感光蛋白

Photofrin的适应症和用法

食道癌

光敏素®的适应症为患者缓解与完全阻塞食道癌，或部分地阻塞食管癌谁，他们的医疗保健提供者的意见，不能得到令人满意的Nd治疗的患者：YAG激光治疗。

支气管内癌

Photofrin适用于未进行手术和放射治疗的患者的微创支气管内非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

Photofrin适用于完全或部分阻塞支气管内NSCLC的患者的阻塞和症状减轻。

巴雷特食管的高度不典型增生

在未进行食管切除术的Barrett食道患者中，Photofrin可用于高度不典型增生的消融。

Photofrin剂量和给药

重要管理说明

Photofrin的光动力疗法（PDT）是一个分为两个阶段的过程，需要同时给药药物和光。 PDT的第一阶段是以2 mg / kg静脉注射Photofrin。注射Photofrin后40–50小时用激光照明是治疗的第二阶段。注射后96-120小时可以再次使用激光[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

在支气管内癌的临床研究中，在初次照射光后2-3天需要通过内窥镜清创术。标准的内窥镜技术用于光给药和清创术。医疗服务提供者应充分了解患者的病情，并接受使用PDT和Photofrin以及相关的光传输设备进行安全有效的食管癌或支气管内癌或Barrett食管（BE）高度增生（HGD）治疗的培训。带有Photofrin的PDT仅应在适当安装该程序的设施中使用。

必须批准激光系统在630±3 nm的波长下提供稳定的功率输出。光通过圆柱形OPTIGUIDE™光纤扩散器传递到肿瘤，该扩散器穿过内窥镜/支气管镜的操作通道。在使用前，应仔细阅读光纤和所选激光系统的使用说明。 OPTIGUIDE™圆柱形扩散器有多种长度可供选择。扩散器尖端长度的选择取决于要治疗的肿瘤或巴雷特粘膜的长度。扩散器的长度应确定大小，以避免非恶性组织暴露于光线下并防止先前处理过的恶性组织重叠。有关光纤扩散器的完整说明，请参阅OPTIGUIDE™使用说明。

感光蛋白

推荐用量

Photofrin的推荐剂量为2 mg / kg体重，在3-5分钟内以单次缓慢静脉注射的形式给药。

准备和管理

用31.8 mL的5％葡萄糖注射液（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）重构每个小瓶的Photofrin，最终浓度为2.5 mg / mL。摇匀直至溶解。请勿在同一溶液中将Photofrin与其他药物混合。丢弃未使用的部分。

用5％葡萄糖注射液（USP）或0.9％氯化钠注射液（USP）重构的光敏蛋白的pH值在7至8范围内。过量配制成光敏蛋白可提供75 mg标记量。重构后的产品应避免强光照射并立即使用。
重构的Photofrin是不透明的溶液，其中通过目视检查来检测颗粒物质非常困难。但是，与溶液剂一样，在溶液和容器允许的情况下，在给药前应目视检查重构的Photofrin，检查是否有颗粒物质和变色。

外渗管理

应采取预防措施在注射部位外渗。如果发生外溢，必须注意保护该区域免受光照。向渗出部位注射另一种物质没有已知的好处。

光活化

食道癌

注射Photofrin后40-50小时开始向患者输送630 nm波长的激光。首次注射Photofrin后，最早可在96个小时或迟至120个小时进行第二次激光治疗。激光再治疗不应再注射Photofrin。在提供第二激光治疗之前，可以清除残留的肿瘤。清创术是可选的，因为残渣将通过食道的蠕动自然去除。剧烈的清创术可能导致肿瘤出血。

Photofrin的光活化受递送的总光剂量控制。在食道癌的治疗中，应给予扩散器长度300焦耳/厘米（J / cm）的光剂量。光纤尖端的总输出功率设置为使用12分钟和30秒的曝光时间来传递适当的光剂量。对于食道癌的治疗，患者可以在初始治疗后至少30天接受第二次PDT治疗。最多可以提供三门PDT课程（每门至少相隔30天）。在每个疗程之前，应评估食管癌患者是否存在气管食管瘘或支气管食管瘘[见禁忌症（ 4 ）] 。应评估所有患者的肿瘤可能侵蚀到大血管的可能性[见禁忌症（ 4 ）] 。

