的药物可能会增加TAF的吸收和血浆浓度[见临床药理学（12.3） ] 。预期共同诱导P-gp活性的药物会降低TAF的吸收，导致TAF的血浆浓度降低，这可能会导致Biktarvy的治疗作用丧失和耐药性的发展（见表3 ）。

影响肾功能的药物

由于FTC和替诺福韦主要是通过肾小球滤过和活动性肾小管分泌的结合而被肾脏排泄的，因此Biktarvy与降低肾功能或竞争活动性肾小管分泌的药物并用可能会增加FTC，替诺福韦和其他经肾清除的药物的浓度，这可能会增加不良反应的风险。通过主动肾小管分泌物消除的药物的一些例子包括但不限于阿昔洛韦，西多福韦，更昔洛韦，伐昔洛韦，缬更昔洛韦，氨基糖苷类药物（例如庆大霉素）和大剂量或多种NSAID [见警告和注意事项（5.4 ） ] 。

已建立的和潜在的重大药物相互作用

表3列出了已建立的或具有潜在临床意义的药物相互作用以及建议的预防或管理策略。所描述的药物相互作用是基于以Biktarvy，Biktarvy的成分（BIC，FTC和TAF）作为单独药物进行的研究，或者是与Biktarvy可能发生的药物相互作用[请参阅禁忌症（4） ，警告和注意事项（5.2）。 ）和临床药理学（12.3） ] 。

没有与Biktarvy具有临床上显着相互作用的药物

根据与Biktarvy或Biktarvy成分进行的药物相互作用研究，当Biktarvy与以下药物联合使用时，未观察到临床上显着的药物相互作用：乙炔雌二醇，ledipasvir / sofosbuvir，咪达唑仑，诺孕酯，舍曲林，sofosbuvir，sofosbuvir / velpatasvir，和sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于Biktarvy的妇女的怀孕结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册（APR）对患者进行注册。

风险摘要

怀孕期间使用Biktarvy的人类数据不足以告知与药物相关的先天缺陷和流产风险。 Dolutegravir，另一种整合酶抑制剂，已与神经管缺陷（NTDs）相关（请参阅数据） 。与有生育能力的人讨论使用Biktarvy的风险，尤其是在计划怀孕的情况下。尚未评估妊娠期妇女使用Bictegravir（BIC）和Tenofovir alafenamide（TAF）的情况；但是，已经对APR报告的少数妇女进行了孕期使用恩曲他滨（FTC）的评估。 APR的可用数据显示，在美国大都会亚特兰大先天性缺陷计划（MACDP）的参考人群中，FTC的主要先天缺陷的总体风险与2.7％的主要先天缺陷的背景率相比没有差异（请参阅数据） 。 APR中未报告流产率。在美国一般人群中，经临床认可的妊娠估计流产的背景发生率为15％至20％。 APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较器组。 MACDP人群并非特定疾病，仅在有限的地理区域内评估妇女和婴儿，并且不包括妊娠少于20周的分娩结局。

在动物生殖研究中，在推荐的人类剂量（RHD）下，暴露于母体毒性（兔子）或不大于（大鼠和小鼠）人类毒性的Biktarvy成分中，未观察到不利的发育结果证据（参见数据）。在器官发生过程中，BIC的全身暴露（AUC）约为36（大鼠）和0.6倍（兔子），FTC的全身暴露（AUC）约为60（小鼠）和108倍（兔子），而TAF的全身暴露量约为2（大鼠）和78倍（兔子）在Biktarvy的RHD中的曝光。在大鼠产前/产后发育研究中，RHD时，人体各组分的母体系统暴露量（AUC）分别是人体中每种成分的暴露量的30倍（BIC），60倍（FTC）和19倍（TDF）。

数据

人数据

Bictegravir：来自博茨瓦纳的一项观察性研究的数据显示，另一种整合酶抑制剂dolutegravir在受孕时和怀孕初期服用，与神经管畸形的风险增加相关。迄今为止，可从其他来源获得的数据（包括APR，临床试验和上市后数据）不足以解决BIC的这种风险。

