奥沙利铂浓缩液的适应症和用法

奥沙利铂注射液与5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注组合使用，适用于：

• 完全切除原发肿瘤的患者的III期结肠癌的辅助治疗。
• 治疗晚期大肠癌。

奥沙利铂浓缩液注射剂量和给药

奥沙利铂注射液应在具有使用癌症化学治疗剂经验的合格医师的监督下进行管理。只有在有足够的诊断和治疗设施时，才可能对治疗和并发症进行适当的管理。

剂量

每2周将奥沙利铂注射液与5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联用。对于晚期疾病，建议治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于佐剂使用，建议治疗总共6个月（12个周期）：

第1天：奥沙利铂注射液85 mg / m 2静脉输注250至500 mL 5％葡萄糖注射液，USP和亚叶酸200毫克/ m 2静脉输注采用5％葡萄糖注射液，USP均在120分钟内同时给药使用Y线包装袋，然后在2至4分钟内给予5-氟尿嘧啶400 mg / m 2静脉推注，然后在500 mL 5％葡萄糖注射液USP中推荐5-氟尿嘧啶600 mg / m 2静脉输注（推荐）作为22小时连续输液。

第2天：在120分钟内静脉滴注Leucovorin 200 mg / m 2 ，然后在2至4分钟内静脉注射5-氟尿嘧啶400 mg / m 2 ，然后在500 mL中静脉内注射5-氟尿嘧啶600 mg / m 2 5 ％葡萄糖注射液，USP（推荐）为22小时连续输注。

图1

奥沙利铂注射液的给药不需要预水合。建议使用止吐药（包括有或没有地塞米松的5-HT 3阻滞剂）进行预用药。

有关5-氟尿嘧啶和亚叶酸的信息，请参见各自的包装说明书。

剂量修改建议

在随后的治疗周期之前，应评估患者的临床毒性并推荐实验室检查[见警告和注意事项（5.9）] 。将奥沙利铂注射液的输注时间从2小时延长至6小时可减轻急性毒性。 5-氟尿嘧啶和亚叶酸的输注时间无需更改。

III期结肠癌患者的辅助治疗

使用NCI CTC量表第1版对神经病变和其他毒性进行分级。使用NCI CTC量表第1版对神经病变和其他毒性进行分级[参见警告和注意事项（5.2）]。

对于经历持续性2级神经感觉事件而无法解决的患者，应考虑将奥沙利铂注射剂量降低至75 mg / m。对于持续存在3级神经感觉事件的患者，应考虑停止治疗。无需更改5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注方案。对于经历持续性2级神经感觉事件而无法解决的患者，应考虑将奥沙利铂注射剂量降低至75 mg / m 2 。对于持续存在3级神经感觉事件的患者，应考虑停止治疗。无需更改5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注方案。

从3/4级胃肠道恢复术后的患者（尽管进行了预防性治疗），建议将奥沙利铂注射剂量降低至75 mg / m 2 ，将5-氟尿嘧啶注射至300 mg / m 2推注和500 mg / m 2 22小时输注或4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症，3/4级血小板减少症。下一次剂量应推迟到：中性粒细胞≥1.5x 10 9 / L和血小板≥75x 10 9 / L。

先前未治疗和先前治疗的晚期大肠癌患者的治疗剂量变化

使用研究专用的神经毒性量表对神经病进行分级。 NCI CTC 2.0版对其他毒性进行了分级。使用特定于研究的神经毒性量表对神经病进行分级[参见警告和注意事项（5.2）] 。 NCI CTC 2.0版对其他毒性进行了分级。

对于经历持续性2级神经感觉事件而无法解决的患者，应考虑将奥沙利铂注射剂量降低至65 mg / m。对于持续存在3级神经感觉事件的患者，应考虑停止治疗。无需更改5-氟尿嘧啶/亚叶酸的方案。对于经历持续性2级神经感觉事件而无法解决的患者，应考虑将奥沙利铂注射剂量降低至65 mg / m 2 。对于持续存在3级神经感觉事件的患者，应考虑停止治疗。无需更改5-氟尿嘧啶/亚叶酸的方案。