支气管内癌

注射Photofrin后4050小时，开始向患者输送630 nm波长的激光。首次注射Photofrin后，最早可在96个小时或迟至120个小时进行第二次激光治疗。激光再治疗不应再注射Photofrin。在提供第二次激光治疗之前，应清除残留的肿瘤。剧烈的清创术可能导致肿瘤出血。对于支气管内肿瘤，当出血量增加时，应停止坏死组织的清创术，因为这可能表明清创术已经超出了PDT作用范围。

Photofrin的光活化受递送的总光剂量控制。在支气管内癌的治疗中，应提供200 J / cm扩散器长度的光剂量。光纤尖端的总功率输出设置为使用8分钟20秒的曝光时间来传递适当的光剂量。对于足够软以穿透的非环行性支气管内肿瘤，间质纤维放置优于腔内激活，因为这种方法产生更好的功效并导致正常支气管粘膜较少暴露于光下。重要的是，每次光疗后2至3天进行清创术，以最大程度地减少由坏死碎片引起的阻塞的可能性[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

对于支气管内癌的治疗，患者可以在初始治疗后至少30天接受第二次PDT治疗。最多可以提供三门PDT课程（每门至少相隔30天）。对于近期接受放射治疗的支气管内病变患者，应在两次治疗之间留出足够的时间（约4周），以确保在PDT之前放射治疗产生的急性炎症已经消退[见警告和注意事项（ 5.6 ）] 。应该评估所有患者的肿瘤可能侵蚀到大血管中的可能性[见禁忌症（ 4 ） ] 。

巴雷特食管（BE ）中的高度不典型增生（HGD ）

在开始使用Photofrin PDT进行治疗之前，应由GI专家病理医生确认BE中HGD的诊断。 Photofrin给药后约40-50小时，应通过带有光纤扩散器的X-Cell光动力疗法（PDT）球囊传递光。光纤/气囊扩散器组合的选择取决于要治疗的Barretts粘膜的长度（表1 ）。

光活化受递送的总光剂量控制。目的是暴露和处理HGD的所有区域以及BE的整个长度。使用定心气球，所施加的光剂量将为扩散器长度的130 J / cm。根据随机临床研究，气球/扩散器组合的可接受光强度范围为扩散器长度的200-270 mW / cm。

要计算光剂量，以下特定的光剂量公式适用于所有光纤扩散器：

表2提供了将在最短时间内（270 mW / cm的光强度）输送剂量的设置。如果需要容纳总容量不超过2.5 W的激光器，还可以选择第二种选择（光强度为200 mW / cm）。

在第一次激光治疗中进行常规气囊治疗之前，应使用短纤维扩散器（2.5 cm）对扩散器长度为50 J / cm的结节进行预处理，或用于治疗跳过区域（即，未显示出足够区域的区域）第一次光疗后）。对于此处理，使用不带定心球囊的光纤扩散器，并且应使用400 mW / cm的光强度。对于结节的预处理和跳过区域的治疗，应注意尽量减少对正常组织的接触，因为它也很敏感。表3列出了使用400 mW / cm的光强度时适当的光纤功率输出和处理时间。

在第一道光疗程中，使用合适尺寸的定心球囊和光纤扩散器治疗最多7厘米的食道粘膜（表1 ）。只要有可能，为第一个照明应用选择的路段应包含HGD的所有区域。同样，在任何可能的情况下，为首次光照射选择的BE段应在近端和远端包括几毫米的正常组织边缘。

