Pravigard Pac

（包括患者信息传单）

此包装中包含的各个产品均具有其他说明和使用建议。有关完整的处方信息，请查阅每种产品的包装说明书。

Pravigard PAC说明

PRAVIGARD™PAC（缓冲阿司匹林和普伐他汀钠）旨在促进其各个组成部分的日常管理，缓冲阿司匹林和PRAVACHOL®，当预期患者人群一起使用（见适应症和用法和剂量与用法）。 Pravigard PAC含有单独的日剂量阿司匹林缓冲片81 mg或325 mg片剂，其中装有口服口服的PRAVACHOL 20 mg，40 mg或80 mg。

普拉伐胆

PRAVACHOL®（普伐他汀钠）是一类降脂化合物中的一种，所述HMG-CoA还原酶抑制剂，其降低胆固醇的生物合成。这些试剂是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，该酶催化胆固醇生物合成的早期限速步骤，将HMG-CoA转化为甲羟戊酸酯。

普伐他汀钠在化学上被称为1-萘-庚酸，1,2,6,7,8,8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-（2-甲基-1-氧代丁氧基） -，一钠盐，[1S- [1α（βS*，δS*），2α，6α，8β（R *），8aα]]-。结构式：

普伐他汀钠是无味的白色至类白色粉末或结晶性粉末。它是一种相对极性的亲水性化合物，在pH值为7.0时分配系数（辛醇/水）为0.59。它溶于甲醇和水（> 300 mg / mL），稍溶于异丙醇，几乎不溶于丙酮，乙腈，氯仿和乙醚。

普伐他汀可以20毫克，40毫克和80毫克的浓度在Pravigard PAC中口服给药。非活性成分包括：交联羧甲基纤维素钠，乳糖，氧化镁，硬脂酸镁，微晶纤维素和聚维酮。 20毫克和80毫克片剂还含有氧化铁黄，40毫克片剂还含有绿湖混合剂（D＆C黄色10号铝湖和FD＆C蓝色1号铝湖的混合物）。

缓冲阿司匹林

阿司匹林的化学名称为乙酰水杨酸，其结构式如下：

阿司匹林是无味的白色，针状结晶或粉末状物质。当暴露在湿气中时，阿司匹林水解为水杨酸和乙酸，并散发出醋味。它高度脂溶性，微溶于水。

口服阿司匹林缓冲片含有81毫克或325毫克阿司匹林作为有效成分。该制剂用碳酸钙，氧化镁和碳酸镁缓冲。其他成分包括苯甲酸，柠檬酸，玉米淀粉，FD＆C蓝色1号，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，矿物油，聚山梨酯20，聚维酮，丙二醇，二甲硅油乳液，磷酸钠，脱水山梨糖醇单月桂酸酯和二氧化钛;配方中还可能包含巴西棕榈蜡和硬脂酸锌。

Pravigard PAC-临床药理学

作用机理与药效学

血液中的胆固醇和甘油三酸酯作为脂蛋白复合物的一部分循环。这些复合物可以通过密度超速离心分离为高（HDL），中（IDL），低（LDL）和极低（VLDL）密度脂蛋白级分。肝脏中合成的甘油三酸酯（TG）和胆固醇被掺入非常低密度的脂蛋白（VLDLs）中，并释放到血浆中以递送至周围组织。在一系列后续步骤中，VLDL被转化为中等密度脂蛋白（IDL）和富含胆固醇的低密度脂蛋白（LDL）。假定含有载脂蛋白A的高密度脂蛋白（HDL）参与胆固醇从组织向肝脏的反向转运。

PRAVACHOL以两种方式产生降脂作用。首先，由于其对HMG-CoA还原酶活性的可逆抑制，它会导致细胞内胆固醇水平的适度降低。这导致细胞表面LDL受体数量增加，受体介导的分解代谢和循环LDL清除率提高。其次，普伐他汀通过抑制LDL前体VLDL的肝合成来抑制LDL的产生。

