苯妥英钠的适应症和用法

肠胃外苯妥英钠注射剂用于治疗全身性强直-阵挛性癫痫持续状态，以及预防和治疗神经外科手术中发生的癫痫发作。作为短期使用，静脉内苯妥英还可以代替口服苯妥英。仅在不能口服苯妥英钠的情况下才应使用肠胃外苯妥英钠[见剂量和用法及警告和注意事项。

苯妥英钠剂量和给药

一般剂量信息

由于老年患者心脏苯妥英钠不良清除的风险增加，所以苯丙氨酸清除率略有降低，可能需要降低剂量或降低剂量[见临床药理学]。

由于与静脉注射苯妥英钠有关的心脏和局部毒性风险，应尽可能使用口服苯妥英钠。在成人中，应缓慢服用10至15 mg / kg的负荷剂量。成人的静脉内给药速率不应超过每分钟50 mg，儿童患者的静脉内给药速率不应超过1-3 mg / kg / min（或每分钟50 mg，以较慢者为准）。建议减慢给药速度，以最大程度地减少心血管不良反应。持续监测心电图，血压和呼吸功能至关重要。负荷剂量后应每6-8小时口服或静脉注射苯妥英维持剂量。通常，不宜肌肉注射苯妥英钠注射剂，因为它具有坏死，脓肿形成和吸收不稳定的风险。如果需要肌肉注射，则必须调整剂量以维持治疗性血清水平。要维持这些水平，肌肉注射剂量要比口服剂量大50％。当再次口服时，应将其剂量减少最初口服剂量的50％，持续一周，以防止由于从肌内组织部位持续释放而导致血清水平过高。监测血清水平将有助于防止落入亚治疗范围。当怀疑可能的药物相互作用时，血清血药浓度测定特别有用。

与快速给药相关的血管反应，成人静脉给药不应超过每分钟50 mg。在儿科患者中，药物的给药速率应不超过1-3 mg / kg / min或每分钟50 mg，以较慢者为准。

作为非紧急治疗，苯妥英钠注射液应以负荷剂量或间歇输注的方式缓慢给药。由于与静脉注射苯妥英钠有关的心脏和局部毒性风险，应尽可能使用口服苯妥英钠。

由于在输注期间和之后发生了不良的心血管反应，因此在静脉内注射苯妥英钠注射剂期间和之后都需要仔细的心脏监测。可能需要降低给药速率或中止给药。

由于存在局部毒性的危险，应通过大号导管将静脉注射苯妥英钠注射液直接注射到大的外周或中央静脉中。给药前，应用无菌生理盐水冲洗静脉导管。每次注射肠胃外苯妥英钠注射液后，应通过同一导管冲洗无菌盐水，以避免由于溶液的碱度引起局部静脉刺激。

苯妥英钠注射液可以用生理盐水稀释。由于缺乏溶解性和产生的沉淀，应避免在葡萄糖和含葡萄糖的溶液中添加肠胃外苯妥英钠注射液。

苯妥英钠注射液的治疗可以通过负荷剂量或输注开始：

负荷剂量：应缓慢注射肠胃外苯妥英钠注射剂的剂量，成人剂量应不超过每分钟50 mg，儿科患者剂量应不超过1-3 mg / kg / min（或每分钟50 mg，以较慢者为准）。

输注：对于输注给药，肠胃外苯妥英钠注射液应在生理盐水中稀释，溶液中苯妥英钠的终浓度不得低于5 mg / mL。配制混合物后应立即开始给药，且必须在1-4小时内完成（输注混合物不得冷藏）。应使用在线过滤器（0.22-0.55微米）。

只要溶液或容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

稀释的输液混合物（苯妥英钠注射液加生理盐水）不应冷藏。如果将未稀释的肠胃外苯妥英钠注射液冷藏或冷冻，则可能形成沉淀：在将溶液置于室温下后，它将再次溶解。该产品仍然适合使用。可能会出现淡黄色，但这对溶液的效力没有影响。

仅用于单剂量。开封后，所有未使用的产品均应丢弃。

监测水平：谷值水平提供有关临床有效血清水平范围的信息，并在患者下一次预定剂量之前获得。峰值水平指示个体出现剂量相关副作用的阈值，并在预期峰值浓度时获得。血清总浓度在10到20 mcg / mL（苯妥英钠的未结合浓度为1到2 mcg / mL）之间时，无临床毒性迹象的治疗效果更常见，尽管某些轻度的强直性阵挛性（严重）癫痫病例可以控制血清苯妥英钠水平较低。在患有肾脏或肝脏疾病的患者或患有低白蛋白血症的患者中，未结合苯妥英钠浓度的监测可能更为重要[请参见剂量和管理]。

癫痫持续状态

在成人中，应缓慢静脉内给予10至15 mg / kg的负荷剂量，剂量不得超过每分钟50 mg（对于70 kg的患者，这大约需要20分钟）。负荷剂量后应每6-8小时口服或静脉内维持100 mg维持剂量。

在儿科人群中，静脉内苯妥英钠的负荷剂量为15-20 mg / kg时，通常会产生苯妥英的血清浓度，该浓度在通常公认的10至20 mcg / mL的血清总浓度之间（未结合的苯妥英浓度为1-2 mcg / mL毫升）。药物应以不超过1-3 mg / kg / min或每分钟50 mg的速率缓慢静脉内注射，以较慢者为准。