结节要以50 J / cm的漫射器长度的光剂量进行预处理，将短的（2.5 cm）光纤漫射器直接放置在结节上，然后如上所述进行标准球囊施加。

重复光应用

可以使用短的2.5厘米光纤漫射器，在不对中球囊的情况下，在漫射器长度为50 J / cm的光剂量下，对显示跳过区域的先前处理段进行第二次激光照射。 BE> 7 cm的患者应至少在90天后接受第二次PDT疗程治疗的剩余Barretts上皮未治疗长度。

治疗方案总结于表4中。

为了消融BE中的HGD，患者应在初始治疗后至少90天接受额外的PDT疗程。可以对之前仍表现出HGD，低度发育异常或Barretts上皮化生的段给予多达三个疗程的PDT（每次注射至少间隔90天），如果最初的Barretts段为长度> 7厘米。剩余片段和其他片段都可以在相同的光照阶段中进行处理，只要用气球/扩散器组合处理的片段的总长度不大于7厘米即可。对于先前治疗的食管段，如果其未得到充分愈合和/或活检组织学评估尚不清楚，则随后的PDT疗程可能会再延迟1-2个月。

剂型和优势

注射：在单剂量小瓶中以冻干粉末形式加入75毫克的Porfimer钠，进行复溶。

禁忌症

• 卟啉症患者禁用Photofrin。
• 患有气管食管瘘或支气管食管瘘的患者禁用光动力疗法（PDT）。
• PDT在肿瘤侵蚀大血管的患者中禁用。
• PDT不适合紧急治疗由阻塞性支气管内病变引起的严重急性呼吸窘迫患者，因为在注射Photofrin和激光治疗之间需要40至50小时。
• PDT不适合食管或胃底静脉曲张或直径大于1厘米的食管溃疡患者。

警告和注意事项

胃食管瘘和穿孔

用PDT Photofrin治疗后，可能发生严重的甚至致命的胃肠道和食道坏死和穿孔。对于食管肿瘤浸入气管或支气管树或支气管壁的患者，由于气管食管或支气管食管瘘的可能性较高，因此请勿使用PDT引发Photofrin。

肺和胃食管出血

患有大型，位于中心的肿瘤，空洞性肿瘤或支气管外源性广泛肿瘤的患者极有可能发生致命性大咯血。评估患者是否侵蚀了肺血管[见禁忌症（ 4 ）]和食管静脉曲张。由于出血的高风险，请勿将光直接照射到食管静脉曲张的区域。

巴雷特食管（BE）的高度异型增生（HGD）

PDT对BE中HGD的长期作用尚不清楚。内镜医师在新的鳞状细胞上皮下始终看不见癌症或上皮异常的风险；这些事实强调了在这类患者中忽视癌症的风险，以及尽管内窥镜显示完全鳞状细胞再上皮化，仍需要进行严格的持续监测。每3个月进行一次内窥镜活检，直到连续记录4次HGD阴性评估为止；根据医疗保健提供者的判断，可能每6到12个月安排一次进一步的随访。分析时，随机研究的随访期最少为2年（2至5.6年）。

光敏性

所有接受Photofrin的患者将具有光敏性，必须注意预防措施，避免皮肤和眼睛暴露在直射的阳光或明亮的室内光线下（检查灯，包括牙科灯，手术室灯，不带阴影的灯泡等）。至少30天。一些患者可能会保持光敏性长达90天或更长时间。光敏性归因于残留的药物，残留的药物将存在于皮肤的所有部位。然而，将皮肤暴露于室内环境光是有益的，因为剩余的药物将通过光漂白反应而逐渐安全地失活。

因此，在此期间，患者不应留在黑暗的房间中，应鼓励患者将皮肤暴露在室内环境光下。光敏度的水平对于身体的不同区域会有所不同，具体取决于先前曝光的程度。在将任何皮肤区域暴露于直射阳光或明亮的室内光线之前，患者应测试其残留的光敏性。一小部分皮肤应暴露在阳光下10分钟。如果在24小时内未发生光敏反应（红斑，水肿，起泡），则患者可以逐渐恢复正常的户外活动，首先要继续保持谨慎，并逐渐增加暴露量。如果在有限的皮肤测试中发生了一些光敏反应，则患者应在再次测试之前继续进行2周的预防措施。眼睛周围的组织可能更敏感，因此，不建议将脸部用于测试。如果患者前往日照更大的不同地理区域，则应重新测试其光敏水平。

