Potiga的适应症和用法

Potiga®表示为部分性发作的辅助治疗中谁已充分回应了几种可供选择的治疗年龄在18岁及以上的患者对他们来说，好处超过视网膜异常和视力潜在的下降风险[见警告和注意事项（ 5.1）] 。

Potiga剂量和给药

剂量信息

初始剂量应为100毫克，每日3次（每天300毫克）。每周应逐渐增加剂量，每次不超过50毫克，每天3次（每日剂量不超过150毫克，每天增加），直至维持剂量为200毫克至400毫克，每天3次（600毫克）至每天1,200毫克），具体取决于患者的个人反应和耐受性。表1中的“特定人群剂量”中汇总了此信息。在对照的临床试验中，与每天300毫克3剂量相比，每天3次400毫克显示出减少癫痫发作进一步改善的证据有限，但不良事件和停药的增加。尚未在对照试验中检查每天3次（每天1200毫克）以上400毫克以上剂量的安全性和有效性。

每天应分3剂口服波蒂加，有或没有食物。

Potiga片应整个吞下。

如果停止服用Potiga，则应在至少3周内逐渐减少剂量，除非出于安全考虑需要突然停药。

。减轻视觉不良反应风险的剂量注意事项

由于长期使用Potiga可能会引起视网膜异常，因此在适当的滴定后未能显示出实质性临床益处的患者应停止使用Potiga。视觉功能测试应在基线期进行，并且在使用Potiga治疗期间应每6个月进行一次。无法监测的患者通常不宜用Potiga治疗。如果检测到视网膜色素异常或视力改变，除非没有其他合适的治疗方法，且治疗的益处大于视力丧失的潜在风险，否则应停止使用Potiga [见警告和注意事项（5.1）] 。

特定人群的剂量

对于轻度肾或肝功能不全的患者，建议不调整剂量（见表1）。建议在老年患者以及中度或重度肾或肝功能不全的患者中调整剂量（见表1）。

表1.特定人群的剂量

a血液透析后，建议立即补充一次剂量。如果在血液透析快要结束时出现发作性癫痫发作，可在随后的透析开始时考虑额外的补充剂量[见临床药理学（12.3）] 。

剂型和优势

50毫克，紫色，圆形，薄膜包衣片，在一侧刻有“ RTG 50”。

一侧凹陷有“ RTG-200”的200毫克黄色椭圆形薄膜衣片。

一侧凹陷有“ RTG-300”的300毫克绿色，长方形，薄膜衣片。

一侧凹陷有“ RTG-400”的400毫克紫色椭圆形薄膜衣片。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

视网膜异常和潜在的视力丧失

波蒂加可引起视网膜异常。在用Potiga治疗的患者中看到的异常具有与在视网膜色素营养不良中看到的异常相同的眼底镜特征，已知这些色素异常会导致感光器受损和视力丧失。此外，已观察到以玻璃状病变为特征的黄斑异常；在黄斑变性和营养不良性疾病中也可以看到这种病变。这些损伤已通过光学相干断层扫描成像最一致地鉴定[见不良反应（6.2）] 。

据报道，在最初参与Potiga的临床试验中，并且在2项正在进行的扩展试验中长期服用该药物的患者中，报告了使用Potiga观察到的视网膜异常。在约4年的治疗后接受眼科检查的患者中，约有三分之一患有视网膜色素异常。但是，不能排除发病较早，并且在暴露于波蒂加的过程中可能较早出现视网膜异常。波蒂加会引起皮肤，巩膜，指甲和粘膜的变色，目前尚不清楚这种变色是否与视网膜异常有关[见警告和注意事项（5.3）] 。约15％的视网膜色素异常患者没有这种变色。

眼底镜异常最通常被描述为视网膜周围的血管周围色素沉着（骨针状图案）和/或局灶性视网膜色素上皮聚集的区域。尽管已发现某些视网膜异常患者的视力异常，但由于这些患者无法进行基线评估，因此无法评估Potiga是否导致视力下降。两名视网膜异常患者进行了更广泛的视网膜诊断诊断。这些评估的结果与视网膜营养不良一致，包括两名患者的视网膜电图和眼电图异常，荧光素血管造影异常和一名患者对视野测试的敏感性降低。