临床和病理学研究表明，总胆固醇（Total-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（Apo B-LDL的膜转运复合物）的升高水平可促进人类动脉粥样硬化。同样，HDL-胆固醇（HDL-C）及其转运复合体载脂蛋白A水平降低与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学研究已经确定，心血管疾病的发病率和死亡率直接随Total-C和LDL-C的水平而变化，而随HDL-C的水平成反比。像LDL一样，富含胆固醇的富含甘油三酸酯的脂蛋白（包括VLDL，IDL和残留物）也可以促进动脉粥样硬化。血浆TG升高常见于HDL-C水平低，LDL颗粒少的三联征中，并且与冠心病的非脂质代谢危险因素有关。因此，总血浆TG并未始终被证明是冠心病（CHD）的独立危险因素。此外，尚未确定升高HDL或降低TG对冠心病和心血管疾病发病率和死亡率的独立影响。在正常志愿者和高胆固醇血症患者中，PRAVACHOL治疗均降低了Total-C，LDL-C和载脂蛋白B。PRAVACHOL还降低了VLDL-C和TG，并导致HDL-C和载脂蛋白A升高。

阿司匹林通过不可逆地抑制前列腺素环加氧酶来影响血小板聚集。该作用在血小板的寿命中持续并且阻止血小板聚集因子血栓烷A 2的形成。非乙酰化的水杨酸酯不抑制该酶，并且对血小板聚集没有影响。在更高剂量下，阿司匹林可逆地抑制前列腺素I 2 （prostacyclin）的形成，前列腺素I 2是一种动脉血管扩张剂，并抑制血小板聚集。

没有证据表明阿司匹林对普伐他汀的降脂作用具有药效学作用（见表1 ）。

尚未进行普伐他汀对阿司匹林药效学影响的研究。

药代动力学/代谢

吸收与分布

PRAVACHOL（普伐他汀钠）以活性形式口服。在人体的临床药理研究中，普伐他汀被迅速吸收，摄取后母体化合物的血浆峰值达到1至1.5小时。根据尿液放射性标记药物的回收率，普伐他汀的平均口服吸收率为34％，绝对生物利用度为17％。尽管食物在胃肠道中的存在会降低全身生物利用度，但无论是随餐还是在餐前一小时服用，该药物的降脂作用都相似。

普伐他汀在肝脏中进行广泛的首过提取（提取比0.66），这是它的主要作用部位，也是胆固醇合成和LDL-C清除的主要部位。体外研究表明，普伐他汀可以转运到肝细胞中，而对其他细胞的吸收要少得多。普伐他汀的血浆浓度[包括：浓度-时间曲线下的面积（AUC），峰（C max ）和稳态最小值（C min ）]与给药剂量成正比。睡前服用普伐他汀的全身生物利用度与AM服用相比降低了60％。尽管全身生物利用度有所下降，但普伐他汀在晚上每天一次的疗效尽管没有统计学意义，但比早晨给药后的效果略高。较低的全身生物利用度的这一发现表明，晚上服用药物后，肝脏会更多地提取药物。每天一次或两次服用PRAVACHOL片剂后，稳态AUC，C max和C min血浆浓度均未显示普伐他汀蓄积的迹象。大约50％的循环药物与血浆蛋白结合。

普伐他汀与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，具有可变的生物利用度。基于受试者之间的变异性，AUC的变异系数为50％至60％。

代谢与消除

放射性标记口服剂量的大约20％从尿中排泄，而粪便中70％。向正常志愿者静脉注射放射性标记的普伐他汀后，约47％的全身清除率是通过肾脏排泄，而53％是通过非肾脏途径（即胆汁排泄和生物转化）。由于存在双重消除途径，因此在肾脏或肝功能不全患者中，存在通过替代途径进行代偿排泄以及药物和/或代谢物蓄积的潜力。

在一项比较普伐他汀在活检证实为肝硬化的患者（N = 7）和正常受试者（N = 7）中的动力学研究中，肝硬化患者的平均AUC变化为18倍，健康受试者为5倍。同样，肝硬化患者普伐他汀的峰值变化47倍，而健康受试者为6倍。

