苯妥英钠的适应症和用法

苯妥英钠可用于治疗一般性强直-阵挛性（严重）和复杂性部分性（精神运动，颞叶）癫痫发作，以及预防和治疗神经外科手术期间或之后发生的癫痫发作。

苯妥英钠剂量和给药

重要管理说明

不适用于一日剂量。苯妥英钠可在吞咽前彻底咀嚼或整口吞咽。

成人剂量

对于没有接受过治疗的成年患者，建议的起始剂量是每天口服两次两次50 mg Infatabs。调整剂量以适应个人需求，每天最多12个Infatabs。对于大多数成年人来说，令人满意的维持剂量将是每天六至八个Infatabs。

小儿用药

儿科患者的推荐起始剂量为口服两次或三次相等剂量的5 mg / kg /天，随后的剂量个体化为每天最大300 mg分开剂量。建议的每日维持剂量通常为4至8 mg / kg /天，均分剂量。 6岁以上的儿童和青少年可能需要最低成人剂量（300毫克/天）。如果不能将每日剂量平均分配，则应在退休前给予较大剂量。

剂量调整

剂量应个性化以提供最大益处。在某些情况下，可能需要确定血清血药浓度才能进行最佳剂量调整。谷值水平提供有关临床有效血清水平范围的信息并确认患者依从性，并且是在患者下一次预定剂量之前获得的。峰值水平指示个体出现剂量相关副作用的阈值，并在预期峰值浓度时获得。血清总浓度在10到20 mcg / mL（苯妥英钠的未结合浓度为1到2 mcg / mL）之间时，无临床毒性迹象的治疗效果更常见，尽管某些轻度的强直性阵挛性（严重）癫痫病例可以控制血清苯妥英钠水平较低。在患有肾脏或肝脏疾病的患者或患有低白蛋白血症的患者中，未结合苯妥英钠浓度的监测可能更为重要[见剂量和用法（2.6）] 。

在推荐剂量下，苯妥英钠可能需要七至十天的时间才能达到稳态血药水平，并且剂量变化（增加或减少）的间隔不应短于七至十天。

在苯妥英钠配方之间切换

苯妥英的游离酸形式用于DILANTIN-125（苯妥英）悬浮液和苯妥英钠infatabs中。用苯妥英钠盐配制DILANTIN（苯妥英钠）延长胶囊和父母DILANTIN（苯妥英钠）。由于游离酸形式的药物含量比钠盐大约增加了8％，因此当从使用游离酸配制的产品转换为使用钠盐配制的产品时，可能需要进行剂量调整和血清水平监测反之亦然。

肾或肝功能不全或低白蛋白血症患者的剂量

因为在肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中未结合苯妥英钠的比例会增加，因此应根据这些患者的未结合苯丙氨酸钠的水平来监测苯妥英钠的浓度[请参阅警告和注意事项（5.9）和用于特定用途人口（8.6）] 。

老年剂量

老年患者的苯妥英钠清除率略有降低，可能需要降低剂量或降低剂量[见临床药理学（12.3）] 。

怀孕期间服用

由于苯妥英的药代动力学改变，苯妥英的血清浓度可能降低。怀孕期间应定期测量血清苯妥英钠的浓度，并应根据需要调整苯妥英钠的剂量。可能会指示产后恢复原始剂量[见在特定人群中使用（8.1）]。由于怀孕期间蛋白质结合的潜在变化，苯妥英血清水平的监测应基于未结合的分数。

剂型和优势

苯妥英钠可作为50毫克苯妥英钠黄色三角形划痕咀嚼片获得。

禁忌症

苯妥英钠禁用于以下患者：

• 对苯妥英钠，其非活性成分或其他乙内酰脲过敏的病史[请参阅警告和注意事项（5.5）] 。
• 苯妥英钠可导致先前的急性肝毒性史[见警告和注意事项（5.6）]。
• 与delavirdine并用，因为可能会失去病毒学应答，并可能对delavirdine或对非核苷类逆转录酶抑制剂产生抗药性。

警告和注意事项

退出突然发作，癫痫持续状态

癫痫患者苯妥英钠的突然退出可能会导致癫痫持续状态。根据临床医生的判断，当出现需要减少剂量，停药或替代抗惊厥药物替代药物时，应逐步进行治疗。但是，在发生过敏或超敏反应时，可能需要更快速地替代治疗。在这种情况下，替代疗法应为不属于乙内酰脲类化学药品的抗惊厥药。