持续监测心电图和血压至关重要。应观察患者呼吸抑制的迹象。

当使用苯妥英治疗癫痫持续状态和随后确定维持剂量时，建议确定苯妥英的血清水平。

通常需要采取其他措施，包括同时服用苯二氮卓类药物（如地西epa）或静脉内短效巴比妥类药物，以快速控制癫痫发作，因为苯妥英钠的给药速度较慢。

如果肠胃外注射苯妥英钠注射液不能终止癫痫发作，则应考虑使用其他抗惊厥药，静脉注射巴比妥类药物，全身麻醉和其他适当措施。

肌内给药不应用于治疗癫痫持续状态，因为达到峰值血清水平可能需要长达24小时。

非紧急加料和维护配料

由于与静脉注射苯妥英钠有关的心脏和局部毒性风险，应尽可能使用口服苯妥英钠。在成人中，应缓慢服用10至15 mg / kg的负荷剂量。成人的静脉内给药速率不应超过每分钟50 mg，儿童患者的静脉内给药速率不应超过1-3 mg / kg / min（或每分钟50 mg，以较慢者为准）。建议减慢给药速度，以最大程度地减少心血管不良反应。持续监测心电图，血压和呼吸功能至关重要。

负荷剂量后应每6-8小时口服或静脉注射苯妥英维持剂量。

通常，不宜肌肉注射苯妥英钠注射剂，因为它具有坏死，脓肿形成和吸收不稳定的风险。如果需要肌肉注射，则必须调整剂量以维持治疗性血清水平。要维持这些水平，肌肉注射剂量要比口服剂量大50％。当再次口服时，应将其剂量减少最初口服剂量的50％，持续一周，以防止由于从肌内组织部位持续释放而导致血清水平过高。

监测血清水平将有助于防止进入亚治疗范围。当怀疑可能的药物相互作用时，血清血药浓度测定特别有用。

肠胃外替代口服苯妥英钠

当无法使用口服苯妥英治疗时，可以以相同的每日总剂量将静脉内苯妥英替代口服苯妥英。口服途径苯妥英钠胶囊的生物利用度约为90％。苯妥英钠通过IV途径具有100％的生物利用度。因此，当用IV苯妥英钠代替口服苯妥英钠治疗时，血清苯妥英钠浓度可能会适度增加。成人静脉注射苯妥英的剂量应不超过每分钟50 mg，儿科患者应不超过1-3 mg / kg / min（或每分钟50 mg，以较慢者为准）。

当可能需要肌肉注射时，必须肌肉注射足够的剂量以保持血清水平在治疗范围内。在肌肉内使用后恢复口服剂量的情况下，应适当调整口服剂量以补偿缓慢持续的IM吸收，以最大程度地减少毒性症状[请参见临床药理]。

将患者从钠盐转换为游离酸形式时，应监测血清浓度并要小心。苯妥英钠注射液由苯妥英钠盐配制而成。由于游离酸形式的药物含量比钠盐大约增加了8％，因此当从使用游离酸配制的产品转换为使用钠盐配制的产品时，可能需要进行剂量调整和血清水平监测反之亦然。

肾或肝功能不全或低白蛋白血症患者的剂量

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。

老人用药

老年患者的苯妥英钠清除率略有降低，可能需要降低剂量或降低剂量[见临床药理学]。

怀孕期间服用

由于苯妥英的药代动力学改变，苯妥英的血清浓度可能降低。怀孕期间应定期测量血清苯妥英钠浓度，并应根据需要调整苯妥英钠注射剂的剂量。可能会指示产后恢复原始剂量[请参见特殊人群的使用]。由于怀孕期间蛋白质结合的潜在变化，苯妥英血清水平的监测应基于未结合的分数。

儿科用药

静脉注射苯妥英钠注射剂量为15-20 mg / kg时，通常会产生苯妥英的血清浓度，该浓度在通常公认的10至20 mcg / mL的血清总浓度之间（未结合苯妥英浓度为1-2 mcg / mL）。药物应以不超过1-3 mg / kg / min或每分钟50 mg的速率缓慢静脉内注射，以较慢者为准。

剂型和优势

苯妥英钠注射液，美国药典：每毫克50毫克苯妥英钠可通过以下方式获得：

• 2毫升（100毫克）单剂量小瓶
• 5毫升（250毫克）单剂量小瓶

禁忌症

苯妥英钠Sodim注射液禁用于以下患者：

• 对苯妥英钠，其非活性成分或其他乙内酰脲过敏的病史[请参阅警告和注意事项]。
• 窦性心动过缓，窦房性传导阻滞，二级和三级房室传导阻滞以及Adams-Stokes综合征是由于肠胃外苯妥英钠对心室自主性的影响。
• 苯妥英钠可导致先前的急性肝毒性史[请参阅警告和注意事项]。
• 与delavirdine并用，因为可能会失去病毒学应答，并可能对delavirdine或对非核苷类逆转录酶抑制剂产生抗药性。

警告和注意事项

快速输注相关的心血管风险

快速静脉注射苯妥英钠注射液会增加不良心血管反应的风险，包括严重的低血压和心律不齐。心脏心律失常包括心动过缓，心脏传导阻滞，室性心动过速和室颤，导致心律失常，心脏骤停和死亡。严重并发症最常见于危重患者，老年患者以及低血压和严重心肌功能不全的患者。然而，在成人和儿童中也有心脏事件的报道，没有潜在的心脏病或合并症，建议的剂量和输注速率也是如此。