普伐他汀的生物转化途径包括：（a）异构化为6-表普伐他汀和普伐他汀的3α-羟基异构体（SQ 31,906），（b）酶环羟基化为SQ 31,945，（c）酯侧链的ω-1氧化，（d）羧基侧链的β-氧化，（e）环氧化，然后芳构化，（f）羟基氧化成酮基，以及（g）结合。主要降解产物是3α-羟基异构体代谢产物，它具有母体化合物HMG-CoA还原酶抑制活性的十分之一至四十分之一。

单次施用14 C-普伐他汀后，人体总放射性（普伐他汀加代谢物）的消除半衰期（ t½ ）为77小时。

特殊人群

老年性：在使用20克普伐他汀的单次口服剂量研究中，与年轻男性相比，老年男性（65至75岁）的普伐他汀平均AUC值高约27％，平均累积尿排泄（CUE）降低约19％ （19至31岁）。在一项针对女性的类似研究中，与年轻女性（18至38岁）相比，老年女性（65至78岁）的普伐他汀平均AUC升高约46％，平均CUE降低约18％。在两项研究中，老年和青年受试者的C max ，T max和t½值相似。

吸收性

通常，速释阿司匹林可从胃肠道（GI）完全吸收。吸收后，阿司匹林被水解为水杨酸，在给药后1-2小时内血浆水杨酸达到峰值（见药代动力学/代谢：缓冲阿司匹林：新陈代谢）。

分配

水杨酸广泛分布于人体的所有组织和体液，包括中枢神经系统（CNS），母乳和胎儿组织。在血浆，肝，肾皮质，心脏和肺中发现最高浓度。水杨酸酯的蛋白质结合是浓度依赖性的，即非线性的。在低浓度（<100微克/毫升[µg / mL]）下，约90％的血浆水杨酸酯与白蛋白结合，而在更高浓度（> 400 µg / mL）下，仅约75％结合。

代谢

阿司匹林在血浆中迅速水解为水杨酸，因此在给药后1-2小时内基本上无法检测到阿司匹林的血浆水平。水杨酸主要在肝脏中共轭形成水杨酸，酚醛葡糖醛酸，酰基葡糖醛酸和许多次要代谢物。水杨酸的血浆半衰期约为6小时。由于肝脏形成水杨酸和酚醛糖醛酸的能力有限，水杨酸的代谢是可饱和的，并且在较高的血清浓度下全身清除率会降低。在毒性剂量（10-20克[g]）之后，血浆半衰期可能会增加到20小时以上。

消除

水杨酸的消除遵循零级药代动力学。 （即，药物清除率相对于血浆浓度是恒定的）。不变药物的肾脏排泄取决于尿液的pH。随着尿液pH值升高到6.5以上，游离水杨酸盐的肾脏清除率从<5％增至> 80％。尿碱化是水杨酸盐过量管理中的关键概念。 （请参见过量：阿司匹林缓冲剂。）治疗剂量后，发现尿中约有10％的水杨酸排泄，75％的水杨酸排泄，以及10％的水杨酸酚醛和5％酰基葡糖醛酸排泄物。

在健康受试者的单剂量交叉研究中研究了缓冲阿司匹林（325毫克）和普伐他汀（40毫克）的药代动力学相互作用。与缓冲阿司匹林共同给药对普伐他汀的C max和AUC没有显着影响。同样，与普伐他汀共同给药对水杨酸酯的C max和AUC无显着影响。