自杀行为和观念

包括苯妥英钠在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，增加了约一倍。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而在接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且一直持续到所评估的治疗期间。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5-100岁）之间没有显着差异。

表1通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开苯妥英Infatabs或任何其他AED处方的人，都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

严重的皮肤病反应

苯妥英钠治疗已引起严重的，有时甚至是致命的皮肤反应，包括毒性表皮坏死溶解（TEN）和史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）。症状的发作通常在28天内，但可以在以后发生。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止服用苯妥英钠。如果体征或症状提示为SJS / TEN，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。如果出现皮疹，应评估患者的药物反应与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的症状和体征[见警告和注意事项（5.4）] 。

对中国血统患者的研究发现，在使用卡马西平的患者中，发生SJS / TEN的风险与HLA-B * 1502（HLA B基因的遗传等位基因变体）的存在密切相关。有限的证据表明，HLA-B * 1502可能是亚洲血统患者服用其他与SJS / TEN相关的抗癫痫药物（包括苯妥英）的SJS / TEN发生的危险因素。对于HLA-B * 1502阳性的患者，应考虑避免使用苯妥英钠替代卡马西平。

HLA-B * 1502基因分型的使用具有重要的局限性，绝不能替代适当的临床警惕和患者管理。尚未研究过其他可能因素在SJS / TEN发生和发病中的作用，例如抗癫痫药（AED）剂量，依从性，合并用药，合并症和皮肤病学监测水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用抗癫痫药物包括苯妥英钠的患者发生与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），也称为多器官超敏反应。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法建立替代病因的迹象或症状，应停止使用苯妥英钠。

过敏症

苯妥英钠超敏反应的患者忌用苯妥英钠和其他乙内酰脲[见禁忌症（4）] 。此外，在这些相同的患者中，考虑替代结构相似的药物，例如羧酰胺（例如卡马西平），巴比妥酸盐，琥珀酰亚胺和恶唑烷二酮（例如三甲二酮）。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有过敏反应史，请考虑使用苯妥英钠替代品。

肝损伤

已报告苯妥英钠有急性肝毒性病例，包括罕见的急性肝衰竭病例。这些事件可能是DRESS范围的一部分，也可能是孤立发生的事件[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。其他常见表现包括黄疸，肝肿大，血清转氨酶水平升高，白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。急性苯妥英钠肝毒性的临床病程从迅速恢复到致命结果不等。在这些具有急性肝毒性的患者中，应立即停用苯妥英而不重新给药。

造血并发症

苯妥英钠的使用曾偶有致命的造血并发症。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。

有许多报告表明苯妥英钠与淋巴结病（局部或全身性）的发展之间存在关系，包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金病。尽管尚未建立因果关系，但淋巴结病的发生表明需要将这种疾病与其他类型的淋巴结病理加以区分。淋巴结受累可能伴有或不伴有DRESS的症状和体征[见警告和注意事项（5.4）] 。

在所有淋巴结肿大病例中，都需要长期随访观察，应尽一切努力使用其他抗癫痫药控制癫痫发作。

对维生素D和骨骼的影响

苯妥英钠在癫痫患者中的长期使用与骨矿物质密度降低（骨质减少，骨质疏松和骨软化症）和骨折有关。苯妥英钠诱导肝代谢酶。这可能会增强维生素D的代谢并降低维生素D的水平，这可能导致维生素D缺乏症，低血钙和低磷血症。应考虑适当地进行骨相关实验室和放射学检查的筛查，并根据既定指南启动治疗计划。

肾或肝功能障碍或低白蛋白血症

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。

紫癜加重

鉴于有关苯妥英钠与卟啉症加重的单独报道，在患有这种疾病的患者中应谨慎使用这种药物。

致畸性和对新生儿的其他危害

给孕妇服用苯妥英可能会危害胎儿。产前暴露于苯妥英钠可能会增加先天性畸形和其他不良发展结果的风险[见特定人群的使用（8.1）] 。

据报导，主要畸形（如口面部裂口和心脏缺损）的频率增加，以及胎儿乙内酰脲综合征的特征异常，包括畸形的颅骨和面部特征，指甲和手指发育不全，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。由在怀孕期间单独服用苯妥英钠或与其他抗癫痫药合用的癫痫妇女所生的孩子。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤。