成人静脉给药不应超过每分钟50 mg。在儿科患者中，以不超过1-3 mg / kg / min或每分钟50 mg的速率给药药物，以较慢者为准。

尽管输注速度高于建议的输注速度会增加心血管毒性的风险，但也有报道称这些事件达到或低于建议的输注速度。

作为非紧急治疗，苯妥英钠注射液应以负荷剂量或间歇输注的方式缓慢给药。由于与静脉注射苯妥英钠有关的心脏和局部毒性风险，应尽可能使用口服苯妥英钠。

由于在输注期间和之后发生了不良的心血管反应，因此在静脉注射苯妥英钠注射液期间和之后都需要仔细的心脏和呼吸监测。可能需要降低给药速率或中止给药。

退出突然发作，癫痫持续状态

抗癫痫药不应突然停药，因为可能增加癫痫发作频率，包括癫痫持续状态。根据临床医生的判断，当出现需要减少剂量，停药或替代抗癫痫药替代药物时，应逐步进行治疗。但是，如果发生过敏或超敏反应，则可能需要快速替代替代疗法。在这种情况下，替代疗法应为不属于乙内酰脲类化学药品的抗癫痫药。

严重的皮肤病反应

苯妥英钠治疗已引起严重的，有时甚至是致命的皮肤反应，包括毒性表皮坏死溶解（TEN）和史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）。症状的发作通常在28天内，但可以在以后发生。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则在出现皮疹的最初迹象时应停止服用苯妥英钠。如果体征或症状提示为SJS / TEN，则不应恢复使用该药，应考虑替代疗法。如果发生皮疹，应评估患者的药物反应与嗜酸性粒细胞增多和全身症状的症状和体征[见警告和注意事项（5.4）]。

对中国血统患者的研究发现，在使用卡马西平的患者中，发生SJS / TEN的风险与HLA-B * 1502（HLA B基因的遗传等位基因变体）的存在密切相关。有限的证据表明，HLA-B * 1502可能是亚洲血统患者服用其他与SJS / TEN相关的抗癫痫药物（包括苯妥英）的SJS / TEN发生的危险因素。对于HLA-B * 1502阳性的患者，应考虑避免使用苯妥英钠替代卡马西平。

HLA-B * 1502基因分型的使用具有重要的局限性，绝不能替代适当的临床警惕和患者管理。尚未研究过其他可能因素在SJS / TEN发生和发病中的作用，例如抗癫痫药（AED）剂量，依从性，合并用药，合并症和皮肤病学监测水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应的药物反应

据报道，服用抗癫痫药物包括苯妥英钠的患者发生与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）的药物反应，也称为多器官超敏反应。其中一些事件是致命的或威胁生命的。 DRESS通常（尽管不是唯一）表现为发烧，皮疹，淋巴结病和/或面部肿胀，并伴有其他器官系统受累，例如肝炎，肾炎，血液学异常，心肌炎或有时类似于急性病毒感染的肌炎。嗜酸性粒细胞增多症经常存在。因为这种疾病的表达是可变的，所以可能涉及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意，即使皮疹不明显，也可能出现过敏的早期表现，如发烧或淋巴结肿大。如果出现此类征兆或症状，应立即对患者进行评估。如果无法确定其他迹象或症状的病因，应停止服用苯妥英钠注射液。

过敏症

苯妥英钠超敏反应的患者忌用苯妥英钠和其他乙内酰脲[见禁忌症]。此外，在这些相同的患者中，考虑替代结构相似的药物，例如羧酰胺（例如卡马西平），巴比妥酸盐，琥珀酰亚胺和恶唑烷二酮（例如三甲二酮）。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有过敏反应史，请考虑使用苯妥英钠替代品。

肝损伤

已报告苯妥英钠有急性肝毒性病例，包括罕见的急性肝衰竭病例。这些事件可能是DRESS范围的一部分，也可能是孤立发生的事件[请参阅警告和注意事项]。其他常见表现包括黄疸，肝肿大，血清转氨酶水平升高，白细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。急性苯妥英钠肝毒性的临床病程从迅速恢复到致命结果不等。在这些具有急性肝毒性的患者中，应立即停用苯妥英钠，而不要再次给药。

造血并发症

苯妥英钠的使用曾偶有致命的造血并发症。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。

有许多报告表明苯妥英钠与淋巴结病（局部或全身性）的发展之间存在关系，包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金病。尽管尚未建立因果关系，但淋巴结病的发生表明需要将这种疾病与其他类型的淋巴结病理加以区分。淋巴结受累可能伴有或不伴有类似DRESS的症状和体征[请参阅警告和注意事项]。

在所有淋巴结肿大病例中，都需要长期随访观察，应尽一切努力使用其他抗癫痫药控制癫痫发作。

局部毒性（包括紫色手套综合症）

在有或没有静脉注射苯妥英素渗出的情况下，在注射部位都出现了软组织刺激和炎症。

在外周静脉注射苯妥英钠后，也有注射部位远端出现水肿，变色和疼痛的现象（称为“紫色手套综合症”）。软组织刺激可能会有所改变，从轻微的压痛到广泛的坏死和脱落。注射后几天可能不会出现该综合征。尽管症状的缓解可能是自发的，但已经发生了皮肤坏死和肢体缺血，需要采取诸如筋膜切开术，植皮术以及极少数情况下的截肢术等干预措施。

由于存在局部毒性的危险，应通过大号导管将静脉注射苯妥英钠注射液直接注入大的外周或中央静脉。给药前，应用无菌生理盐水冲洗静脉导管。每次注射肠胃外苯妥英钠注射液后，应通过同一导管冲洗无菌盐水，以避免溶液碱度引起局部静脉刺激。