临床研究

心血管事件的二级预防

在长期干预普伐他汀治疗缺血性疾病（LIPID） 1的研究中，对9014例患者（7498例男性； 1516例女性； 3514例老年患者[年龄≥65岁]； 782例糖尿病）评估了PRAVACHOL每天40 mg的疗效过去的3-36个月中曾经历过心肌梗死（MI）（5754例）或因不稳定型心绞痛住院的患者（3260例）。这项多中心，双盲，安慰剂对照研究的患者平均参加了5.6年（中位数为5.9年），随机分组时，Total-C在114至563 mg / dL（平均219 mg / dL）之间，LDL- C在46和274 mg / dL之间（平均150 mg / dL），甘油三酸酯在35和2710 mg / dL之间（平均160 mg / dL），HDL-C在1和103 mg / dL之间（平均37 mg / dL） 。基线时，有82％的患者正在接受阿司匹林，而76％的患者正在接受降压药。 PRAVACHOL治疗通过减少冠状动脉死亡显着降低了总死亡风险（见表2 ）。不论年龄大小，PRAVACHOL治疗对冠心病（CHD）死亡率的降低风险是一致的。对于有心绞痛病史或因不稳定型心绞痛而住院的患者，PRAVACHOL显着降低了总死亡率（通过降低冠心病死亡）和冠心病事件（冠心病死亡率或非致命性心肌梗死）的风险。

在胆固醇和复发性事件（CARE） 2研究中，评估了在前一天经历过心肌梗死的4159例患者（3583名男性和576名女性）中，每天服用40毫克PRAVACHOL对冠心病死亡和非致命性MI的影响3至20个月且血浆总C水平正常（低于总人口的75个百分点）。这项双盲，安慰剂对照研究的患者平均参加了4.9年，平均基线Total-C为209 mg / dL。该患者人群的LDL-C水平为101 mg / dL–180 mg / dL（平均139 mg / dL）。基线时，有84％的患者正在接受阿司匹林，而82％的患者正在服用降压药。普伐他汀治疗6个月后，Total-C，LDL-C，TG和HDL与基线相比的中位数（第25、75个百分点）变化为-22.0（-28.4，-14.9），-32.4（-39.9，- 23.7），-11.0（-26.5、8.6）和5.1（-2.9、12.7）。 PRAVACHOL治疗可显着降低首次复发性冠状动脉事件（CHD死亡或非致死性MI）的发生率，进行血运重建手术的风险（经皮腔内冠状动脉成形术[PTCA]，冠状动脉搭桥术[CABG]）和中风的风险或短暂性脑缺血发作（TIA）（请参阅表3 ）。

原发性高胆固醇血症（Fredrickson IIa和IIb型）

PRAVACHOL（普伐他汀钠）可有效降低杂合性家族性，假定的家族性合并和非家族性（非FH）原发性高胆固醇血症和混合血脂异常患者的Total-C，LDL-C和甘油三酸酯（TG）。在1周内即可看到治疗反应，通常在4周内即可达到最大反应。这种反应在延长的治疗期间内得以维持。

每日一次剂量与每天两次相同的每日总剂量一样有效。在对原发性高胆固醇血症患者进行的多中心，双盲，安慰剂对照研究中，普伐他汀每日剂量从10 mg到40 mg持续治疗，并显着降低Total-C，LDL-C，TG和Total-C / HDL -C和LDL-C / HDL-C比率（请参阅表4 ）。

在两项针对原发性高胆固醇血症患者的多中心，双盲，安慰剂对照研究的汇总分析中，普伐他汀每日剂量80 mg（N = 277）治疗显着降低了Total-C，LDL-C和TG。普伐他汀80 mg在LDL-C中相对于基线的第25和第75个百分位数变化为-43％和-30％。各个研究的疗效结果与汇总数据一致（参见表4 ）。

用PRAVACHOL进行的治疗会适度降低VLDL-C，并且PRAVACHOL在所有剂量下均会导致HDL-C的变化增加（参见表4 ）。

缺血性中风和短暂性脑缺血发作（TIA）

在因纤维蛋白血小板栓塞或缺血性卒中而患有TIA的受试者的临床试验中，阿司匹林已被证明可显着降低卒中或死亡合并终点和TIA，卒中或死亡合并终点的风险约13-18％ 。

预防复发性心肌梗死和不稳定型心绞痛

这些迹象得到了主要针对男性MI后受试者的六项大型，随机，多中心，安慰剂对照试验的结果，以及一项针对不稳定型心绞痛的男性的随机对照研究的结果。 MI患者的阿司匹林治疗可使这些患者随后死亡和/或非致命性再梗死的联合终点风险显着降低（约20％）。在阿司匹林治疗的不稳定型心绞痛患者中，事件发生率从安慰剂组的10％降至5％。

