Adcetris的适应症和用法

先前未经治疗的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）结合化学疗法

Adcetris适用于与阿霉素，长春碱和达卡巴嗪合用的未经治疗的III期或IV期cHL的成年患者。

古典霍奇金淋巴瘤（cHL）合并

Adcetris适用于自体后造血干细胞移植（auto-HSCT）合并治疗复发或进展风险高的成年cHL患者。

复发性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）

在非自动HSCT候选患者中，autoce-HSCT失败后或至少两种先前的多药化疗方案失败后，Adcetris被用于治疗成年的cHL患者。

1.4先前未经治疗的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），并联合化疗

Adcetris适用于与环磷酰胺，阿霉素和泼尼松联合使用的，未经治疗的sALCL或其他表达CD30的PTCL，包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤和未另作说明的PTCL，用于成年患者的治疗。

复发性系统间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）

Adcetris适用于至少一种先前的多药化疗方案失败后的成年sALCL患者的治疗。

复发性原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或表达CD30的真菌病真菌（MF）

Adcetris适用于已接受全身性治疗的成年pcALCL或CD30表达MF患者。

Adcetris剂量和用法

推荐用量

推荐的Adcetris剂量在表1中提供。以30分钟静脉输注方式施用Adcetris。

表2提供了肾或肝功能不全患者的推荐剂量。

有关与Adcetris一起使用的联合用药的剂量说明，请参阅《临床研究》（ 14.1和14.2 ）和制造商的处方信息。

2.2推荐的预防性药物

对于先前未接受过III期或IV期cHL治疗且接受过Adcetris +阿霉素，长春碱和达卡巴嗪（AVD）治疗的患者，应从周期1开始服用G‑CSF。

对于先前未经PTCL治疗且接受Adcetris +环磷酰胺，阿霉素和泼尼松（CHP）治疗的患者，应从周期1开始服用G-CSF。

剂量修改

准备和管理说明

行政

• 仅将Adcetris静脉输注。
• 请勿将Adcetris与其他药物混合使用或与其他药物一起输注。

重组

• 遵循正确处理和处置抗癌药物的程序[请参阅参考文献（15） ] 。
• 使用适当的无菌技术来重构和制备剂量解决方案。
• 根据患者的体重和规定的剂量确定所需的50毫克小瓶的数量[参见剂量和用法（2.1） ]。
• 用10.5 mL无菌注射用水（USP）重构每个50 mg小瓶的Adcetris，以得到含有5 mg / mL brentuximab vedotin的单剂量溶液。
• 将水流引向瓶壁，而不要直接引向滤饼或粉末。
• 轻轻旋转小瓶以帮助溶解。不要摇动。
• 检查重新配制的溶液中是否有颗粒和变色。重新配制的溶液应澄清至微乳白色，无色且无可见颗粒。
• 复溶后，立即稀释到输液袋中。如果未立即稀释，请将溶液储存在2–8°C（36–46°F（华氏度））并在复原后24小时内使用。不要冻结。
• 丢弃小瓶中任何未使用的部分。

稀释

• 计算所需的5 mg / mL的重组Adcetris溶液的体积。
• 从小瓶中取出此量，然后立即将其添加到装有最小体积为100 mL的0.9％氯化钠注射液，5％葡萄糖注射液或乳酸林格注射液的输液袋中，以达到0.4 mg / mL至1.8 mg / mL的最终浓度毫升brentuximab vedotin。
• 轻轻翻转袋子以混合溶液。
• 稀释后，立即注入Adcetris溶液。如果不立即使用，请将溶液储存在2–8°C（36–46°F（华氏度））并在复原后24小时内使用。不要冻结。