肌内注射苯妥英钠可能会导致注射部位疼痛，坏死和脓肿形成[参见剂量和用法]。

肾或肝功能障碍或低白蛋白血症

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合百分数来监测苯妥英血清水平

紫癜加重

鉴于有关苯妥英钠与卟啉症加重的单独报道，在患有这种疾病的患者中应谨慎使用这种药物。

致畸性和对新生儿的其他危害

给孕妇服用苯妥英钠注射液可能会造成胎儿伤害。产前暴露于苯妥英钠可能会增加先天性畸形和其他不良发展结果的风险[请参阅特殊人群的使用]。

据报导，主要畸形（如口面部裂口和心脏缺损）的频率增加，以及胎儿乙内酰脲综合征的特征异常，包括畸形的颅骨和面部特征，指甲和手指发育不全，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。由在怀孕期间单独服用苯妥英或与其他抗癫痫药合用的癫痫妇女所生的孩子。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤。

在妊娠期间，接受抗癫痫药物（包括苯妥英钠）治疗的癫痫妇女的儿童畸形总发生率约为普通人群的10％或2到3倍。

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与降低维生素K依赖性凝血因子水平有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

苯妥英钠的慢代谢者

已显示接受苯妥英钠治疗的人中有一小部分会缓慢代谢药物。酶供应有限和缺乏诱导作用可能导致新陈代谢缓慢；它似乎是由基因决定的。如果出现与剂量有关的CNS毒性的早期迹象，应立即检查血清水平。

高血糖症

据报道，由于该药物对胰岛素释放的抑制作用而引起的高血糖症。苯妥英钠可能还会增加糖尿病患者的血糖水平。

血清苯妥英水平高于治疗范围

维持在治疗范围之上的苯妥英的血清水平可产生被称为“妄想症”，“精神病”或“脑病”的混乱状态，或很少发生不可逆的小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在出现急性毒性的第一个迹象时，应立即检查血清水平。如果血清水平过高，则表明应降低苯妥英治疗的剂量。如果症状持续，建议终止治疗。

不良反应

标签上其他地方描述了以下严重不良反应：

• 与快速输注有关的心血管风险[请参阅警告和注意事项]。
• 退出突然发作，癫痫持续状态[请参阅警告和注意事项]。
• 严重皮肤病反应[见警告和注意事项]药物反应与嗜酸粒细胞增多和全身症状（DRESS）/多器官超敏反应[见警告和注意事项]超敏反应[见警告和注意事项]肝损伤[见警告和注意事项]造血并发症[见警告和注意事项]局部毒性（包括紫色手套综合症）[请参阅警告和注意事项]卟啉症加重[请参阅警告和注意事项]对新生婴儿的致畸性和其他危害[请参阅警告和注意事项]高血糖症[请参阅警告和注意事项]

在临床研究或上市后报告中发现了与使用苯妥英钠注射液相关的以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

与该药物静脉使用相关的最明显的毒性迹象是心血管衰竭和/或中枢神经系统抑制。当通过静脉途径快速给药时，确实会发生低血压。给药速度非常重要；成人的剂量不应超过每分钟50 mg，小儿患者的剂量不应超过1-3 mg / kg / min（或每分钟50 mg，以较慢者为准）[请参阅盒装警告，剂量和管理方法（2.1），以及警告和注意事项]。

整体身体：已观察到以皮疹和很少见的更严重形式（见下面的皮肤和附属物段落）和礼服[见警告和注意事项]形式的过敏反应。也有过敏反应的报道。

也有面部特征粗化，系统性红斑狼疮，结节性动脉炎和免疫球蛋白异常的报道。

心血管疾病：据报道，严重的心血管事件和死亡伴随心房和心室传导抑制以及心室纤颤。严重并发症在老年人或重症患者中最常见[请参见带框警告和警告和注意事项]。

消化系统：急性肝功能衰竭[参见警告和注意事项]，中毒性肝炎，肝损伤，恶心，呕吐，便秘，嘴唇增大和牙龈增生。

血液学和淋巴系统：苯妥英钠的使用偶尔会报告造血并发症，有些是致命的[见警告和注意事项]。这些包括血小板减少症，白细胞减少症，粒细胞减少症，粒细胞缺乏症和全血细胞减少症，伴有或不伴有骨髓抑制。尽管发生了巨细胞增多症和巨幼细胞性贫血，但这些情况通常对叶酸治疗有反应。淋巴结病，包括良性淋巴结增生，假性淋巴瘤，淋巴瘤和霍奇金病，已有报道[见警告和注意事项]。

实验室检查异常：苯妥英钠可能会降低T4的血清浓度。地塞米松或甲吡酮测试的结果也可能低于正常值。苯妥英钠还可能导致血清葡萄糖，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高。

神经系统：苯妥英治疗最常见的不良反应是神经系统反应，通常与剂量有关。反应包括眼球震颤，共济失调，言语不清，协调能力下降，嗜睡和精神错乱。还观察到头晕，眩晕，失眠，短暂性神经紧张，运动性抽搐，感觉异常和头痛。苯妥英钠引起的运动障碍，包括舞蹈症，肌张力障碍，震颤和星状震颤也很少见，类似于吩噻嗪和其他抗精神病药诱发的运动障碍。小脑萎缩已有报道，在苯妥英水平升高和/或长期使用苯妥英的情况下更可能出现[见警告和注意事项]。