慢性稳定型心绞痛

在一项旨在评估阿司匹林在慢性稳定型心绞痛患者中预防心梗的作用的随机，多中心，双盲试验中，阿司匹林显着降低了非致命性心梗，致命性心梗和猝死的主要合并终点。血管事件（MI，卒中或血管死亡的首次发生）的次要终点也显着降低（32％）。

血运重建程序

大多数接受冠状动脉血运重建手术的患者已患有阿司匹林的症状性冠状动脉疾病。同样，颈动脉分叉病变足以需要进行颈动脉内膜切除术的患者可能发生了先例事件。如果已经存在阿司匹林的适应症，则推荐阿司匹林用于接受血管重建手术的患者。

五项PRAVACHOL二级预防研究（LIPID，CARE，REGRESS，PLAC I和PLAC II）在荟萃分析中进行了评估，以评估与单独使用普伐他汀和单独使用阿司匹林相比，普伐他汀和阿司匹林同时使用的独立作用。 1-5这些研究共入组14,617例患者，他们随机接受普伐他汀或安慰剂治疗。在每个随机分组中，大约20％的人未同时接受阿司匹林治疗。参加这些研究的患者包括女性（15％）和65岁以上的个体（35％）。当按年龄和性别分组时，可以观察到阿司匹林和普伐他汀对心血管事件的独立影响。由于种族信息在所有五项研究中均未统一收集，因此无法确定这些结果是否因种族而异。基线史包括先前的心梗（72％）和血运重建（43％）。

回顾性地将普伐他汀/阿司匹林组合的每个组成部分归因于以下益处：

• 致命或非致命心肌梗死的综合终点
• 冠心病死亡或非致命性心肌梗死的综合结果
• 缺血性中风
• 冠心病死亡，非致命性心肌梗死或血运重建程序的综合结果
• 冠心病死亡，非致命性心肌梗死，血运重建程序或缺血性中风的复合终点

表5比较了接受普伐他汀/阿司匹林和阿司匹林单药联合治疗的受试者的心血管事件，这五项研究均来自随机分组。

表6比较了接受普伐他汀/阿司匹林和普伐他汀单独治疗的受试者的心血管事件，这五项试验均来自未接受阿司匹林的非随机队列。

在一项支持性分析中，普伐他汀/阿司匹林的作用持续了五年的随访。

Pravigard PAC的适应症和用法

Pravigard PAC

Pravigard PAC（阿司匹林和普伐他汀钠缓冲液）适用于需要同时使用PRAVACHOL和阿司匹林缓冲液治疗的患者。如以下PRAVACHOL和缓冲阿司匹林的标签中所述，在具有心血管和/或脑血管疾病临床证据的患者中，Pravigard PAC的成分均可以减少心血管事件的发生，包括死亡，心肌梗塞或中风。接受Pravigard PAC治疗的患者也应接受标准的降低胆固醇的饮食，并且在治疗期间应继续接受这种饮食。

普拉伐胆

在临床上有明显冠心病的患者中，PRAVACHOL（普伐他汀钠）适用于：

• 通过减少冠状动脉死亡来降低总死亡率的风险
• 降低心肌梗塞的风险
• 降低进行心肌血运重建手术的风险
• 降低中风和中风/短暂性脑缺血发作（TIA）的风险
• 减慢冠状动脉粥样硬化的进展

对于患有原发性高胆固醇血症和混合血脂异常（Fredrickson IIa和IIb型）的患者，PRAVACHOL被认为可作为饮食的辅助剂，以降低Total-C，LDL-C，Apo B和TG水平升高，并增加HDL-C。

在开始使用PRAVACHOL进行治疗之前，应排除高胆固醇血症的继发原因（例如，控制不佳的糖尿病，甲状腺功能减退，肾病综合征，血脂异常，阻塞性肝病，其他药物治疗，酒精中毒），并进行血脂测定以测量Total-C ，LDL-C，HDL-C和TG。血脂测定应间隔不少于四个星期，并应根据患者对治疗的反应调整剂量。