在妊娠期间，接受抗癫痫药物（包括苯妥英钠）治疗的癫痫妇女的儿童畸形总发生率约为普通人群的10％或2到3倍。

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与降低维生素K依赖性凝血因子水平有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

苯妥英钠的慢代谢者

已显示接受苯妥英钠治疗的人中有一小部分会缓慢代谢药物。酶供应有限和缺乏诱导作用可能导致新陈代谢缓慢；它似乎是由基因决定的。如果出现与剂量有关的CNS毒性的早期迹象，应立即检查血清水平。

高血糖症

据报道，由于该药物对胰岛素释放的抑制作用而引起的高血糖症。苯妥英钠可能还会增加糖尿病患者的血糖水平。

血清苯妥英水平高于治疗范围

维持在治疗范围之上的苯妥英的血清水平可能产生被称为“妄想症”，“精神病”或“脑病”的混乱状态，或很少发生不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在出现急性毒性的第一个迹象时，应立即检查血清水平。如果血清水平过高，则表明应降低苯妥英治疗的剂量。如果症状持续，建议终止治疗。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 退出突然发作，癫痫持续状态[见警告和注意事项（5.1）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 造血并发症[见警告和注意事项（5.7）]
• 对维生素D和骨骼的影响[请参阅警告和注意事项（5.8）]
• 卟啉症加重[见警告和注意事项（5.10）]
• 对新生儿的致畸性和其他危害[见警告和注意事项（5.11）]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.13）]

在临床研究或上市后报告中发现了与苯妥英钠使用相关的以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

整个身体：已观察到以皮疹形式出现的过敏反应，很少见更严重的形式和DRESS [请参阅警告和注意事项（5.3，5.4）] 。也有过敏反应的报道。

也有面部特征粗化，系统性红斑狼疮，结节性动脉炎和免疫球蛋白异常的报道。

消化系统：急性肝功能衰竭，中毒性肝炎，肝损伤，恶心，呕吐，便秘，嘴唇增大和牙龈增生。

血液和淋巴系统：与苯妥英钠给药有关的造血并发症，偶有致命性。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。尽管发生了巨细胞增多症和巨幼细胞性贫血，但这些情况通常对叶酸治疗有反应。淋巴结病包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金氏病已有报道[见警告和注意事项（5.7）] 。

实验室检查异常：苯妥英钠可降低血清甲状腺激素（T4和T3）的浓度，有时伴随甲状腺刺激激素（TSH）的增加，但通常在没有临床甲状腺功能减退的情况下。对于地塞米松或甲吡酮试验，苯妥英钠可能也会产生低于正常值的现象。苯妥英钠可能导致血清葡萄糖水平升高[见警告和注意事项（5.13）] ，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）。

神经系统：苯妥英治疗最常见的不良反应是神经系统反应，通常与剂量有关。反应包括眼球震颤，共济失调，言语不清，协调能力下降，嗜睡和精神错乱。还观察到头晕，眩晕，失眠，短暂性神经紧张，运动性抽搐，感觉异常和头痛。苯妥英钠诱导的运动障碍也很少见，包括舞蹈病，肌张力障碍，震颤和星状，与吩噻嗪和其他抗精神病药诱导的运动障碍相似。小脑萎缩已有报道，在苯妥英水平升高和/或长期使用苯妥英的情况下更容易出现[见警告和注意事项（5.14）] 。

在接受长期苯妥英治疗的患者中，主要是感觉性周围性多发性神经病。

皮肤和附属物：有时伴有发烧的皮肤病表现包括疤痕lat状或丝状皮疹。丝状皮疹（麻疹样）是最常见的。其他类型的皮炎很少见。其他可能致命的更严重形式包括大疱性，剥脱性或紫癜性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死[请参阅警告和注意事项（5.3）] 。也有过度肥大症的报道。

特殊感觉：味觉改变，包括金属味。

泌尿生殖系统：佩罗尼氏病

药物相互作用

苯妥英广泛结合血浆蛋白，容易发生竞争性置换。苯妥英钠是通过肝细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢的，特别容易受到抑制性药物相互作用的影响，因为它会发生饱和代谢。抑制代谢可能会导致循环中苯妥英钠浓度显着增加，并增加药物毒性的风险。当怀疑药物相互作用时，建议监测苯妥英血清水平。