在接受长期苯妥英治疗的患者中，主要是感觉性周围性多发性神经病。

皮肤和附属物：有时伴有发烧的皮肤病表现包括疤痕lat状或丝状皮疹。丝状皮疹（麻疹样）是最常见的。其他类型的皮炎很少见。其他可能致命的更严重形式包括大疱性，剥脱性或紫癜性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死症[请参阅警告和注意事项]。也有过度肥大症的报道。

有或没有静脉注射苯妥英钠的局部报道有局部刺激，炎症，压痛，坏死和脱落[见警告和注意事项]。

特殊感觉：味觉改变，包括金属味。

泌尿生殖系统：佩罗尼氏病

药物相互作用

苯妥英广泛结合血浆蛋白，容易发生竞争性置换。苯妥英钠是通过肝细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢的，特别容易受到抑制性药物相互作用的影响，因为它会发生饱和代谢。抑制代谢可能会导致循环中苯妥英钠浓度显着增加，并增加药物毒性的风险。当怀疑药物相互作用时，建议监测苯妥英血清水平。

苯妥英钠是肝药物代谢酶的有效诱导剂。

影响苯妥英浓度的药物

表1包括影响苯妥英浓度的常见药物相互作用。但是，此列表并不旨在包含所有内容。应咨询有关药物的个人处方信息。

在苯妥英治疗的患者中添加或停用这些药物可能需要调整苯妥英剂量以达到最佳临床效果。

苯妥英钠影响的药物

表2列出了受苯妥英影响的常见药物相互作用。但是，此列表并不旨在包含所有内容。应咨询个别药品包装说明书。在与这些药物同时治疗期间苯妥英钠的添加或停用可能需要调整这些药物的剂量，以达到最佳的临床效果。

药物-肠饲/营养制剂的相互作用

文献报道表明，接受肠内喂养准备和/或相关营养补充剂的患者苯妥英血清水平低于预期水平。因此建议不要将苯妥英与肠内喂养制剂同时服用。这些患者可能需要更频繁地监测血清苯妥英水平。

药物/实验室测试的相互作用

服用磷苯妥英后，使用免疫分析方法测量血清苯妥英浓度时应小心。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间接触抗癫痫药物（AED）（如苯妥英钠注射液）的妇女的怀孕结局。建议医师建议服用苯妥英钠的怀孕患者参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。关于注册表的信息也可以在以下网站找到：HTTP://WWW.AEDPREGNANCYREGISTRY.ORG/。

风险摘要

在人类中，产前暴露于苯妥英钠可能会增加先天性畸形和其他不良发展结果的风险。据报道，儿童的主要畸形（如口面部裂口和心脏缺损）和胎儿乙内酰脲综合征的特征异常（颅骨和面部畸形，指甲和手指发育不全，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷）的发生率增加。由在怀孕期间单独服用苯妥英或与其他抗癫痫药合用的癫痫妇女所生。在母亲怀孕期间服用苯妥英钠的儿童中，有几例恶性肿瘤病例报道，包括神经母细胞瘤。

在临床相关剂量下，对怀孕的动物服用苯妥英钠会导致多种形式的胎儿畸形和其他发育毒性表现（包括胚胎胎儿死亡，生长障碍和行为异常）的发生率增加[见数据]。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。在怀孕期间接受抗癫痫药物（苯妥英和/或其他药物）治疗的癫痫妇女的孩子，畸形的总发生率约为普通人群的10％，或二至三倍。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇风险

由于苯妥英钠药代动力学的改变，妊娠期癫痫发作频率可能增加。定期测量血清苯妥英钠浓度可能对孕妇的治疗很有价值，可作为适当调整剂量的指南[见剂量和用法]。但是，可能会指示产后恢复原始剂量。

胎儿/新生儿不良反应

与子宫内苯妥英钠接触的新生儿可能发生与降低维生素K依赖性凝血因子水平有关的潜在威胁生命的出血性疾病。维生素K可以通过在分娩前向母亲和分娩后的新生儿服用维生素K来预防。

数据

动物资料

在器官发生过程中向怀孕的大鼠，兔子和小鼠施用苯妥英钠会导致胚胎胎儿死亡，胎儿畸形和减少胎儿发育迟缓。在大鼠，兔子和小鼠中分别以低至100、75和12.5 mg / kg的剂量观察到畸形（包括颅面，心血管，神经，肢体和指趾异常）。

哺乳期

风险摘要

苯妥英钠是人乳中分泌的。应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对苯妥英钠注射液的临床需求以及苯妥英钠注射液或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

静脉注射苯妥英钠注射剂量为15-20 mg / kg时，通常会产生苯妥英的血清浓度，该浓度在通常公认的10至20 mcg / mL的血清总浓度之间（未结合苯妥英浓度为1-2 mcg / mL）。由于与快速给药相关的不良心血管反应的风险增加，应以不超过1-3 mg / kg / min或每分钟50 mg的速率缓慢静脉内注射苯妥英钠注射液，以较慢者为准[请参阅剂量和管理和警告和注意事项]。

老人用

苯妥英钠清除率倾向于随着年龄的增长而降低[见临床药理]。可能需要降低或降低给药频率[请参见剂量和管理]。

肾和/或肝功能障碍或低白蛋白血症

肝脏是生物转化的场所。肝功能受损的患者，老年患者或重病患者可能显示早期毒性。

由于肾或肝病患者或低白蛋白血症患者的未结合苯妥英分数增加，因此应根据这些患者的未结合分数监测苯妥英血清水平。

过量

小儿患者的致死剂量未知。成人的致死剂量估计为2至5克。最初的症状是眼球震颤，共济失调和构音障碍。其他体征包括震颤，反射亢进，嗜睡，言语不清，视力模糊，恶心和呕吐。患者可能会昏迷和降压。死亡是由呼吸和循环系统压抑引起的。