剂型和优势

注射用：50 mg brentuximab vedotin，无菌，白色至灰白色冻干，无防腐剂的饼状或粉状，装在单剂量小瓶中，用于重建。

禁忌症

由于肺部毒性（例如，间质浸润和/或炎症），Adcetris禁忌伴有博来霉素[见不良反应（ 6.1 ） ] 。

警告和注意事项

周围神经病变

Adcetris治疗会导致周围神经病变，主要是感觉障碍。周围运动神经病变的病例也已有报道。 Adcetris引起的周围神经病变是累积性的。

在Adcetris作为单一疗法的研究中，有62％的患者经历了任何程度的神经病。任何年级开始发作的中位时间为3个月（范围0-12）。在经历神经病的患者中，有62％的患者完全消退，有24％的患者部分缓解，而14％的患者在上次评估时没有改善。从发作到解决或改善任何等级的中位时间为5个月（范围0-45）。在报告有神经病的患者中，有38％的患者在上次评估时有残余神经病[1级（27％），2级（9％），3级（2％）]。

在ECHELON-1（研究5）中，接受Adcetris + AVD治疗的患者中有67％经历了任何程度的神经病。任何等级的中位发病时间为2个月（范围0-7），等级2的中位发病时间为3个月（0-6），等级3的中位发病时间为4个月（范围<1-7）。从发作到解决或改善任何等级的中位时间为2个月（范围0-32），等级2为3个月（范围0-28），等级3为4个月（范围0-32） ）。在这些患者中，有43％的患者可以完全消退，有24％的患者有部分改善（严重程度较最差的患者降低了一个或多个等级），而33％的患者在上次评估时没有改善。在上次评估时残留神经病的患者中（57％），患者患有1级（36％），2级（16％），3级（4％）或4级（<1％）神经病。

在ECHELON-2（研究6）中，接受Adcetris + CHP治疗的患者中有52％经历了新的或恶化的任何等级的周围神经病（按最高等级，34％，等级1，15％，等级2，3％，等级3，<1％ 4年级）。周围神经病变主要是感觉（94％感觉，16％运动），中位发作时间为2个月（范围<1-5）。在最后一次评估中，有50％的神经病完全消失，有12％的患者部分改善，有38％的患者没有改善。总体上解决或改善时间的中位数为4个月（范围0-45）。在最后一次评估时残留神经病变的患者中，神经病变的一级为72％，二级为25％，三级为3％。

监视患者的神经病变症状，例如感觉不足，感觉亢进，感觉异常，不适，灼热感，神经性疼痛或虚弱。经历新的或恶化的周围神经病的患者可能需要延迟，剂量改变或停用Adcetris [请参阅剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ] 。

过敏反应和输液反应

Adcetris发生了与输注相关的反应，包括过敏反应。在输液期间监视患者。如果发生过敏反应，请立即永久性停用Adcetris并进行适当的药物治疗。如果发生与输液有关的反应，请中断输液并采取适当的医疗措施。曾经历过与输液相关的反应的患者应预先服药以进行后续输液。处方药可能包括对乙酰氨基酚，抗组胺药和皮质类固醇。

血液毒性

Adcetris已报告致命性和严重的发热性中性粒细胞减少症。 Adcetris可能会导致长时间（≥1周）的严重中性粒细胞减少和3级或4级血小板减少或贫血。

对于先前未经治疗的III或IV期cHL或未经治疗的PTCL接受Adcetris联合化疗的患者，应从第1周期开始以G‑CSF进行一级预防[见剂量和给药方法（2.3）和不良反应（6.1） ] 。

每次服用Adcetris前都要监测全血细胞计数。更加频繁地监测3级或4级中性粒细胞减少症的患者。监视患者发烧。如果出现3级或4级中性粒细胞减少症，应考虑延迟剂量，降低剂量，中止或G-CSF预防以及随后的Adcetris剂量[参见剂量和用法（ 2.2，2.3 ） ] 。

严重感染和机会感染

据报道，用Adcetris治疗的患者存在严重的感染和机会性感染，例如肺炎，菌血症，败血症或败血性休克（包括致命后果）。在治疗过程中，密切监视患者是否出现细菌，真菌或病毒感染。

肿瘤溶解综合征

肿瘤迅速增生，肿瘤负担高的患者可能会增加肿瘤溶解综合征的风险。密切监视并采取适当措施。

严重肾功能不全时毒性增加

严重肾功能不全患者的≥3级不良反应和死亡的频率高于正常肾功能的患者。由于较高的MMAE暴露量，与肾​​功能正常的患者相比，严重肾功能不全的患者≥3级不良反应可能更常见。避免在严重肾功能不全[肌酐清除率（CrCL）<30 mL / min]的患者中使用Adcetris [请参阅在特定人群中使用（8.6） ]。