从3/4级胃肠道康复后的患者，建议将奥沙利铂注射液的剂量降低至65 mg / m 2和5-氟尿嘧啶20％（300 mg / m 2推注和500 mg / m 2 22小时输注）（尽管进行了预防性治疗）或4级中性粒细胞减少症，或发热性中性粒细胞减少症，3/4级血小板减少症。下一次剂量应推迟到：中性粒细胞≥1.5x 10 9 / L和血小板≥75x 10 9 / L。

肾功能不全患者的剂量调整

在肾功能正常或轻至中度肾功能不全的患者中，奥沙利铂注射液的推荐剂量为85 mg / m 2 。在患有严重肾功能不全的患者中，奥沙利铂的初始推荐注射剂量应降至65 mg / m 2 [请参见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

输液制备

请勿冻结浓缩溶液并使其避光。
绝对不能使用氯化钠溶液或其他含氯化物的溶液进行最终稀释。
该溶液必须在250至500 mL 5％葡萄糖注射液USP的输注溶液中进一步稀释。
用250至500 mL的5％葡萄糖注射液（USP）稀释后，在室温[20至25°C（68至77°F）]下的保质期为6小时，或在冷藏[2至8°C]下长达24小时C（36至46°F（华氏度））。最终稀释后，不需要避光。

奥沙利铂注射液与碱性药物或介质（例如5-氟尿嘧啶的基本溶液）不相容，不得与这些药物混合或通过同一输液管线同时给药。在给药任何伴随药物之前，应使用5％葡萄糖注射液（USP）冲洗输液管线。
给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色，如果有，则将其丢弃。

不得使用含有可能与奥沙利铂注射液接触的铝部件的针头或静脉内给药套件来制备或混合药物。据报道，铝会引起铂化合物的降解。

剂型和优势

美国药典奥沙利铂注射液以单剂量小瓶形式提供，其中含有50 mg，100 mg或200 mg奥沙利铂作为无菌，不含防腐剂的水溶液，浓度为5 mg / mL。

禁忌症

对已知对奥沙利铂注射液或其他铂类化合物过敏的病史的患者不应服用奥沙利铂注射液[见警告和注意事项（5.1）] 。

警告和注意事项

过敏反应

见盒装警告

在2％至3％的结肠癌患者中观察到了对奥沙利铂注射液的3/4级超敏反应，包括过敏/类过敏反应。这些可能是致命的过敏反应，可以在给药后几分钟内发生，并且可以在任何周期内发生，并且其性质和严重性与其他含铂化合物（如皮疹，荨麻疹，红斑，瘙痒）报道的相似，并且很少见，支气管痉挛和低血压。先前未经治疗的患者所报告的与超敏反应相关的症状为荨麻疹，瘙痒，面部潮红，与奥沙利铂输注相关的腹泻，呼吸急促，支气管痉挛，发汗，胸痛，低血压，定向障碍和晕厥。这些反应通常通过标准肾上腺素，皮质类固醇，抗组胺药治疗，需要中止治疗。在这些患者中禁忌再用[见禁忌症（4）] 。据报道，与过敏反应有关的与铂类化合物有关的药物相关死亡。

神经毒性

神经病

奥沙利铂注射液与两种类型的神经病变有关：

急性的，可逆的，主要是外周的感觉神经病，在给药后数小时或一到两天内发生，发病较早，在14天内可缓解，并在进一步给药后经常复发。暴露于寒冷的温度或寒冷的物体中可能会使症状加剧或加重，并且通常表现为手，脚，口周区域或喉咙的短暂感觉异常，感觉异常和感觉不足。还观察到下颌痉挛，异常舌感，构音障碍，眼痛和胸压感。在接受奥沙利铂注射5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的研究患者中，约有56％观察到了感觉神经病的急性，可逆模式。在任何单个周期中，大约30％的患者均出现了急性神经毒性。在先前接受治疗的患者中，佐剂患者中3级周围感觉神经病发作的中位周期为9，使用奥沙利铂注射5-氟尿嘧啶/亚叶酸组的患者中位周期数为6。