苯妥英钠是肝药物代谢酶的有效诱导剂。

影响苯妥英浓度的药物

表2包括影响苯妥英浓度的常见药物相互作用。但是，此列表并不旨在包含所有内容。应咨询有关药物的个人处方信息。

在苯妥英治疗的患者中添加或停用这些药物可能需要调整苯妥英剂量以达到最佳临床效果。

苯妥英钠影响的药物

表3列出了受苯妥英影响的常见药物相互作用。但是，此列表并不旨在包含所有内容。应咨询个别药品包装说明书。在与这些药物同时治疗期间苯妥英钠的添加或停用可能需要调整这些药物的剂量，以达到最佳的临床效果。

药物肠内喂养/营养制剂的相互作用

文献报道表明，接受肠内喂养准备和/或相关营养补充剂的患者苯妥英血清水平低于预期水平。因此建议不要将苯妥英与肠内喂养制剂同时服用。这些患者可能需要更频繁地监测血清苯妥英水平。

药物/实验室测试的相互作用

使用免疫分析方法测量血清苯妥英浓度时应小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（例如苯妥英钠）的妇女的怀孕结局。建议医师建议服用苯妥英钠的怀孕患者参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。关于注册表的信息也可以在以下网站找到：http://www.aedpregnancyregistry.org/

风险摘要

在人类中，产前暴露于苯妥英钠可能会增加先天性畸形和其他不良发展结果的风险。据报道，儿童的主要畸形（如口面部裂口和心脏缺损）和胎儿乙内酰脲综合征的特征异常（颅骨和面部畸形，指甲和手指发育不全，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷）的发生率增加。由在怀孕期间单独服用苯妥英或与其他抗癫痫药合用的癫痫妇女所生。在母亲怀孕期间服用苯妥英钠的儿童中，有几例恶性肿瘤病例报道，包括神经母细胞瘤。

在临床相关剂量下，对怀孕的动物服用苯妥英钠会导致胎儿畸形和其他物种发育毒性（包括胚胎胎儿死亡，生长障碍和行为异常）其他表现的发生率增加[参见数据]。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。在怀孕期间接受抗癫痫药物（包括苯妥英钠）治疗的癫痫妇女的儿童，畸形的总发生率约为总人口的10％或2到3倍。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇风险

由于苯妥英钠药代动力学的改变，妊娠期癫痫发作频率可能增加。定期测量血清苯妥英钠浓度可能对孕妇的治疗很有价值，可作为适当调整剂量的指南[见剂量和用法（2.4，2.8）] 。但是，产后恢复原始剂量可能会被指示[见临床药理学（12.3）]。

胎儿/新生儿不良反应

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与维生素K依赖性凝血因子水平降低有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

数据

动物资料

在器官发生过程中向怀孕的大鼠，兔子和小鼠施用苯妥英钠会导致胚胎胎儿死亡，胎儿畸形和胎儿生长下降。在大鼠，兔子和小鼠中分别以低至100、75和12.5 mg / kg的剂量观察到畸形（包括颅面，心血管，神经，肢体和指趾异常）。

哺乳期

风险摘要

苯妥英钠是人乳中分泌的。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对苯妥英钠的临床需求以及苯妥英钠或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

儿科用

最初为5毫克/千克/天，分为两或三等分剂量，随后的剂量个体化为每天最多300毫克。建议的每日维持剂量通常为4至8 mg / kg。超过6岁的青少年和青少年可能需要最低成人剂量（300毫克/天） [参见剂量和用法（2.3）]。

老人用

苯妥英钠清除率倾向于随着年龄的增长而降低[见临床药理学（12.3）] 。可能需要降低或降低频率[见剂量和用法（2.7）] 。

肾和/或肝功能障碍或低白蛋白血症

肝脏是苯妥英钠生物转化的主要部位。肝功能受损的患者，老年患者或重病患者可能会出现中毒的早期迹象。

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。

过量

小儿患者的致死剂量未知。成人的致死剂量估计为2至5克。最初的症状是眼球震颤，共济失调和构音障碍。其他体征包括震颤，反射亢进，嗜睡，言语不清，视力模糊，恶心和呕吐。患者可能会昏迷和降压。死亡是由呼吸和循环系统压抑引起的。

关于苯妥英钠血清水平，个体之间存在明显差异，可能会发生毒性。眼球震颤在侧视时通常以20 mcg / mL出现，共济失调以30 mcg / mL出现。当血清浓度超过40 mcg / mL时会出现构音障碍和嗜睡，但据报道高达50 mcg / mL的浓度却没有毒性证据。已经服用了多达25倍的治疗剂量，以使血清浓度超过100 mcg / mL，并且完全恢复。已有不可逆的小脑功能障碍和萎缩的报道。