美国国家胆固醇和教育计划（NCEP-参见下文）建议，在已确定CHD或CHD风险等值因素（糖尿病，外周动脉疾病，腹主动脉瘤，有症状的颈动脉疾病，或多种危险因素，可导致10年CHD风险> 20％。

在达到LDL-C目标后，如果TG仍≥200 mg / dL，则非HDL-C（总C减去HDL-C）将成为治疗的次要目标。在患有CHD或CHD风险相当的患者中，非HDL-C目标<130 mg / dL。

如果LDL-C≥130mg / dL，则在住院期间因急性冠状动脉事件住院时，可以考虑在出院时开始药物治疗（参见上述NCEP指南）。

缓冲阿司匹林

阿司匹林适用于：（1）降低因纤维蛋白血小板栓塞而患有缺血性中风或短暂性脑缺血的患者的死亡和非致命性中风的合并风险；（2）降低可疑患者的血管死亡风险急性心梗，（3）降低先前患有心梗或不稳定型心绞痛的患者的死亡和非致死性心肌梗塞的综合风险，（4）降低患有慢性稳定型心绞痛的患者的MI和猝死的综合风险。

如果已经存在阿司匹林的既往病症，则在接受了血管重建手术（即，CABG，PTCA或颈动脉内膜切除术）的患者中就应使用阿司匹林。

禁忌症

普拉伐胆

对这种药物的任何成分过敏。

活动性肝病或无法解释的持续肝功能检查升高（请参阅警告：Pravachol：肝酶）。

动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。胆固醇和胆固醇生物合成的其他产品是胎儿发育（包括类固醇和细胞膜的合成）必不可少的成分。由于HMG-CoA还原酶抑制剂会降低胆固醇的合成，并可能降低源自胆固醇的其他生物活性物质的合成，因此在怀孕期间和哺乳母亲中禁用它们。普伐他汀只能在育龄妇女极不可能受孕并且已被告知潜在危害的情况下才施予。如果患者在服用此类药物时怀孕，则应立即停止治疗，并告知患者对胎儿的潜在危害（请参阅注意事项：妊娠： Pravachol ）。

缓冲阿司匹林

对非甾体类抗炎药过敏的患者以及哮喘，鼻炎和鼻息肉综合症患者禁用阿司匹林。阿司匹林可能引起严重的荨麻疹，血管性水肿或支气管痉挛（哮喘）。

阿司匹林不宜在儿童或青少年中用于发烧或不发烧的病毒感染，因为在某些病毒性疾病中同时使用阿司匹林可能会引起瑞氏综合症。

警告事项

普拉伐胆

像其他一些降脂疗法一样，HMG-CoA还原酶抑制剂与肝功能的生化异常有关。在三个长期（4.8-5.9年）的安慰剂对照临床试验中，有19,592名受试者（随机分为19,768名）接触了普伐他汀或安慰剂。在分析血清转氨酶值（ALT，AST）时，比较了普伐他汀和安慰剂治疗组之间明显异常的发生率；显着异常定义为：预处理值小于或等于正常上限的受试者的治疗后测试值大于正常上限的三倍，或预处理值大于或等于正常上限的受试者的治疗前测试值大于四倍。正常上限，但小于正常上限的1.5倍。在两个治疗组中，ALT或AST的明显异常均以相似的低频（≤1.2％）发生。 Overall, clinical trial experience showed that liver function test abnormalities observed during pravastatin therapy were usually asymptomatic, not associated with cholestasis, and did not appear to be related to treatment duration.

It is recommended that liver function tests be performed prior to the initiation of therapy, prior to the elevation of the dose, and when otherwise clinically indicated.

Active liver disease or unexplained persistent transaminase elevations are contraindications to the use of pravastatin (see CONTRAINDICATIONS: Pravachol ). Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients who have a recent history of liver disease, have signs that may suggest liver disease (eg, unexplained transaminase elevations, jaundice), or are heavy users of alcohol (see CLINICAL PHARMACOLOGY: Pharmacokinetics/Metabolism: Pravachol ). Such patients should be closely monitored, started at the lower end of the recommended dosing range, and titrated to the desired therapeutic effect.