先前未接受过晚期结直肠癌治疗的患者和先前接受治疗的患者中，有1-2％（3/4级）的患者患有咽喉感觉异常急性综合征，其特征是吞咽困难或呼吸困难的主观感觉，没有任何喉痉挛或支气管痉挛（无）喘鸣或喘息）。在输注奥沙利铂注射液期间应避免冰（预防粘膜炎），因为低温会加剧急性神经系统症状。

持续性（> 14天），主要是周围性感觉神经病，通常表现为感觉异常，感觉异常，感觉不足，但也可能包括本体感觉缺陷，可能会干扰日常活动（例如书写，扣子，吞咽和行走困难）本体感受受损）。在接受奥沙利铂注射5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的研究患者中，有48％发生了这些形式的神经病。持续的神经病变可以在没有任何先前的急性神经病变事件的情况下发生。发生3级持续神经病的大多数患者（80％）从先前的1级或2级事件发展而来。在某些患者中，如果停用奥沙利铂注射液，这些症状可能会改善。

在辅助性结肠癌试验中，使用预先列出的模块对神经病变进行分级，该模块来自美国国家癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）量表（版本1）的“神经感觉”部分，如下所示：

据报道，用奥沙利铂注射液联合治疗的辅助患者的周围感觉神经病变的发生率分别为92％（所有级别）和13％（3级）。在最后一个治疗周期后的28天随访中，所有患者中有60％出现任何等级（1级= 40％，2级= 16％，3级= 5％）的周围感觉神经病，在6时降至39％每月随访（1级= 31％，2级= 7％，3级= 1％）和18％随访时21％（1 = 17％，2 = 3％，3 = 1级） ％）。

在晚期大肠癌研究中，使用特定于研究的神经毒性量表对神经病变进行分级，该量表与NCI CTC量表2.0版不同（请参见下文）。

总体而言，以前未接受过晚期大肠癌治疗的患者中，有82％（所有等级）和19％（3/4级）的患者有神经病的报道，先前接受过治疗的患者中74％（所有等级）和7％（3级/ 4）事件。对于先前未接受过结直肠癌治疗的患者，该试验无法提供有关神经病可逆性的信息。

可逆性后脑白质脑病综合征

在临床试验（<0.1％）和上市后的经验中已经观察到可逆性后脑白质脑病综合征（RPLS，也称为PRES，后可逆性脑病综合征）。 RPLS的体征和症状可能是头痛，精神功能改变，癫痫发作，视力从模糊到失明，与高血压无关或不相关[见不良反应（6.2）] 。 RPLS的诊断基于大脑成像的确认。

严重中性粒细胞减少

用奥沙利铂注射液联合5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸治疗的大肠癌患者中有41％至44％发生3或4级中性粒细胞减少，而单独使用5-FU和亚叶酸的患者为5％。奥沙利铂注射液治疗的患者有败血症，中性粒细胞减少和败血症性休克的报道，包括致命的结果[见不良反应（6.1）] 。
延迟奥沙利铂注射直至中性粒细胞≥1.5 x 10 9 / L。因败血症或败血性休克而停用奥沙利铂注射液。从4级中性粒细胞减少症或高热性中性粒细胞减少症恢复后，剂量可减少奥沙利铂注射液[见剂量和给药方法（2.2）] 。