常规的紫外线（UV）防晒霜仅能防止与紫外线有关的光敏性，并且对于防止由可见光引起的感应光敏性反应没有价值。

眼敏度

接受Photofrin的患者可能会出现对阳光，明亮的灯光或汽车前灯的敏感性，从而引起眼部不适。至少持续30天，直到眼敏度消失为止，在室外时，指示患者戴墨镜，墨镜的平均白光透射率小于4％。

在放射治疗之前或之后使用

如果要在放疗之前或之后使用PDT，请在两种疗法之间分配足够的时间，以确保在开始第二种治疗之前，由第一种治疗产生的炎症反应已经消退。来自PDT的炎性反应将取决于肿瘤的大小和接受光的周围正常组织的程度。 PDT后2至4周开始放疗。

放疗引起的急性炎症反应通常在放疗后4周内消退。完成放疗后等待4周，然后才能开始PDT。

胸痛

PDT治疗的结果是，患者可能会因为治疗区域内的炎症反应而抱怨胸骨下胸痛。这种疼痛可能足以引起鸦片止痛药的短期处方。

气道阻塞和呼吸窘迫

光敏蛋白继之以PDT可以引起治疗引起的炎症并阻塞主要气道。在因治疗引起的炎症可阻塞主气道的位置，谨慎对待支气管内肿瘤患者，例如气管的长或周缘肿瘤，周向累及主干支气管的隆突肿瘤，或主动脉支气管的周缘肿瘤曾接受过肺切除术的患者。

在激光治疗和强制性清创支气管镜检查之间密切监视患者，以防呼吸困难。炎症，粘膜炎和坏死碎片可能导致气道阻塞。如果发生呼吸窘迫，医生应准备立即进行支气管镜检查以清除分泌物和碎屑以打开气道。

食道狭窄

接受三项临床研究的318例患者中有122例发生了食管狭窄，这些患者接受了Photofrin和PDT食管。结节预处理和同一黏膜节段不止一次治疗可能会影响发生食管狭窄的风险。发生狭窄的患者中，有49％接受结节预处理，而发生狭窄的患者中有82％的粘膜段接受过两次治疗。总体而言，Photofrin与PDT结合后六个月内发生了食管狭窄。如表5所示，可能需要多次扩张食管狭窄

肝肾功能不全患者光敏性持续时间延长的风险

肝或肾功能损害可能会延长消炎药钠的消除，从而导致更高的毒性。告知患有严重肾功能不全或轻度至重度肝功能不全的患者，需要采取预防措施进行光敏性治疗的时间可能会超过90天。

血栓栓塞

用Photofrin进行光动力治疗后可能发生血栓栓塞事件。大多数报道的事件发生在具有其他血栓栓塞危险因素的患者中，包括晚期癌症，大手术后，长时间的固定或心血管疾病。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究，Photofrin对孕妇使用时可能引起胚胎-胎儿毒性。在器官发生期间，对怀孕大鼠和家兔静脉注射porfimer钠，剂量约为人体表面积（BSA）推荐剂量的Photofrin的0.64倍，可导致胎儿吸收增加，产仔数减少和胎儿体重减轻，但没有引起胎儿畸形。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性在用Photofrin治疗期间以及最终剂量后的5个月内使用有效的避孕方法。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 胃食管瘘和穿孔[见警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肺和胃食管出血[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 巴雷特食管（BE）中的高度不典型增生（HGD） [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 光敏性[参见警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 眼敏感性[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 在放射治疗之前或之后使用[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 胸痛[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 气道阻塞和呼吸窘迫[见警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 食道狭窄[见警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 血栓栓塞[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