Patients who develop increased transaminase levels or signs and symptoms of liver disease should be monitored with a second liver function evaluation to confirm the finding and be followed thereafter with frequent liver function tests until the abnormality(ies) return to normal. Should an increase in AST or ALT of three times the upper limit of normal or greater persist, withdrawal of pravastatin therapy is recommended.

Rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with pravastatin and other drugs in this class. Uncomplicated myalgia has also been reported in pravastatin-treated patients (see ADVERSE REACTIONS: Pravachol ). Myopathy, defined as muscle aching or muscle weakness in conjunction with increases in creatine phosphokinase (CPK) values to greater than 10 times the upper normal limit, was rare (<0.1%) in pravastatin clinical trials. Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevation of CPK. Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever. Pravastatin therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Pravastatin therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, eg, sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.

The risk of myopathy during treatment with another HMG-CoA reductase inhibitor is increased with concurrent therapy with either erythromycin, cyclosporine, niacin, or fibrates. However, neither myopathy nor significant increases in CPK levels have been observed in three reports involving a total of 100 post-transplant patients (24 renal and 76 cardiac) treated for up to two years concurrently with pravastatin 10-40 mg and cyclosporine. Some of these patients also received other concomitant immunosuppressive therapies. Further, in clinical trials involving small numbers of patients who were treated concurrently with pravastatin and niacin, there were no reports of myopathy. Also, myopathy was not reported in a trial of combination pravastatin (40 mg/day) and gemfibrozil (1200 mg/day), although 4 of 75 patients on the combination showed marked CPK elevations versus 1 of 73 patients receiving placebo. There was a trend toward more frequent CPK elevations and patient withdrawals due to musculoskeletal symptoms in the group receiving combined treatment as compared with the groups receiving placebo, gemfibrozil, or pravastatin monotherapy (see PRECAUTIONS: Drug Interactions: Pravachol ). The use of fibrates alone may occasionally be associated with myopathy. The combined use of pravastatin and fibrates should be avoided unless the benefit of further alterations in lipid levels is likely to outweigh the increased risk of this drug combination.

缓冲阿司匹林

对于每天服用三杯或更多酒精饮料的患者，应咨询服用阿司匹林时长期大量饮酒所引起的出血风险。

即使低剂量的阿司匹林也可以抑制血小板功能，导致出血时间增加。这会对患有遗传性（血友病）或获得性（肝脏疾病或维生素K缺乏）出血性疾病的患者产生不利影响。

胃肠道副作用包括胃痛，胃灼热，恶心，呕吐和胃肠道大出血。尽管轻微的上消化道症状（如消化不良）很常见，并且在治疗期间随时可能发生，但即使没有先前的胃肠道症状，医生也应保持警惕，注意溃疡和出血的迹象。医生应告知患者胃肠道副作用的症状和体征，以及如果发生这种情况应采取的步骤。

有活动性消化性溃疡病史的患者应避免使用阿司匹林，因为阿司匹林会引起胃粘膜刺激和出血。

Pregnant women should only take aspirin if clearly needed. Because of the known effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on the fetal cardiovascular system (closure of the ductus arteriosus), use during the third trimester of pregnancy should be avoided. Salicylate products have also been associated with alterations in maternal and neonatal hemostasis mechanisms, decreased birth weight, and with perinatal mortality.

预防措施

一般

PRAVACHOL (pravastatin sodium) may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see ADVERSE REACTIONS: Pravachol ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with pravastatin.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Pravastatin has not been evaluated in patients with rare homozygous familial hypercholesterolemia. In this group of patients, it has been reported that HMG-CoA reductase inhibitors are less effective because the patients lack functional LDL receptors.

Renal Insufficiency

A single 20 mg oral dose of pravastatin was administered to 24 patients with varying degrees of renal impairment (as determined by creatinine clearance). No effect was observed on the pharmacokinetics of pravastatin or its 3α-hydroxy isomeric metabolite (SQ 31,906). A small increase was seen in mean AUC values and half-life (t ½ ) for the inactive enzymatic ring hydroxylation metabolite (SQ 31,945). Given this small sample size, the dosage administered, and the degree of individual variability, patients with renal impairment who are receiving pravastatin should be closely monitored.