恩曲他滨：根据前瞻性报告，在怀孕期间3,406次暴露于含FTC的方案导致活产的APR暴露（包括早孕期暴露的2,326和孕中期/孕中期暴露的1,080），FTC与总体无差异出生缺陷，而美国MACDP参考人群的背景出生缺陷率为2.7％。早孕期接受含FTC的方案的活产儿中出生缺陷的患病率为2.3％（95％CI：1.7％至3.0％），第二/三季度为2.0％（95％CI：1.3％至3.1％）。孕中期接触含FTC的方案。

动物资料

Bictegravir：在妊娠第7至17天和第7至19天分别对怀孕的大鼠（ 5、30或300 mg / kg /天）和兔子（ 100、300或1000 mg / kg /天）口服BIC 。在BIC暴露（AUC）达到人类在Biktarvy的RHD暴露量的大约36倍（大鼠）和0.6（兔子）的BIC暴露下，在大鼠和兔子中未观察到不利的胚胎-胎儿效应。在母体毒性剂量下（1000 mg / kg /天，在兔子体内产生母体毒性剂量），观察到自然流产，临床体征增加（粪便变化，瘦弱和触碰感）以及体重减轻（在1000毫克/千克/天的情况下，是人类暴露的约1.4倍） RHD）。

在一项产前/产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳期/产后第24天，对怀孕的大鼠口服BIC（最高300 mg / kg /天）。在产前（子宫内）通过母体和幼犬暴露（AUC）的泌乳分别比在RHD时人类暴露的高30倍和11倍。

恩曲他滨：通过器官发生（妊娠第6至15天和第7至7天）对怀孕的小鼠（ 250、500或1000 mg / kg /天）和兔子（ 100、300或1000 mg / kg /天）口服FTC。 19）。用恩曲他滨对小鼠进行的胚胎-胎儿毒性研究未观察到明显的毒理作用，小鼠在RHD暴露下的暴露量约是人类暴露的60倍，在兔子体内暴露的暴露量是人的RHD的108倍。

在FTC的产前/产后发育研究中，小鼠的给药剂量最高为1000 mg / kg /天；从出生前每天（子宫内）至性成熟期每天暴露（AUC）后每天暴露的后代中，未观察到与药物直接相关的显着不良影响，而后者是RHD人类暴露的约60倍。

Tenofovir alafenamide：通过器官发生（妊娠第6至17天和第7天）对怀孕的大鼠（ 25、100或250 mg / kg /天）和兔子（ 10、30或100 mg / kg /天）口服TAF到20）。在建议的每日剂量Biktarvy中，TAF暴露量比人暴露量高约2倍（大鼠）和78倍（兔子），在大鼠和兔子中未观察到不利的胚胎-胎儿效应。 TAF迅速转化为替诺福韦；在大鼠和兔子中观察到的替诺福韦暴露量是人类RHD时人类替诺福韦暴露量的55倍（大鼠）和86倍（兔子）。由于TAF迅速转化为替诺福韦，与TDF给药相比，在TAF给药后大鼠和小鼠的Tenofovir暴露量较低，因此仅在使用TDF的情况下对大鼠进行了出生前/产后研究。泌乳期最高剂量为600 mg / kg /天；在妊娠第7天（和哺乳第20天）后代中观察到的替诺福韦暴露量比在Biktarvy的RHD中人类暴露量高约12倍[19]时，在后代中没有观察到不利影响。

哺乳期

风险摘要

疾病控制与预防中心建议美国感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿，以免冒产后传播HIV-1感染的风险。

尚不知道Biktarvy或Biktarvy的所有成分是否存在于人母乳中，影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。根据已发布的数据，已证明FTC存在于人母乳中。哺乳期大鼠幼犬血浆中可能检测到BIC，这可能是由于牛奶中存在BIC引起的；在给予TDF后，哺乳期大鼠和恒河猴的乳汁中存在替诺福韦（参见数据） 。尚不清楚动物奶中是否存在TAF。