肺毒性

奥沙利铂注射液已与肺纤维化相关（<1％的研究患者），这可能是致命的。奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉滴注组的咳嗽和呼吸困难合并发生率为7.4％（任何级别）和<1％（3级），无4级事件，而4.5％（任何级别）和无级别在辅助性结肠癌患者中，单独使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙输注组发生3级和0.1％4级事件。在这项研究中，一名患者在奥沙利铂注射组合组中死于嗜酸性粒细胞性肺炎。奥沙利铂注射液加5-氟尿嘧啶/亚叶酸组的咳嗽，呼吸困难和低氧的总发生率分别为43％（任何级别）和7％（3级和4级），而32％（任何级别）和5％（3级） 4）对于以前未接受过治疗的结直肠癌患者，在伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗期间不明。如果出现无法解释的呼吸道症状，例如非生产性咳嗽，呼吸困难，crack裂或放射性肺浸润，应停止使用奥沙利铂注射液，直至进一步的肺部检查排除间质性肺病或肺纤维化。

肝毒性

如在佐剂研究中所证实的那样，在草酸铂联合治疗组中转氨酶（57％比34％）和碱性磷酸酶（42％比20％）增加的肝毒性比对照组更常见。两组胆红素升高的发生率相似。肝活检标本上的变化包括：骨盆病，结节性再生增生或正弦性改变，窦窦周围纤维化和静脉闭塞性病变。应考虑肝血管疾病，如果适当，应在肝功能检查结果异常或门脉高压的情况下进行检查，这不能由肝转移解释[见临床试验经验（6.1）] 。

心血管毒性

在奥沙利铂注射后的上市后经验中，已经报道了QT延长和室性心律失常，包括致命的Torsade de Pointes。如果充血性心力衰竭，心律失常，已知可延长QT间隔的药物（包括Ia和III类抗心律不齐）以及电解质异常的患者开始治疗，建议进行ECG监测。在开始奥沙利铂注射之前纠正低钾血症或低镁血症，并在治疗期间定期监测这些电解质。先天性长QT综合征的患者避免使用奥沙利铂注射[见不良反应（6.2）] 。

横纹肌溶解

奥沙利铂注射液治疗的患者出现横纹肌溶解症，包括致命病例。如果出现横纹肌溶解的任何迹象或症状，请停止使用奥沙利铂注射液。 [参见不良反应（6.2）] 。

在怀孕中使用

怀孕类别D

给孕妇服用奥沙利铂注射液可能会造成胎儿伤害。没有足够的和良好控制的奥沙利铂注射液在孕妇中的研究。应建议有生育能力的妇女在接受奥沙利铂注射液治疗时避免怀孕。 [请参阅在特定人群中使用（8.1）]。

推荐实验室测试

建议在每个奥沙利铂注射周期之前对白细胞计数进行标准监测，包括差异，血红蛋白，血小板计数和血液化学成分（包括ALT，AST，胆红素和肌酐） [参见剂量和用法（2）]。

在研究期间和上市后监测中有报道称，在接受抗凝剂治疗的情况下，接受奥沙利铂注射液加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的患者凝血酶原时间延长和INR偶尔与出血有关。接受奥沙利铂注射液加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗并需要口服抗凝剂的患者可能需要密切监测。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应：

• 过敏反应和过敏反应[请参阅盒装警告，警告和注意事项（5.1）。]
• 神经病[请参阅警告和注意事项（5.2）。]
• 严重中性粒细胞减少[请参阅警告和注意事项（5.3）。]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.4）。]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.5）。]
• 心血管毒性[请参阅警告和注意事项（5.6）。]
• 横纹肌溶解症[请参阅警告和注意事项（5.7）。]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床研究中，奥沙利铂注射液治疗了1100多名II或III期结肠癌患者和4,000多名晚期大肠癌患者。在接受辅助治疗的II期或III期结肠癌患者中，最常见的不良反应是周围感觉神经病，中性粒细胞减少，血小板减少症，贫血，恶心，转氨酶和碱性磷酸酶升高，腹泻，呕吐，疲劳和口腔炎。在先前未治疗和治疗过的患者中，最常见的不良反应是周围感觉神经病，疲劳，中性粒细胞减少，恶心，呕吐和腹泻[见警告和注意事项（5）]。