Renal Failure

患有严重肾功能衰竭（肾小球滤过率低于10毫升/分钟）的患者应避免使用阿司匹林。

肝功能不全

患有严重肝功能不全的患者应避免使用阿司匹林。

Sodium-Restricted Diets

Patients with sodium-retaining states, such as congestive heart failure or renal failure, should avoid sodium-containing buffered aspirin preparations because of their high sodium content.

实验室测试

Aspirin has been associated with elevated hepatic enzymes, blood urea nitrogen, and serum creatinine, hyperkalemia, proteinuria, and prolonged bleeding time.

Information for Patients: Pravachol Co-Administered With Buffered Aspirin

Patients should be made aware that Pravigard PAC (Buffered Aspirin and Pravastatin Sodium) contains the same ingredient that is in PRAVACHOL (pravastatin sodium) tablets and also contains aspirin.

Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever (see WARNINGS: Pravachol: Skeletal Muscle ). Patients should also be advised to report to their physician any conditions that may increase the risk of bleeding. (See WARNINGS: Buffered Aspirin: Coagulation Abnormalities and GI Side Effects . See also Patient Information leaflet printed below.)

药物相互作用

Immunosuppressive Drugs, Gemfibrozil, Niacin (Nicotinic Acid), Erythromycin: See WARNINGS: Pravachol: Skeletal Muscle .

Cytochrome P450 3A4 Inhibitors: In vitro and in vivo data indicate that pravastatin is not metabolized by cytochrome P450 3A4 to a clinically significant extent. This has been shown in studies with known cytochrome P450 3A4 inhibitors (see Diltiazem and Itraconazole below). Other examples of cytochrome P450 3A4 inhibitors include ketoconazole, mibefradil, and erythromycin.

Diltiazem: Steady-state levels of diltiazem (a known, weak inhibitor of P450 3A4) had no effect on the pharmacokinetics of pravastatin. In this study, the AUC and C max of another HMG-CoA reductase inhibitor which is known to be metabolized by cytochrome P450 3A4 increased by factors of 3.6 and 4.3, respectively.

Itraconazole: The mean AUC and C max for pravastatin were increased by factors of 1.7 and 2.5, respectively, when given with itraconazole (a potent P450 3A4 inhibitor which also inhibits p-glycoprotein transport) as compared to placebo. The mean t ½ was not affected by itraconazole, suggesting that the relatively small increases in C max and AUC were due solely to increased bioavailability rather than a decrease in clearance, consistent with inhibition of p-glycoprotein transport by itraconazole. This drug transport system is thought to affect bioavailability and excretion of HMG-CoA reductase inhibitors, including pravastatin. The AUC and C max of another HMG-CoA reductase inhibitor which is known to be metabolized by cytochrome P450 3A4 increased by factors of 19 and 17, respectively, when given with itraconazole.

Antipyrine: Since concomitant administration of pravastatin had no effect on the clearance of antipyrine, interactions with other drugs metabolized via the same hepatic cytochrome isozymes are not expected.

Cholestyramine/Colestipol: Concomitant administration resulted in an approximately 40% to 50% decrease in the mean AUC of pravastatin. However, when pravastatin was administered 1 hour before or 4 hours after cholestyramine or 1 hour before colestipol and a standard meal, there was no clinically significant decrease in bioavailability or therapeutic effect.

Warfarin: Concomitant administration of 40 mg pravastatin had no clinically significant effect on prothrombin time when administered in a study to normal elderly subjects who were stabilized on warfarin.

Cimetidine: The AUC 0-12hr for pravastatin when given with cimetidine was not significantly different from the AUC for pravastatin when given alone. A significant difference was observed between the AUCs for pravastatin when given with cimetidine compared to when administered with antacid.

Digoxin: In a crossover trial involving 18 healthy male subjects given 20 mg pravastatin and 0.2 mg digoxin concu