由于存在以下可能性：1）HIV传播（在HIV阴性婴儿中）； 2）（在HIV阳性婴儿中）产生病毒耐药性； 3）母乳喂养婴儿的不良反应与成人相似，请指示母亲如果接受Biktarvy则不要母乳喂养。

数据

动物资料

Bictegravir：产前/产后发育研究（产后第10天）在哺乳期幼鼠血浆中检测到BIC，可能是由于牛奶中存在BIC。

替诺福韦阿拉芬酰胺：对大鼠和猴子的研究表明，替诺福韦是牛奶中分泌的。在哺乳第11天，口服最高剂量的动物中的TDF（最高600 mg / kg /天）口服TDF（最高600 mg / kg /天）后，替诺福韦被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。在单次皮下（30 mg / kg）剂量的替诺福韦以最高血浆浓度的约4％的浓度给药后，替诺福韦被排泄到哺乳期的猴子的乳汁中，导致血浆暴露量（AUC）约为血浆暴露量的20％。

儿科用

在体重大于或等于25 kg的小儿患者中，确定了Biktarvy治疗HIV-1感染的安全性和有效性[请参阅适应症和用法（1）和剂量与用法（2.2） ] 。

在成人中进行的试验以及对年龄在12至18岁以下且体重在体重范围内的受病毒抑制的儿科受试者进行开放标签试验，支持在6至18岁以下且体重至少25公斤的儿科患者中使用Biktarvy在第48周（试验1474的第1组，N = 50）中接受Biktarvy的至少35公斤，在6岁至12岁以下且经病毒学抑制的儿科受试者在第24周中接受Biktarvy的接受试验的至少25公斤（第2组） 1474，N = 50）。 Biktarvy在这些儿科受试者中的安全性和有效性与成人相似，并且Biktarvy成分的暴露量在临床上没有显着变化[请参阅不良反应（6.1） ，临床药理学（12.3）和临床研究（14.4）。 ） ] 。

Biktarvy在体重不足25公斤的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

Biktarvy的临床试验并未包括足够多的65岁及以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。

肾功能不全

根据Cockcroft-Gault（CG）的估计，严重肾功能不全（估计肌酐清除率（CL cr ）低于每分钟30 mL）的患者不建议使用Biktarvy；对于CL cr大于或等于30的患者，不建议调整Biktarvy的剂量每分钟30毫升[请参阅剂量和用法（2.3） ]。

肝功能不全

对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-Pugh B级）肝功能不全的患者，建议不要调整Biktarvy的剂量。尚未对患有严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者进行Biktarvy研究。因此，不建议将Biktarvy用于严重肝功能不全的患者[参见剂量和用法（2.4）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

没有有关患者过量服用Biktarvy的数据。如果发生用药过量，请监测患者的毒性证据。用Biktarvy治疗药物过量包括一般的支持措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状况。

血液透析治疗会在3小时的透析时间内从FTC剂量的1.5个小时（血液流速为每分钟400毫升，透析液流速为每分钟600毫升）开始，去除大约30％的FTC剂量。尚不清楚是否可以通过腹膜透析去除FTC。

通过血液透析有效地去除替诺福韦，提取系数约为54％。

Biktarvy说明

Biktarvy（bictegravir，emtricitabine和tenofovir alafenamide）是固定剂量的组合片剂，含有bictegravir（BIC），emtricitabine（FTC）和tenofovir alafenamide（TAF）口服。

• BIC是整合酶链转移抑制剂（INSTI）。
• FTC是胞苷的合成核苷类似物，是一种HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂（HIV NRTI）。
• TAF（一种HIV NRTI）在体内转化为替诺福韦，替诺福韦是5'-单磷酸腺苷的无环核苷膦酸酯（核苷酸）类似物。

每片含有50毫克的BIC（相当于52.5毫克的bictegravir钠），200毫克的FTC和25毫克的TAF（相当于28毫克的替诺福韦alafenamide富马酸酯）和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和微晶纤维素。所述片剂用包含氧化铁黑，氧化铁红，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石粉和二氧化钛的包衣材料薄膜包衣。