中度或重度肝功能不全时毒性增加

中度和重度肝功能不全患者的≥3级不良反应和死亡的频率高于肝功能正常的患者。避免在中度（Child-Pugh B）或严重（Child-Pugh C）肝功能不全的患者中使用Adcetris [请参阅在特定人群中使用（8.7） ] 。

肝毒性

接受Adcetris的患者发生致命和严重的肝毒性病例。病例与肝细胞损伤一致，包括转氨酶和/或胆红素升高。首次服用Adcetris后或再挑战后发生病例。先前存在的肝脏疾病，基线肝酶升高和同时用药也可能增加风险。监测肝酶和胆红素。经历新的，恶化的或复发性肝毒性的患者可能需要延迟，改变剂量或停用Adcetris。

进行性多灶性白质脑病

在接受Adcetris治疗的患者中报告了导致PML的致命JC病毒感染病例。症状的首次发作在Adcetris治疗开始后的不同时间发生，有些病例在初次接触后3个月内发生。除Adcetris疗法外，其他可能的促成因素还包括先前的疗法和可能引起免疫抑制的潜在疾病。对于出现新的中枢神经系统异常症状和体征的患者，请考虑诊断PML。对于任何可疑的PML病例，应保持Adcetris剂量，如果确诊为PML，则停止Adcetris剂量。

肺毒性

已经报告了非传染性肺毒性的致命和严重事件，包括肺炎，间质性肺疾病和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。监测患者的肺部毒性症状和体征，包括咳嗽和呼吸困难。如果出现新的或恶化的肺部症状，请在评估期间直至症状改善之前服用Adcetris。

严重的皮肤病反应

Adcetris已报告致命和严重的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死症（TEN）病例。如果发生SJS或TEN，请终止Adcetris并进行适当的药物治疗。

胃肠道并发症

急性胰腺炎的致命和严重事件已有报道。其他致命和严重的胃肠道（GI）并发症包括穿孔，出血，糜烂，溃疡，肠梗阻，小肠结肠炎，中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请进行迅速的诊断评估并适当治疗。

5.13高血糖

据报道，在接受Adcetris治疗的患者中，发生了严重的高血糖事件，例如新发高血糖，先前存在的糖尿病加重和酮症酸中毒（包括致命结局）。在Adcetris单药治疗研究中，有8％的患者经历了任何级别的高血糖，其中6％的患者经历了3或4级高血糖。任何年级或3年级或4年级发病的中位时间为1个月（范围为0-10）。高体重指数或糖尿病患者高血糖发生率更高。监测血清葡萄糖，如果出现高血糖症，请按照临床指示服用抗高血糖药。

胚胎-胎儿毒性

根据动物的作用机理和发现，Adcetris对孕妇的使用会对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇的Adcetris的充分且对照良好的研究。在动物生殖研究中，brentuximab vedotin引起胚胎-胎儿毒性，包括显着降低的胚胎活力和母体暴露时的胎儿畸形，这与临床剂量每三周1.8 mg / kg相似。

劝告有生殖潜力的女性避免在Adcetris治疗期间以及在最后一次服用Adcetris后至少6个月内怀孕。向孕妇建议对胎儿有潜在危险[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3） ] 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 过敏反应和输注反应[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]
• 血液毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 严重感染和机会感染[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]
• 肿瘤溶解综合症[见警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 严重肾功能不全时毒性增加[见警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 中度或重度肝功能不全时毒性增加[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（ 5.8 ） ]
• 进行性多灶性白质脑病[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ） ]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 严重的皮肤病反应[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 胃肠道并发症[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5.13） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