治疗：治疗是非特异性的，因为没有已知的解毒剂。

应当仔细观察呼吸和循环系统的充分性，并采取适当的支持措施。可以考虑进行血液透析，因为苯妥英钠未完全结合血浆蛋白。全交换输血已用于治疗小儿患者的严重中毒。

在急性过量时，应牢记其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的可能性。

苯妥英钠说明

苯妥英钠在化学结构上与巴比妥类药物有关，但具有五元环。化学名称为5,5-二苯基-2,4咪唑烷二酮，具有以下结构式：

每个口服的苯妥英钠Infatab咀嚼片均含有50毫克苯妥英钠（USP）。还包含：D＆C黄色10号（铝色湖）； FD＆C黄色6号，铝色湖；味道;糖精钠（USP）;糖果糖，NF；美国滑石粉;硬脂酸镁，NF；和纯净水，USP。

苯妥英钠-临床药理学

作用机理

苯妥英钠发挥其治疗作用的确切机制尚未确定，但被认为涉及膜钠通道的电压依赖性阻断，从而导致持续的高频神经元放电减少。

药代动力学

吸收性

对于苯妥英钠，峰值水平在给药后1½至3小时出现。在开始建议剂量300 mg /天的治疗后，至少要在7到10天（5-7个半衰期）达到稳态治疗水平。当需要确定血清水平时，应在治疗开始，剂量变化或在方案中添加或减去另一种药物后获得至少5–7个半衰期，以达到平衡或稳态。

临床研究表明，与100 mg DILANTIN（苯妥英钠）扩展胶囊相比，咀嚼和未咀嚼的苯妥英Infatabs具有生物等效性，可产生近似等效的血清水平，并且吸收更快。

分配

苯妥英与血清血浆蛋白广泛结合。

消除

使用苯妥英钠Infatabs的临床研究表明，血浆平均半衰期为14小时，范围为7至29小时。

代谢

苯妥英钠由肝细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢。由于苯妥英是通过在高血清水平下可饱和的酶系统在肝脏中羟化的，因此，当这些剂量处于较高范围时，少量的增量剂量可能会延长半衰期并产生非常大的血清水平增加。稳态水平可能会因剂量增加10％或更多而过度增加，从而引起中毒。

在大多数保持稳定剂量的患者中，可以达到稳定的苯妥英血清水平。等效剂量的苯妥英钠血清水平可能在患者之间存在很大差异。水平异常低的患者可能是苯妥英钠不合规或代谢亢进者。异常高的水平是由肝脏疾病，CYP2C9和CYP2C19等位基因变异或药物相互作用引起的代谢干扰所致。尽管采用标准剂量，但苯妥英钠血清水平差异较大的患者仍存在困难的临床问题。在这类患者中测定血清水平可能特别有帮助。由于苯妥英钠与蛋白质的结合程度很高，因此蛋白质结合特性不同于正常水平的患者的游离苯妥英钠水平可能会发生变化。

排泄

大部分药物以非活性代谢产物的形式排入胆汁，然后从肠道重新吸收并排入尿液。苯妥英及其代谢物的尿排泄部分通过肾小球滤过发生，但更重要的是通过肾小管分泌。

特定人群

年龄：老年人口：

苯妥英钠清除率倾向于随着年龄的增长而降低（70岁以上的患者的苯妥英钠清除率比20-30岁的患者低20％）。由于老年患者的苯妥英钠清除率略有降低，因此可能需要降低剂量或降低剂量[见剂量和用法（2.7）]。

性别/种族：

性别和种族对苯妥英钠药代动力学没有重大影响。

肾或肝功能不全：

据报道，在肾脏或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者中未结合苯妥英钠的比例增加。

怀孕时间：

据文献报道，苯妥英的血浆清除率通常在怀孕期间增加，在妊娠晚期达到高峰，并在分娩数周或数月后恢复到怀孕前的水平。

药物相互作用研究

苯妥英钠由肝细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢。苯妥英钠是肝药物代谢酶的有效诱导剂[见药物相互作用（7.1，7.2）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用[参见警告和注意事项（5.7）]