关于苯妥英钠血清水平，个体之间存在明显差异，可能会发生毒性。当血清浓度超过40 mcg / mL时，眼球震颤通常以20 mcg / mL出现，共济失调以30 mcg / mL出现，构音障碍和嗜睡，但据报道高达50 mcg / mL的浓度没有有毒性的证据。已经服用了多达25倍的治疗剂量，以使血清浓度超过100 mcg / mL，并且完全恢复。已有不可逆的小脑功能障碍和萎缩的报道。

治疗：治疗是非特异性的，因为没有已知的解毒剂。

应当仔细观察呼吸和循环系统的充分性，并采取适当的支持措施。可以考虑进行血液透析，因为苯妥英钠未完全结合血浆蛋白。全交换输血已用于治疗小儿患者的严重中毒。

在急性过量时，应牢记其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的可能性。

苯妥英钠说明

苯妥英钠注射液，USP是无菌溶液，注射用水中每毫升含苯妥英钠50毫克，丙二醇0.4毫升和乙醇0.1毫升。 pH值10.0-12.3；如果需要，可加入氢氧化钠调节pH。

苯妥英钠的化学结构与巴比妥类有关，但具有五元环。化学名称为5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠，由以下结构式表示：

苯妥英钠-临床药理学

苯妥英钠发挥其治疗作用的确切机制尚未确定，但被认为涉及膜钠通道的电压依赖性阻断，从而导致持续的高频神经元放电减少。

药代动力学

吸收性

当患者从口服改为肌内给药时，血清水平可能会下降。由于苯妥英钠的水溶性差，与口服相比，吸收下降是由于吸收较慢引起的。静脉内给药是产生快速治疗血清水平的优选途径。

每天口服苯妥英钠稳定的患者，如果通过肌肉内等剂量给药，血液峰值水平将降至稳定水平的50-60％。然而，根据主要代谢产物5（对羟基苯基）-5-苯基乙内酰脲（HPPH）的尿排泄量以及最终在血液中出现的药物总量，尿液中难溶性物质的肌肉储库最终会被吸收。 。由于苯妥英钠与蛋白质的结合程度很高，因此蛋白质结合特性不同于正常水平的患者的游离苯妥英钠水平可能会发生变化。

一项短期（一个星期）的研究表明，如果苯妥英IM剂量比先前确定的口服剂量增加50％，则在穿越肌肉内途径时患者不会出现预期的血液水平下降。为避免由于肌肉贮库吸收引起的药物蓄积，建议在口服苯妥英钠的第一周将剂量降低至原始口服剂量的一半（IM剂量的三分之一）。缺乏超过一周的经验，建议监测血液水平。

血清总浓度在10到20 mcg / mL（未结合的苯妥英浓度为1到2 mcg / mL）之间，最常见的是没有临床毒性迹象的治疗效果。

分配

苯妥英广泛结合血浆蛋白，容易发生竞争性置换。

消除

静脉内给药后，人的血清半衰期为10至15小时。

代谢

苯妥英通过细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢。

排泄

大多数药物以非活性代谢产物的形式排入胆汁。苯妥英及其代谢产物的尿排泄部分通过肾小球滤过发生，更重要的是通过肾小管分泌。

特定人群

年龄：老年人口：

苯妥英钠清除率倾向于随着年龄的增长而降低（70岁以上的患者的苯妥英钠清除率比20-30岁的患者低20％）。由于老年患者苯妥英钠清除率略有降低，因此可能需要降低剂量或降低剂量[见剂量和管理]。

性别/种族：

性别和种族对苯妥英钠药代动力学没有重大影响。

肾或肝功能不全：

据报道，在肾脏或肝脏疾病患者或低白蛋白血症患者中未结合苯妥英钠的比例增加。

怀孕：

据文献报道，苯妥英的血浆清除率通常在怀孕期间增加，在妊娠晚期达到高峰，并在分娩数周或数月后恢复到怀孕前的水平。

药物相互作用研究

苯妥英通过细胞色素P450酶CYP2C9和CYP2C19代谢。

苯妥英钠是肝药物代谢酶的有效诱导剂[参见药物相互作用]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用[请参阅警告和注意事项]

在致癌性研究中，苯妥英钠在饮食中分别施用于小鼠（10、25或45 mg / kg /天）和大鼠（25、50或100 mg / kg /天）。最高剂量的雄性和雌性小鼠肝细胞肿瘤的发生率增加。在大鼠中未观察到肿瘤发生率增加。这些研究中测试的最高剂量与低于人类治疗浓度的峰值血清苯妥英水平有关。

在文献报道的致癌性研究中，苯妥英钠在饮食中以对小鼠最高600 ppm（约90 mg / kg /天）的剂量和对大鼠最高2400 ppm（约120 mg / kg /天）的剂量给药。除了测试的最低剂量外，雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率均增加。在大鼠中未观察到肿瘤发生率增加。