以下数据反映了931例cHL患者中Adcetris的暴露情况，包括在随机对照试验中662例接受Adcetris联合化疗的患者和269例接受Adcetris单药治疗的患者（随机对照试验中167例，单臂试验中102例）。 。在一项随机，双盲，对照试验中，还提供了347例T细胞淋巴瘤患者包括Adcetris暴露的数据，其中包括223例接受Adcetris联合化疗的PTCL患者。在单组试验中接受Adcetris单药治疗的58例sALCL患者；在一项随机对照试验中，有66名患有pcALCL或CD30表达的MF患者接受了Adcetris单药治疗。 Adcetris静脉内给药的剂量为：每2周与AVD联合使用1.2 mg / kg，每3周与CHP联合使用1.8 mg / kg，或每3周1.8 mg / kg进行单一疗法。

单一疗法最常见的不良反应（≥20％）是周围神经病变，疲劳，恶心，腹泻，中性粒细胞减少，上呼吸道感染和发热。

合并AVD的最常见不良反应（≥20％）为周围神经病，中性粒细胞减少，恶心，便秘，呕吐，疲劳，腹泻，发热，脱发，体重减轻，腹痛，贫血和口腔炎。

与CHP结合使用时，最常见的不良反应（≥20％）为贫血，中性粒细胞减少，周围神经病，淋巴细胞减少，恶心，腹泻，疲劳或乏力，粘膜炎，便秘，脱发，发热和呕吐。

先前未经治疗的III或IV期经典霍奇金淋巴瘤（研究5：ECHELON-1）

在一项针对1334名患者的随机，开放标签，多中心临床试验中，评估了Adcetris与AVD的组合治疗先前未经治疗的III期或IV期cHL患者的治疗。在每个28天周期的第1天和第15天，患者随机接受多达6个周期的Adcetris + AVD或ABVD。在30分钟内静脉内注射Adcetris的推荐起始剂量为1.2 mg / kg，在完成AVD治疗后约1小时内服用。共有1321名患者接受了至少一剂研究治疗药物（662 Adcetris + AVD，659 ABVD）。每个研究组的治疗周期中位数为6个（范围为1至6）；每个研究组的平均治疗周期为6（范围为1-6）。在Adcetris + AVD臂上的患者中，有76％接受了12剂Adcetris [见临床研究（14.1） ]。

在75％的患者开始研究治疗后，根据观察到的中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症的发生率，建议对所有Adcetris + AVD治疗的患者开始使用预防性G-CSF [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。在第1周期开始未接受G-CSF一级预防的Adcetris + AVD臂上的579例患者中，有96％经历了中性粒细胞减少症（3％为21％； 4级为67％），而发热性中性粒细胞减少为21％（14％） 3级； 6％为4级）。在Adcetris + AVD臂的83位从第1周期开始接受G-CSF一级预防的患者中，有61％经历了中性粒细胞减少（3％为3％； 27％为4级），而11％出现了发热性中性粒细胞减少（8％为3级） 3； 2％（4级）。

不论是否因果关系，据报道有43％的Adcetris + AVD治疗的患者和27％的ABVD治疗的患者出现严重不良反应。在接受Adcetris + AVD治疗的患者中，最常见的严重不良反应是高热性中性粒细胞减少（17％），发热（7％），中性粒细胞减少和肺炎（各3％）。

在超过5％的Adcetris + AVD治疗的患者中，导致一种或多种药物剂量延迟的不良反应是中性粒细胞减少症（21％）和高热性中性粒细胞减少症（8％） [请参阅剂量和给药方法（2.2） ] 。不良反应导致13％的Adcetris + AVD治疗的患者中止一种或多种药物的治疗。接受Adcetris + AVD治疗的患者中有7％因周围神经病变而停药。

在接受Adcetris + AVD治疗的患者中，有9例因研究死亡。 7例与中性白细胞减少有关，这些患者在发生中性白细胞减少之前均未接受G-CSF治疗。

自动HSCT后合并经典霍奇金淋巴瘤（研究3：AETHERA）

在一项随机，双盲，安慰剂对照的临床试验中，对329例具有高风险复发或进展的auto-HSCT后复发或进展风险的cHL患者进行了Adcetris的研究，其中建议的起始剂量和给药方案为静脉内给药的Adcetris剂量为1.8 mg / kg每3周30分钟以上或安慰剂，最多16个周期。在329名患者中，有327名（167名Adcetris，160名安慰剂）接受了至少一剂研究治疗药物。每个研究组的治疗周期中位数为15个（范围为1至16个），而Adcetris治疗组的80个患者（48％）接受了16个周期[见临床研究（14.1） ] 。