结肠癌患者佐剂联合奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注联合治疗

在一项临床研究中，通过奥沙利铂注射液与5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注的组合治疗了110例完全切除了原发肿瘤的II或III期结肠癌患者[见临床研究（14 ）]。在奥沙利铂注射组合组中发生3级或4级不良反应的发生率为70％，在输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗组中为31％。下表列出了该试验的不良反应。 15％接受奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙输注的患者因不良反应而中止治疗。 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙和奥沙利铂注射液均与胃肠道或血液学不良反应有关。当奥沙利铂注射液与5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注液组合使用时，这些事件的发生率会增加。

在最后一次治疗的28天内，无论是否因果关系，在奥沙利铂注射组合和5氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注组中，死亡发生率分别为0.5％（n = 6）。奥沙利铂注射组合和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注组在开始治疗后60天内的死亡分别为0.3％（n = 3）。在奥沙利铂注射联合用药组中，有3例死亡是由败血症/中性粒细胞减少引起的，2例因脑出血而引起，1例因嗜酸性粒细胞性肺炎引起。在5-氟尿嘧啶/亚叶酸蛋白组，一例死于自杀，二例因史蒂芬-约翰逊综合症（1例也患有败血症），1例不明原因，1例缺氧性脑梗死和1例腹主动脉破裂。

下表提供了在辅助治疗结肠癌临床试验中报告的不良反应[请参见临床研究（14）] ，其中，对于总体发生率≥5的事件，奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注臂的频率按人体系统和频率降序排列％且发生率≥1％的NCI 3/4级事件。

下表提供了在辅助治疗结肠癌临床试验中报告的不良反应[请参见临床研究（14）] ，其中，对于总体发生率≥5的事件，奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸静脉输注臂的频率按人体系统和频率降序排列％，但发生率<1％NCI 3/4级事件。

尽管具体事件可能有所不同，但男性和女性以及<65岁和≥65岁的患者的不良反应总发生率相似。但是，以下3/4级事件在女性中更为常见：腹泻，疲劳，粒细胞减少，恶心和呕吐。 ≥65岁的患者，3/4级腹泻和粒细胞减少症的发生率高于年轻患者。小组人数不足，无法按种族分析安全性。在奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合输注臂中（按频率降序排列），在≥2％和<5％的患者中报告了以下其他不良反应：疼痛，白细胞减少，体重减轻，咳嗽。

发生继发性恶性肿瘤的患者数量相似；在奥沙利铂注射组合臂中为62，在5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注臂中为68。一项探索性分析显示，在奥沙利铂注射联合治疗组中，继发于恶性肿瘤的死亡人数为1.96％，而在输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗组中为0.98％。此外，奥沙利铂注射组合组的心血管死亡人数为1.4％，而5-氟尿嘧啶/亚叶酸输注组为0.7％。这些发现的临床意义尚不清楚。

先前未经治疗的晚期大肠癌患者

在先前未接受过晚期结直肠癌治疗的患者中，有259例患者接受了奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合治疗的随机试验[见临床研究（14）] 。该研究中的不良反应概况与其他研究中所见相似，该试验的不良反应见下表。
5-氟尿嘧啶和奥沙利铂注射液均与胃肠道和血液学不良反应有关。当奥沙利铂注射液与5-氟尿嘧啶联合给药时，这些事件的发生率增加。

不论是否因果关系，在以前未经治疗的晚期大肠癌研究中，治疗30天内的死亡发生率分别为：奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合治疗的3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的5％。奥沙利铂注射液加伊立替康3％。开始治疗后60天内，使用奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙的死亡为2.3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙为5.1％，奥沙利铂注射液加伊立替康的3.1％。
下表提供了以前未治疗的晚期大肠癌研究报告的不良反应[参见临床研究（14）] ，其中奥沙利铂注射液和5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合用药的总体系统≥ 5％，发生率≥1％的3/4级事件。

下表提供了以前未治疗的晚期大肠癌研究报告的不良反应[参见临床研究（14）] ，其总体系统≥ 5％，但发生率<1％NCI 3/4级事件。