停药后视网膜异常的进展速度和可逆性尚不清楚。据报道，在某些患者中停用依佐加滨后，视网膜色素异常的可逆性和玻璃状病变的部分消退得到了报道。

由于观察到的眼科不良反应，Potiga只应用于对几种替代疗法反应不充分的患者，其获益超过视网膜异常和潜在视力丧失的风险。适当滴定后未能显示出实质性临床益处的患者应停药。

患者应接受眼科专业人员的基础眼科检查，并每6个月进行一次随访检查。检测这些异常的最佳方法和定期眼科监测的最佳频率尚不清楚。无法监测的患者通常不宜用Potiga治疗。眼科监测计划应包括视力检查，眼底扩张摄影和光学相干断层扫描。其他测试可能包括荧光素血管造影，视野检查和视网膜电图。如果检测到视网膜色素异常或视力改变，除非没有其他合适的治疗方法，并且治疗的益处超过视力丧失的潜在风险，否则应停止使用Potiga。

尿tention留

Potiga在临床试验中引起尿retention留。一般在治疗的前6个月内报告了尿retention留，但后来也观察到了。在开放标签和安慰剂对照的癫痫数据库中，有1365名（共2365名）接受Potiga治疗的患者中有29名尿retention留是不良事件[参见临床研究（14）] 。在这29例患者中，有5例（17％）需要导管插入，排尿后残留量高达1,500 mL。在需要导尿的5例患者中，有3例中止了Potiga的治疗，所有患者均能够自发排尿。但是，3例患者中有1例继续进行间歇性自我导管插入术。两名患者继续用Potiga进行治疗，并在拔出导管后自发排尿。 2名患者发生肾积水，其中1名伴有肾功能损害，在停用Potiga后可缓解。安慰剂患者未见肾盂积水。

在安慰剂对照的癫痫试验中，据报道，在Potiga上分别有0.9％，2.2％和2.3％的患者出现“尿retention留”，“尿“”和“排尿困难”，在0.5％，0.9％和0.5％的患者中报道。分别有0.7％的患者使用安慰剂。

由于Potiga尿retention留的风险增加，因此应仔细监测泌尿科症状。对于有其他尿retention留风险因素（例如，良性前列腺增生[BPH]），无法传达临床症状的患者（例如，认知障碍患者）或使用可能会影响药物治疗的合并用药的患者，建议进行更严格的监测排尿（例如抗胆碱药）。在这些患者中，在用Potiga治疗之前和治疗期间对泌尿科症状进行全面评估可能是合适的。

皮肤变色

Potiga会引起皮肤变色。皮肤变色通常被描述为蓝色，但也被描述为灰蓝色或棕色。它主要发生在嘴唇或手指或脚趾的指甲床周围或周围，但也有面部和腿部受累的报道。也有上颚，巩膜和结膜变色的报道。

在长期临床试验中，大约10％的患者会出现皮肤变色，通常是经过2年或更长时间的治疗以及以更高剂量（900 mg或更高）的Potiga所致。在报告皮肤，指甲，嘴唇或粘膜变色和视网膜色素异常的患者中，大约四分之一的皮肤，指甲，嘴唇或粘膜变色的患者并发视网膜色素异常[参见警告和注意事项（5.1）] 。

关于皮肤异常的后果，可逆性，发作时间和病理生理的信息仍然不完整。没有排除更广泛的系统性参与的可能性。如果患者出现皮肤变色，应认真考虑更换其他药物。

神经精神症状

在安慰剂对照的癫痫试验中，与使用安慰剂治疗的患者相比，使用Potiga治疗的患者出现的混乱状态，精神症状和幻觉的发生率更高（见表2）。由这些反应引起的停药在药物治疗组中更为常见（见表2）。这些作用与剂量有关，通常出现在治疗的前8周内。在对照试验中，由于幻觉或精神病而停药的患者中有一半需要住院治疗。在对照试验中，约有三分之二的精神病患者以前没有精神病史。在对照和开放标签试验中，绝大多数患者的精神症状在停药后7天内即可缓解。快速滴定大于推荐剂量似乎会增加精神病和幻觉的风险。