在自动HSCT后，遵循国际标准预防单纯疱疹病毒（HSV），水痘带状疱疹病毒（VZV）和耶氏肺囊虫性肺炎（PJP）的感染。总体上，有312例患者（95％）接受了HSV和VZV预防，中位持续时间为11.1个月（范围为0-20），有319例患者（98％）接受了PJP预防，中位持续时间为6.5个月（范围为0-20范围） ）。

导致超过5％的Adcetris治疗患者延迟剂量的不良反应是中性粒细胞减少症（22％），周围感觉神经病（16％），上呼吸道感染（6％）和周围运动神经病（6％） [参见剂量和用法（2.3）] 。不良反应导致32％接受Adcetris治疗的患者中止治疗。导致2例或更多患者中止治疗的不良反应是周围感觉神经病（14％），周围运动神经病（7％），急性呼吸窘迫综合征（1％），感觉异常（1％）和呕吐（1％） 。据报道，接受Adcetris治疗的患者中有25％出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎（4％），发热（4％），呕吐（3％），恶心（2％），肝毒性（2％）和周围感觉神经病（2％）。

表5：经自动HSCT合并后接受Adcetris治疗的经典霍奇金淋巴瘤患者的不良反应≥10％（研究3：AETHERA）

广告 药物相互作用（504） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（8） 已知共有504种药物与Adcetris（brentuximab）相互作用。 37种主要药物相互作用 467种中等程度的药物相互作用 在数据库中显示可能与Adcetris（brentuximab）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Adcetris（brentuximab）的相互作用。 最常检查的互动 查看Adcetris（brentuximab）与下列药物的相互作用报告。 苯达莫司汀 Blincyto（blinatumomab） Celebrex（塞来昔布） CellCept（霉酚酸酯） Corlanor（伊伐布雷定） mb（度洛西汀） Esbriet（吡非尼酮） Imbruvica（依鲁替尼） 卡奇拉（ado-trastuzumab emtansine） 卡里德科（ivacaftor） 庆郎（mipomersen） Ofev（nintedanib） Oncovin（长春新碱） 普拉尼（羟氯喹） 强的松 Procysbi（半胱胺） Repatha（evolocumab） 利妥昔单抗（利妥昔单抗） Sensipar（西那卡塞） Stribild（cobicistat / elvitegravir /恩曲他滨/替诺福韦） Sucraid（糖苷酶） Tecfidera（富马酸二甲酯） Adcetris（brentuximab）酒精/食物相互作用 Adcetris（brentuximab）与酒精/食物有1种相互作用 Adcetris（brentuximab）疾病相互作用 与Adcetris（brentuximab）有8种疾病相互作用，包括： 肝毒性 感染 肾功能不全 肿瘤溶解综合征 血液学毒性 周围神经病 肺毒性 Brentuximab vedotin -GI事件 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA批准2011 相关药物 强的松 凯特鲁达 甲氨蝶呤 br 地塞米松 丝绒 阿霉素 派姆单抗 环磷酰胺 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 复发/难治性T细胞非霍奇金淋巴瘤患者的CPI-613与Bendamustine结合使用Bendamustine 自体人性化抗CD19和抗CD20双重CAR-T细胞在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的安全性（A-02） R-CHOP与漫纳替麦胺在一线治疗中结合了弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗 DCV在治疗复发和难治性儿童实体瘤中 特殊药物使用监测brentuximab vedotin静脉输注“复发或难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤或小儿霍奇金淋巴瘤” JNJ-64264681在非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的参与者中的研究 duvelisib用于耐二替尼的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 CD19特异性嵌合抗原受体阳性T细胞（CAR-T）和NHL的研究（Isikok-19） 血液学恶性肿瘤患者的嵌合抗原受体T细胞治疗后复发，难治或可检测的疾病的Nivolumab INBRX-106和INBRX-106与Pembrolizumab结合的研究受试者（局部晚期或转移性实体瘤）（六价OX40激动剂）