在致癌性研究中，苯妥英钠在饮食中分别施用于小鼠（10、25或45 mg / kg /天）和大鼠（25、50或100 mg / kg /天）。最高剂量的雄性和雌性小鼠肝细胞肿瘤的发生率增加。在大鼠中未观察到肿瘤发生率增加。这些研究中测试的最高剂量与低于人类治疗浓度的峰值血清苯妥英水平有关。

在文献报道的致癌性研究中，苯妥英钠在饮食中以对小鼠最高600 ppm（约90 mg / kg /天）的剂量和对大鼠最高2400 ppm（约120 mg / kg /天）的剂量给药。除了测试的最低剂量外，雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率均增加。在大鼠中未观察到肿瘤发生率增加。

诱变

在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的Ames试验和体外裂解性试验中，苯妥英钠均为阴性。

在文献报道的研究中，苯妥英钠在体外小鼠淋巴瘤试验和小鼠体内微核试验中均为阴性。苯妥英在CHO细胞的体外姊妹染色单体交换测定中具有致死性。

生育能力

苯妥英钠对男性或女性生育能力的影响尚未得到充分评估。

供应/存储和处理方式

供应方式

苯妥英Intababs含有50 mg苯妥英钠，并以黄色三角形划痕咀嚼片形式提供，如下所示：

储存和处理

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。防潮。

病人咨询信息

劝告患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

行政资讯

建议服用苯妥英钠的患者严格遵守规定的剂量方案，并告知医生任何无法按规定口服药物的临床状况（例如手术等）的重要性。

停用抗癫痫药

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止使用苯妥英钠。通常应逐渐停用苯妥英钠，以减少增加癫痫发作频率和癫痫持续状态的可能性[见警告和注意事项（5.1）] 。

自杀观念和行为

向患者，其护理人员和家人提供咨询，告知他们AED（包括苯妥英钠）可能会增加自杀念头和行为的风险，并建议他们必须警惕抑郁症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）和其他全身反应的药物反应的潜在迹象

告知患者潜在的血液学，皮肤病学，超敏反应或肝反应的早期中毒症状和体征。这些症状可能包括但不限于发烧，喉咙痛，皮疹，口腔溃疡，容易瘀伤，淋巴结肿大，面部肿胀和瘀斑或紫癜性出血，如果发生肝反应，厌食，恶心/呕吐或黄疸。告知患者，由于这些体征和症状可能表明存在严重反应，因此必须立即将任何情况报告给医生。另外，建议患者即使轻微或长时间使用后也应报告这些体征和症状[见警告和注意事项（5.3、5.4、5.5、5.6、5.7）] 。

饮酒和其他药物的影响以及非处方药的相互作用

在不首先征询医生意见的情况下，警告患者不要使用其他药物或含酒精的饮料[请参阅药物相互作用（7.1，7.2）] 。

告知患者某些非处方药（例如抗酸剂，西咪替丁和奥美拉唑），维生素（例如叶酸）和草药补品（例如圣约翰草）可以改变其苯妥英水平。

高血糖症

告知患者苯妥英钠可能导致血糖水平升高[见警告和注意事项（5.13）] 。

牙龈增生

建议患者注意良好的牙齿卫生，以最大程度地减少牙龈增生及其并发症的发生。

神经学作用

建议患者苯妥英钠可能导致头晕，步态紊乱，协调能力下降和嗜睡。建议服用苯妥英钠的患者不要驾驶，操作复杂的机器或从事其他危险活动，直到他们习惯于与苯妥英钠有关的任何此类影响。

在怀孕中使用

告知孕妇和有生育能力的妇女，在怀孕期间使用苯妥英钠可能会造成胎儿伤害，包括唇裂和/或pa裂（口腔裂），心脏缺损，颅骨和面部畸形，指甲和趾骨发育不良的风险增加，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。适当时，建议孕妇和有生育能力的妇女选择其他治疗方案。建议没有计划怀孕的有生育能力的妇女在使用苯妥英时使用有效的避孕方法，同时要记住，激素避孕药的效力可能会降低[见药物相互作用（7.2）]。

指导患者在治疗过程中怀孕或打算怀孕时通知其医师，并在治疗过程中通知患者是否正在母乳喂养或打算母乳喂养[请参见在特定人群中使用（8.1、8.2）] 。

如果患者怀孕，鼓励他们参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。该注册中心正在收集有关妊娠期抗癫痫药物安全性的信息[请参见在特定人群中使用（8.1）] 。

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