表2.安慰剂对照癫痫试验中的主要神经精神症状

一个幻觉包括视觉，听觉，和混合的幻觉。

头晕目眩

Potiga引起头昏和嗜睡的剂量相关增加[见不良反应（6.1）] 。在癫痫患者的安慰剂对照试验中，据报道有23％的Potiga治疗的患者和9％的安慰剂治疗的患者头晕。据报道，有22％的接受Potiga治疗的患者和12％的接受了安慰剂治疗的患者出现了嗜睡感。在这些试验中，因头晕而停药的患者中有6％接受了Potiga治疗，而接受安慰剂的患者中有1.2％终止了治疗。因嗜睡而停药的患者中有3％服用了Potiga，而安慰剂使用了<1.0％。

这些不良反应大多数为轻度至中度，并发生在滴定阶段。对于那些继续服用波蒂加的患者，持续使用头晕和嗜睡似乎已减少。

QT间隔效应

一项关于心脏传导的研究表明，Pitiga在健康志愿者中平均产生7.7毫秒的QT延长，每天滴定至400 mg，3次。 QT延长作用在3小时内发生。当Potiga与已知增加QT间隔药物和患者的已知延长的QT间隔，充血性心脏衰竭，心肥大，低钾血症，低镁血症或规定的QT间期应监测[见临床药理学（12.2）]。

自杀行为和观念

包括Potiga在内的抗癫痫药（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对11种不同AED的199例安慰剂对照临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％置信区间[CI]：1.2 ，2.7）与随机接受安慰剂的患者相比有自杀念头或行为。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例接受AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，而在1,029例接受安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1例每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。在该试验中，药物治疗患者中有4种自杀，而安慰剂治疗患者中没有4种，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀作用的任何结论。

最早在开始使用AED治疗后1周就观察到AED自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制的AED和跨一系列适应症增加的风险提示，该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险在年龄（5至100岁）之间没有显着变化。

表3通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

表3.汇总分析中通过抗癫痫药适应症的自杀思想或行为的风险

癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神病或其他疾病患者的临床试验，但癫痫和精神病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Potiga或任何其他AED的人都必须在这种风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，抗癫痫药会增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的症状和体征的出现或恶化；情绪或行为的任何异常变化；或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

抽搐发作

与所有AED一样，当停用Potiga时，应尽可能逐渐地将其停用，以最大程度地减少癫痫发作频率的可能性[请参阅剂量和用法（2.1）] 。除非安全方面的考虑要求突然停药，否则应至少在3周内减少Potiga的剂量。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分详细描述了以下不良反应：

•

视网膜异常和潜在的视力丧失[请参阅警告和注意事项（5.1）]

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尿retention留[见警告和注意事项（5.2）]

•

皮肤变色[请参阅警告和注意事项（5.3）]

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神经精神症状[请参阅警告和注意事项（5.4）]

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头晕和嗜睡[请参阅警告和注意事项（5.5）]

•

QT间隔效果[请参阅警告和注意事项（5.6）]

•

自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（5.7）]

•

癫痫发作[见警告和注意事项（5.8）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在上市前开发期间的所有受控和非受控临床研究中，对1,365例癫痫患者进行Potiga辅助治疗。总共801例患者接受了至少6个月的治疗，585例患者接受了1年或更长时间的治疗，311例患者接受了至少2年的治疗。

不良反应导致在所有受控临床研究中停药

在3项随机，双盲，安慰剂对照研究中，由于不良反应，813名患者中有199名患者（25％）接受了Potiga疗法，而427名患者中有45名患者（11％）因接受了不良反应而中止了治疗。导致接受Potiga治疗的患者最常见的不良反应是头晕（6％），精神错乱（4％），疲劳（3％）和嗜睡（3％）。