诱变

在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的Ames试验和体外裂解性试验中，苯妥英钠均为阴性。

在文献报道的研究中，苯妥英钠在体外小鼠淋巴瘤试验和小鼠体内微核试验中均为阴性。苯妥英在CHO细胞的体外姊妹染色单体交换测定中具有致死性。

生育能力

苯妥英钠对男性或女性生育能力的影响尚未得到充分评估。

供应/存储和处理方式

供应方式

苯妥英钠注射液，USP—50 mg / mL

2毫升（100毫克）25秒钟包装的单剂量小瓶（NDC 0641-0493-25）

25秒内包装5 mL（250 mg）单剂量小瓶（NDC 0641-2555-45）

储存和处理

仅用于单剂量。开封后，所有未使用的产品均应丢弃。

存放在20°-25°C（68°-77°F），允许偏移到15°-30°C（59°-86°F）[请参阅USP室温控制]。

病人咨询信息

停用抗癫痫药

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止使用苯妥英钠。通常应逐渐停用苯妥英钠，以减少增加癫痫发作频率和癫痫持续状态的可能性[请参阅警告和注意事项]。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）和其他全身反应的药物反应的潜在迹象

告知患者潜在的血液学，皮肤病学，超敏反应或肝反应的早期中毒症状和体征。这些症状可能包括但不限于发烧，喉咙痛，皮疹，口腔溃疡，容易瘀伤，淋巴结肿大，面部肿胀和瘀斑或紫癜性出血，如果发生肝反应，厌食，恶心/呕吐或黄疸。告知患者，由于这些体征和症状可能表明存在严重反应，因此必须立即将任何情况报告给医生。另外，建议患者即使轻微或长时间使用后也应报告这些体征和症状[请参阅警告和注意事项]。

饮酒和其他药物的影响以及非处方药的相互作用

在未事先征询医生建议的情况下，请警告患者不要使用其他药物或含酒精的饮料[请参阅警告和注意事项及药物相互作用]。

告知患者某些非处方药（例如西咪替丁和奥美拉唑），维生素（例如叶酸）和草药补品（例如圣约翰草）可以改变其苯妥英水平。

高血糖症

告知患者苯妥英钠可能会导致血糖水平升高[请参阅警告和注意事项]。

牙龈增生

建议患者注意良好的牙齿卫生，以最大程度地减少牙龈增生及其并发症的发生。

神经学作用

建议患者苯妥英钠可能导致头晕，步态紊乱，协调能力下降和嗜睡。建议服用苯妥英钠的患者不要驾驶，操作复杂的机器或从事其他危险活动，直到他们习惯于与苯妥英钠有关的任何此类影响。

在怀孕中使用

告知孕妇和有生育能力的妇女，在怀孕期间使用苯妥英钠可能会造成胎儿伤害，包括唇裂和/或pa裂（口腔裂），心脏缺损，颅骨和面部畸形，指甲和趾骨发育不良的风险增加，生长异常（包括小头畸形）和认知缺陷。适当时，建议孕妇和有生育能力的妇女选择其他治疗方案。建议不打算怀孕的有生育能力的妇女在使用苯妥英时使用有效的避孕措施，同时要记住，激素避孕药的效力可能会降低[见药物相互作用]。

指导患者在治疗过程中怀孕或打算怀孕时通知其医师，并在治疗过程中通知他们是否正在母乳喂养或打算母乳喂养的医师[请参见在特定人群中使用]。

如果患者怀孕，鼓励他们参加北美抗癫痫药物（NAAED）怀孕登记。该注册中心正在收集有关妊娠期抗癫痫药物安全性的信息[请参见在特定人群中使用]。

由制造：

向西
一个HIKMA公司
伊顿敦，新泽西州07724美国

2016年12月修订

样品包装标签

注意：本文档包含有关苯妥英钠的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称苯妥英钠。

对于消费者

适用于苯妥英钠：口服胶囊缓释，口服混悬液，咀嚼片口服

其他剂型：

• 注射液

需要立即就医的副作用

苯妥英钠（苯妥英钠所含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用苯妥英钠时，如有以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 协调不足
• 精神错乱
• 紧张
• 言语不清
• 呼吸，说话或吞咽困难
• 肌肉控制或协调不稳，发抖或其他问题

罕见

• 无法移动眼睛
• 眨眼或眼睑痉挛增加
• 晃动和不稳定的步行
• 腿，手臂，手或脚的晃动
• 伸出舌头
• 手或脚颤抖或颤抖
• 舌，嘴唇，脸，手臂或腿的抽搐，扭曲或不受控制的重复运动
• 颈部，躯干，手臂或腿部的不受控制的扭曲运动
• 不寻常的面部表情

发病率未知

• 牙龈出血
• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 水泡，荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 腹部或胃腹胀
• 尿液或大便中有血
• 血腥，黑色或柏油样的粪便
• 胸痛或不适
• 发冷
• 咳嗽
• 黑尿
• 腹泻
• 移动困难
• 晕倒的咒语
• 发冷或不发冷
• 普遍感到不适或生病
• 普遍感到疲倦或虚弱
• 脱发
• 头痛
• 高烧
• 嘶哑
• 口腔刺激
• 关节或肌肉疼痛
• 浅色凳子
• 头晕或头晕
• 下背部或侧面疼痛
• 肌肉僵硬
• 恶心
• 手或脚麻木，刺痛或疼痛
• 排尿困难或困难
• 皮肤苍白
• 查明皮肤上的红色斑点
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 牙龈发红和肿胀
• 心律缓慢或不规则
• 咽喉痛
• 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
• 肚子痛
• 颈部，腋窝或腹股沟淋巴结肿大，疼痛或触痛
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱
• 右上腹或胃痛
• 呕吐
• 减肥
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

苯妥英钠可能会产生某些副作用，这些副作用通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 睡眠困难
• 眼球运动不受控制

发病率未知

• 排便困难
• 嘴唇扩大
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 增加额头，背部，手臂或腿部的头发生长
• 勃起时阴茎疼痛
• 旋转感