Bictegravir： bictegravir sodium的化学名称为2,5-Methanopyrido [1'，2'：4,5] pyrazino [2,1- b ] [1,3] oxazep​​ine-10-carboxamide，2,3,4， 5,7,9,13,13a-八氢-8-羟基-7,9-二氧-N -[（（2,4,6-三氟苯基）甲基]-，钠盐（1：1），（2 R ， 5 S ，13a R ）-。

比昔韦韦钠的分子式为C 21 H 17 F 3 N 3 NaO 5 ，分子量为471.4，具有以下结构式：

Bictegravir钠是灰白色至黄色固体，在20°C下的水中溶解度为0.1 mg / mL。

恩曲他滨： FTC的化学名称为4-amino-5-fluoro-1-（2 R -hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5 S -yl）-（1H）-pyrimidin-2-one。 FTC是胞嘧啶类似物的（-）对映异构体，与其他胞苷类似物的不同之处在于FTC在5位上具有氟。

FTC has a molecular formula of C 8 H 10 FN 3 O 3 S and a molecular weight of 247.2 and has the following structural formula:

FTC is a white to off-white powder with a solubility of approximately 112 mg per mL in water at 25 °C.

Tenofovir alafenamide: The chemical name of tenofovir alafenamide fumarate drug substance is L-alanine, N -[( S )-[[(1 R )-2-(6-amino-9 H -purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-, 1-methylethyl ester, (2 E )-2-butenedioate (2:1).

Tenofovir alafenamide fumarate has an empirical formula of C 21 H 29 O 5 N 6 P∙½(C 4 H 4 O 4 ) and a formula weight of 534.5 and has the following structural formula:

Tenofovir alafenamide fumarate is a white to off-white or tan powder with a solubility of 4.7 mg per mL in water at 20 °C.

Biktarvy - Clinical Pharmacology

作用机理

Biktarvy is a fixed dose combination of antiretroviral drugs bictegravir (BIC), emtricitabine (FTC), and tenofovir alafenamide (TAF) [see Microbiology (12.4) ] .

药效学

心脏电生理学

In a thorough QT/QTc trial in 48 healthy subjects, BIC at doses 1.5 and 6 times the recommended dose did not affect the QT/QTc interval and did not prolong the PR interval. In a thorough QT/QTc trial in 48 healthy subjects, TAF at the recommended dose or at a dose 5 times the recommended dose, did not affect the QT/QTc interval and did not prolong the PR interval. The effect of FTC on the QT interval is not known.

Effects on Serum Creatinine

Mean change from baseline in serum creatinine in healthy subjects who received BIC 75 mg (1.5 times the approved recommended dosage) once daily with food for 14 days was 0.1 mg per dL on Days 7 and 14 compared to placebo. BIC did not have a significant effect on the estimated creatinine clearance or on the actual glomerular filtration rate (determined by the clearance of probe drug, iohexol).

药代动力学

The pharmacokinetic (PK) properties of Biktarvy components are provided in Table 4. The multiple dose PK parameters of Biktarvy components (based on population pharmacokinetic analysis) are provided in Table 5.

特定人群

肾功能不全的患者

No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of BIC, TAF, or its metabolite tenofovir were observed between subjects with severe renal impairment (CLcr 15 to 29 mL per minute estimated by Cockcroft-Gault method) and healthy subjects.

肝功能不全患者

Bictegravir: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of BIC were not observed in subjects with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment.

Emtricitabine: The pharmacokinetics of FTC has not been studied in subjects with hepatic impairment; however, FTC is not significantly metabolized by liver enzymes, so the impact of hepatic impairment should be limited.

Tenofovir Alafenamide: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of TAF or its metabolite tenofovir were not observed in subjects with mild or moderate (Child-Pugh Class A and B) hepatic impairment [see Use in Specific Populations (8.7) ] .

Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Coinfection

The pharmacokinetics of BIC, FTC, and TAF have not been evaluated in subjects coinfected with hepatitis B and/or C virus.

老年患者

The pharmacokinetics of BIC, FTC, and TAF have not been fully evaluated in the elderly (65 years of age and older). Population pharmacokinetics analysis of HIV-infected subjects in Phase 3 trials of Biktarvy showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of BIC and TAF up to 74 years of age [see Use in Specific Populations (8.5) ] .

小儿患者

Mean BIC C trough was lower in 50 pediatric patients aged 12 to less than 18 years and weighing at least 35 kg who received Biktarvy in Trial 1474 relative to adults following administration of Biktarvy, but was not considered clinically significant based on exposure-response relationships; exposures of FTC and TAF in these pediatric patients were similar to those in adults (Table 6).

Table 6 Multiple Dose PK Parameters of BIC, FTC, and TAF Following Oral Administration of Biktarvy in HIV-Infected Pediatric Subjects Aged 12 to less than 18 years

Parameter Mean (CV%)	Bictegravir *	Emtricitabine †	Tenofovir Alafenamide *
CV=Coefficient of Variation; NA=Not Applicable
* From Population PK analysis of cohort 1 of Trial 1474 (n=50 for BIC; n=49 for TAF). † From Intensive PK analysis of cohort 1 of Trial 1474 (n=24).
C max</ 药物相互作用（356） 酒精/食物相互作用（2） 疾病相互作用（9） 已知共有356种药物与Biktarvy（比格列韦/恩曲他滨/替诺福韦阿拉芬酰胺）相互作用。 167种主要药物相互作用 187种中等程度的药物相互作用 2次轻微的药物相互作用 在数据库中显示所有可能与Biktarvy相互作用的药物（比格列韦/恩曲他滨/替诺福韦alafenamide）。 检查互动 输入药物名称以检查与Biktarvy（bictegravir / emtricitabine / tenofovir alafenamide）的相互作用。 最常检查的互动 查看Biktarvy（比格列韦/恩曲他滨/替诺福韦alafenamide）与下列药物的相互作用报告。 阿昔洛韦 氨氯地平 阿司匹林 阿司匹林低强度（阿司匹林） 阿托伐他汀 安非他酮 氯硝西am 加巴喷丁 羟嗪 布洛芬 赖诺普利 氯沙坦 二甲双胍 多种维生素 奥美拉唑 坦洛新 曲唑酮 维生素B12（氰钴胺） 维生素C（抗坏血酸） 维生素D3（胆钙化固醇） Biktarvy（比格列韦/恩曲他滨/替诺福韦阿拉芬酰胺）酒精/食物相互作用 与Biktarvy有2种酒精/食物相互作用（bictegravir /恩曲他滨/ tenofovir alafenamide） Biktarvy（比格列韦/恩曲他滨/替诺福韦阿拉芬酰胺）疾病相互作用 与Biktarvy（bictegravir /恩曲他滨/ tenofovir alafenamide）有9种疾病相互作用，包括： 肝功能障碍 肾功能不全 乙肝 肝毒性 肾功能不全 血液透析 肾功能不全 骨毒性 肝病 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Triumeq Genvoya 特鲁瓦达 Isentress 完成 Epzicom Atripla 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 用于用一线osimertinib（LAT-Flosi）处理的少殖民NSCLC的LAT 针对口腔癌患者的个性化幸存者护理计划 - 对身体心理功能和重返工作 使用Tritanium®C前颈笼进行一或两层的前颈椎切除术和融合（Stryker） 躯干稳定练习对脑瘫生活质量和沟通的影响 食管测量和CT扫描测量的比较 可口的利多卡因凝胶对接受胃肠道上镜检查的患者的GAG反射作用 口咽运动和中风后阻塞性睡眠呼吸暂停 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 对青少年和成年人中的lanadelumab的研究，以防止与正常C1抑制剂（C1-INH）对非高 - 抗敏力血管性水肿的急性攻击 TY-9591在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者EGFR阳性突变患者中的研究