所有受控临床研究中的常见不良反应

总体而言，接受Potiga治疗的患者（≥4％，发生的安慰剂发生率约为两倍）最常报告的不良反应为头晕（23％），嗜睡（22％），疲劳（15％），精神错乱（9％），眩晕（8％），震颤（8％），协调异常（7％），复视（7％），注意障碍（6％），记忆障碍（6％），乏力（5％），视力模糊（5 ％），步态障碍（4％），失语症（4％），构音障碍（4％）和平衡障碍（4％）（请参阅表4）。在大多数情况下，反应强度中等或中等。

表4.部分发作性癫痫成年患者在安慰剂对照试验中的不良反应发生率（在任何治疗组中，至少有2％的接受Potiga治疗的患者发生不良反应，且在数值上高于安慰剂组。）

在这3项研究中报道的<2％接受Potiga治疗且在数值上高于安慰剂的患者中，其他不良反应包括食欲增加，幻觉，肌阵挛，外周水肿，运动不足，口干，吞咽困难，水解过多，尿retention留，不适和肝病增加酶。

大多数不良反应似乎与剂量有关（特别是那些归类为精神和神经系统症状的不良反应），包括头晕，嗜睡，精神错乱，震颤，协调异常，记忆力减退，视力模糊，步态障碍，失语症，平衡障碍，便秘，排尿困难和血尿。

Potiga与剂量相关的体重增加有关，安慰剂组的平均体重分别增加0.2 kg，1.2 kg，1.6 kg和2.7 kg，分别为每天600 mg，每天900 mg和每天1,200 mg。

在所有2期和3期临床试验中均观察到其他不良反应

以下是在所有临床试验中用Potiga治疗的患者所报告的不良反应清单：皮疹，眼球震颤，呼吸困难，白细胞减少症，肌肉痉挛，脱发，肾结石病，晕厥，中性粒细胞减少症，血小板减少症，欣快情绪，肾绞痛，昏迷，脑病。

性别，年龄和种族的比较

对于男性和女性，波蒂加的总体不良反应情况相似。

没有足够的数据支持按年龄或种族划分的不良反应的有意义的分析。大约86％的人口是白种人，而0.8％的人口年龄在65岁以上。

上市后经验

除了临床试验中报告的不良反应外，在批准使用Potiga期间还发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

获得性玻璃体样病变。

药物相互作用

抗癫痫药

表5总结了Potiga与伴随的AED之间潜在的重要相互作用。

表5. Potiga与伴随的抗癫痫药（AED）之间的重要相互作用

AED	AED剂量 （毫克/天）	波蒂加剂量 （毫克/天）	Potiga对AED的影响	AED对Potiga的影响	剂量调整
卡马西平a，b	600-2,400	300-1,200	没有	AUC减少31％， C max降低23％	考虑加入卡马西平c时增加Potiga的剂量
苯妥英钠A，B	120-600	药物相互作用（414） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（8） 已知总共有414种药物与Potiga（ezogabine）相互作用。 60种主要药物相互作用 350种中等程度的药物相互作用 4种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Potiga（ezogabine）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Potiga（ezogabine）的相互作用。 最常检查的互动 查看Potiga（ezogabine）与下列药物的相互作用报告。 沙丁胺醇 阿托伐他汀 碳酸钙 氯硝西am 加巴喷丁 布洛芬 Keppra（左乙拉西坦） 左乙拉西坦 左甲状腺素 立普妥（阿托伐他汀） 抒情诗（普瑞巴林） Nexium（艾美拉唑） 奥美拉唑 昂菲（克洛赞） top托拉唑 苯巴比妥 曲唑酮 Vimpat（乳糖酰胺） 维生素D3（胆钙化固醇） Zyrtec（西替利嗪） Potiga（ezogabine）酒精/食物相互作用 与Potiga（ezogabine）有1种酒精/食物相互作用 Potiga（ezogabine）疾病相互作用 与Potiga（ezogabine）有8种疾病相互作用，包括： 自杀倾向 酗酒 肝功能不全 高胆红素血症 QT延长 肾功能不全 视网膜异常 尿retention留 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 潜在的滥用 审批历史 FDA批准2011 相关药物 加巴喷丁 氯硝西am 托吡酯 拉莫三嗪 抒情诗 Lamictal 左乙拉西坦 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Steven Paterno MD 经验：11-20年 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征