对于医疗保健专业人员

适用于苯妥英钠：复方散剂，注射液，口服胶囊，口服缓释胶囊，口服混悬剂，咀嚼片

心血管的

常见（1％至10％）：低血压，血管舒张，心动过速

罕见（0.1％至1％）：休克，心脏骤停，晕厥，脑出血，心慌，窦性心动过缓，房扑，束支传导阻滞，心脏肥大，脑梗死，体位性低血压，肺栓塞，QT间期延长，血栓性静脉炎，室性早搏，充血性心力衰竭

未报告的频率：心血管衰竭，严重的心脏毒性反应以及心房和心室传导抑制（包括心动过缓和所有程度的心脏传导阻滞），心律失常的心室纤颤，结节性动脉炎^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（更严重和罕见的形式包括大疱性，剥脱性或紫癜性皮炎，红斑狼疮，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死性皮炎）

常见（1％至10％）：斑丘疹，荨麻疹，出汗，皮肤变色，接触性皮炎，脓疱疹，皮肤结节，瘀斑

未报告频率：多毛症，多毛症，面部特征变粗，嘴唇增大，佩罗尼氏病。具有HLA-B 1502的亚洲血统患者的Dupuytren挛缩和皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS），多形性红斑，SJS / TEN风险^[参考]

内分泌

未报告频率：血清T4和FT4降低，血清雌二醇水平升高，女性乳房发育，维生素D代谢改变^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心（13％）

常见（1％至10％）：舌部疾病，口干，呕吐，便秘

罕见（0.1％至1％）：消化不良，腹泻，厌食，胃肠道出血，流涎增加，里急后重，舌头水肿，吞咽困难，肠胃气胀，胃炎，肠梗阻

未报告频率：舌头感觉不足，牙龈增生^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：尿retention留，少尿，排尿困难，阴道炎，蛋白尿，生殖器水肿，多尿，尿道疼痛，尿失禁，阴道念珠菌病

未报告的频率：腹股沟感觉温暖或刺痛，佩罗尼氏病^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：瘀斑

罕见（0.1％至1％）：血小板减少症，贫血，白细胞增多，发osis，低色素性贫血，白细胞减少症，淋巴结病，瘀点

未报告频率：粒细胞减少，粒细胞缺乏症，全血细胞减少（伴或不伴骨髓抑制），再生障碍性贫血^[参考]

肝的

罕见（0.1％至1％）：肝功能检查异常，肾衰竭

未报告频率：中毒性肝炎，肝细胞损伤^[参考]

过敏症

未报告频率：超敏反应综合征，结节性动脉炎

上市后报告：过敏反应，过敏反应^[参考]

免疫学的

罕见（0.1％至1％）：败血症，流感综合症，隐球菌病

未报告频率：免疫球蛋白异常^[参考]

本地

常见（1％至10％）：注射部位反应，注射部位疼痛

罕见（0.1％至1％）：注射部位发炎，注射部位浮肿，注射部位出血^[参考]

新陈代谢

罕见（0.1％至1％）：全身性水肿，恶病质，尿崩症

未报告频率：高血糖，食欲不振，低钾血症^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛，发冷，肌无力

罕见（0.1％至1％）：肌病，腿抽筋，关节痛，肌痛，肌肉无力，肌肉抽搐，肌肉痉挛

未报告频率：系统性红斑狼疮，多关节炎，紫手套综合症^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：眼球震颤（59％），头晕（31％），嗜睡（27％），共济失调（18％）

常见（1％至10％）：头痛，木僵，不协调，感觉异常，锥体束外综合征，震颤，眩晕，脑水肿，耳鸣，味觉变态（包括金属味），味觉丧失，反射力下降，反射力增加，偏头痛，口齿不清，构音障碍，颅内高压，感觉异常，反射亢进

罕见（0.1％至1％）：抽搐，巴宾斯基征阳性，环周感觉异常，偏瘫，肌张力低下，抽搐，脑膜炎，中枢神经系统抑郁症，运动不足，运动亢进，脑水肿，瘫痪，失语，昏迷，肌阵挛，急性脑综合征，脑炎，硬膜下血肿，脑病，静坐不安

未报告的频率：中枢神经系统抑郁，运动障碍（包括舞蹈症），肌张力障碍和星状刺激与吩噻嗪或其他抗精神病药，嗜睡，运动性抽搐，强直性癫痫发作，感觉性周围性多神经病（接受长期治疗的患者）^{相似[参考]}

眼科

常见（1％至10％）：复视，弱视，视力模糊，视力障碍

罕见（0.1％至1％）：光敏反应，畏光，眼痛，瞳孔散大，视野缺损^[参考]

其他

常见（1％至10％）：乏力，耳聋，意外伤害，发烧，面部浮肿，听觉过敏，妄想症，耳痛

罕见（0.1％至1％）：不适^[Ref]

肾的

常见（1％至10％）：骨盆疼痛

罕见（0.1％至1％）：肾衰竭^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：肺炎

罕见（0.1％至1％）：咽炎，鼻窦炎，过度换气，鼻炎，呼吸暂停，吸入性肺炎，哮喘，呼吸困难，肺不张，咳嗽增加，痰液增多，鼻出血，低氧，缺氧，气胸，咯血，支气管炎

上市后报告：呼吸停止（有时是致命的） ^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：躁动，思维异常，神经质，抑郁

罕见（0.1％至1％）：精神错乱，失眠，人格解体，精神病，情绪不稳定，人格障碍，敌意，健忘症，神经症，欣快情绪^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。