总体不良反应概况

Photofrin对光动力疗法（PDT）的系统诱导作用包括光敏性和轻度便秘。所有接受Photofrin的患者都将具有光敏性，必须遵守预防措施，避免日光和明亮的室内光线[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

在接受Photofrin治疗的Barretts食道（BE）患者中，大约20％的癌症患者和69％的高度不典型增生（HGD）发生光敏反应。通常，这些反应多为轻度至中度红斑，但也包括肿胀，瘙痒，灼热感，发烫或水泡。在一项针对24位健康受试者的单项研究中，所有受试者均发生了光敏反应的一些证据。在发生光敏反应的区域还报告了其他较不常见的皮肤表现，例如毛发生长增加，皮肤变色，皮肤结节，皮肤起皱和增加皮肤的脆弱性。这些表现可能归因于假卟啉症状态（暂时性药物诱导的皮肤卟啉症）。

该疗法的大多数毒性是在照明区域以及周围组织中偶尔看到的局部作用。局部不良反应是光动力效应引起的炎症反应的特征。

据报道，用Photofrin PDT治疗的患者因明显扩散的腹膜内恶性肿瘤而出现体液不平衡的情况。流体不平衡是与PDT相关的预期事件。

据报道，在比利时，一名接受Photofrin PDT治疗HGD的51岁肥胖男子患有白内障。该患者患有PDT反应，并伴有食管深部溃疡。 PDT后两个月内，患者注意到远视困难。彻底的眼睛检查发现屈光不正的变化，后来演变为两只眼睛的白内障。他的父母都有70多岁的白内障病史。 Photofrin是直接导致还是加速了家族性基础疾病尚不清楚。

食管癌

在整个随访期间，至少有5％接受Photofrin PDT治疗的患者完全或部分阻塞了食管癌，出现了以下不良反应。表6列出了88名接受当前市售制剂的患者的数据。许多这些不良反应与Photofrin对PDT的关系尚不确定。

肿瘤的位置是三种不良反应的预后因素：食管的上三分之一（食道水肿），中部的三分之一（房颤）和下三分之一的最血管区域（贫血）。同样，患有大肿瘤（> 10厘米）的患者更容易出现贫血。在17例因肿瘤完全食管阻塞的患者中，有2例发生了食管穿孔，这被认为可能与治疗相关；这些穿孔发生在随后的内窥镜检查中。在临床研究中，在不到5％的经PDT治疗的食管癌阻塞患者中观察到严重的其他不良反应，包括：它们与治疗的关系尚不确定。在胃肠道系统中，发生了食道穿孔，胃溃疡，肠梗阻，黄疸和腹膜炎。偶尔有败血症的报道。

心血管反应包括心绞痛，心动过缓，心肌梗塞，病态窦房结综合征和室上性心动过速。发生了支气管炎，支气管痉挛，喉气管水肿，肺炎，肺出血，肺水肿，呼吸衰竭和喘鸣的呼吸反应。一些胃肠道，心血管和呼吸系统反应与光照的时间关系暗示了某些患者的纵隔炎症。据报道，与视觉有关的反应包括视力异常，复视，眼痛和畏光。

阻塞支气管内癌

表7列出了在整个随访期内至少有5％接受Photofrin PDT或Nd：YAG治疗的阻塞性支气管内癌患者的不良反应。这些数据基于接受当前市售制剂的86名患者。由于由这些急性作用疗法引起的大多数不良反应似乎都可能在治疗后30天内发生，因此表7列出了在治疗过程30天内发生的那些反应，以及在整个随访期内发生的那些反应。应当注意的是，PDT组的随访时间比Nd：YAG组长33％，因此，在整个随访期间比较不良反应率时，会引入对PDT的偏见。治疗后30天的随访程度在各组之间相当（PDT仅增加9％）。

在接受PDT治疗的患者中，短暂的炎症反应发生在约10％的患者中，表现为发热，支气管炎，胸痛和呼吸困难。机智的支气管炎和呼吸困难的发生率更高