Admelog的适应症和用法

Admelog可以改善3岁及以上的1型糖尿病成年人和2型糖尿病成年人的成年人和儿童的血糖控制。

Admelog剂量和用法

重要管理说明

• 给药前务必检查胰岛素标签[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 使用前，目视检查Admelog。它应该看起来清晰无色。如果发现颗粒或颜色，请勿使用Admelog。
• 对于视力障碍患者，请谨慎使用Admelog SoloStar预充式笔，这些患者可能会听见咔嗒声以调拨剂量。
• 使用连续皮下输液泵给药时，请勿将Admelog与其他胰岛素混合。

行政途径

皮下注射

• 饭前或饭后十五分钟内服用Admelog。
• 皮下注射给药的Admelog通常应在中效或长效胰岛素治疗方案中使用。
• Admelog应通过皮下注射在腹壁，大腿，上臂或臀部进行给药。从一次注射到下一次在同一区域（腹部，大腿，上臂或臀部）内旋转注射部位，以减少脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性的风险。请勿注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病的区域[请参阅警告和注意事项（5.2） ，不良反应（6） ] 。
• 在改变患者的胰岛素治疗方案期间，增加血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• Admelog SoloStar预填充笔式刻度盘以1单位为增量。

连续皮下输注（胰岛素泵）

• 通过在泵制造商的说明中建议的区域内连续皮下输注来管理Admelog。旋转同一区域内的输注部位，以减少脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性的风险。请勿注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病的区域[请参阅警告和注意事项（5.2） ，不良反应（6） ] 。
• 在改变患者的胰岛素治疗方案期间，增加血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.2） ] 。
• 设置基础和进餐时间输注速度时，请遵循医疗保健提供者的建议。
• 连续皮下输注给药时，请勿稀释或混合Admelog。
• 至少每7天更换一次泵储器中的Admelog。
• 至少每3天更换一次输液器和输液器插入部位。
• 请勿将泵储存器中的Admelog暴露在高于98.6°F（37°C）的温度下。
• 按照胰岛素输注泵系统使用说明使用Admelog。请参阅胰岛素输液泵系统标签，以确定Admelog是否可以与泵系统一起使用。

静脉给药

• 使用0.9％氯化钠将Admelog稀释至0.1单位/毫升至1单位/毫升的浓度。
• 仅在医学监督下静脉内施用Admelog，并密切监测血糖和钾水平，以避免低血糖和低钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.3，5.6）和如何提供/储存和处理（16.4） ] 。

剂量信息

• 根据给药途径，个体的代谢需求，血糖监测结果和血糖控制目标，个性化和调整Admelog的剂量。
• 可能需要根据身体活动的变化，进餐方式的变化（即，大量营养成分或进食时间的变化），肾脏或肝功能的变化或在急性疾病期间进行剂量调整[请参阅警告和注意事项（ 5.2、5.3）和使用在特定人群中（ 8.6，8.7） ] 。
• 如果将患者从另一种赖脯胰岛素产品改为Admelog，则Admelog的剂量应与另一种赖脯胰岛素产品相同[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

药物相互作用引起的剂量调整

• 当Admelog与某些药物并用时，可能需要调整剂量[见药物相互作用（7） ] 。
• 从另一种胰岛素切换为Admelog时，可能需要调整剂量[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 请勿将Admelog与任何其他胰岛素混合。

剂型和优势

赖脯胰岛素注射液每毫升100单位（U-100）的提供方式为：

• 10 mL多剂量小瓶
• 3 mL多剂量小瓶
• 3毫升单人使用SoloStar预填充笔

禁忌症

Admelog是禁忌的：

• 在低血糖发作期间。
• 对赖脯胰岛素或任何赋形剂过敏的患者。

警告和注意事项

切勿在患者之间共享Admelog SoloStar笔或注射器

即使更换了针头，也绝不能在患者之间共享Admelog SoloStar预充式笔。使用Admelog小瓶的患者切勿与他人共用针头或注射器。共享存在传播血源性病原体的风险。

高血糖或低血糖与胰岛素治疗方案的改变

胰岛素治疗方案的改变（例如，胰岛素强度，制造商，类型，注射部位或给药方法）可能会影响血糖控制，并容易发生低血糖[见警告和注意事项（5.3） ]或高血糖症。据报道，向脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会导致高血糖症。据报道，注射部位的突然变化（到未受影响的区域）会导致低血糖[见不良反应（6） ] 。

在密切的医学监督下，对患者的胰岛素治疗方案进行任何更改，并增加血糖监测的频率。建议反复注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域的患者，将注射部位改变为未受影响的区域，并密切监测低血糖症。对于2型糖尿病患者，可能需要调整相应的抗糖尿病药物的剂量。

低血糖症

低血糖症是与胰岛素有关的最常见不良反应，包括Admelog。

严重的低血糖症可能引起癫痫发作，危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。在患有长期糖尿病的患者，糖尿病神经疾病的患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂） [参见药物相互作用（7） ]或患者中，对低血糖的症状认识可能不太明显。反复出现低血糖症的人。

低血糖的危险因素

注射后发生低血糖的风险与胰岛素作用的持续时间有关，通常，当胰岛素的降糖作用最大时，其风险最高。与所有胰岛素制剂一样，Admelog的降糖作用时间过程可能在不同个体中或在同一个体中的不同时间发生变化，并且取决于许多条件，包括注射面积以及注射部位的血液供应和温度[请参见[临床药理学（12.2） 。可能增加低血糖风险的其他因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量或进餐时间），体育活动水平的变化或共同用药的变化[见药物相互作用（7） ] 。患有肾或肝功能不全的患者低血糖的风险可能更高[请参阅“在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ]” 。

低血糖的风险缓解策略

必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

因用药错误引起的低血糖

据报道，基础胰岛素产品和其他胰岛素，特别是速效胰岛素之间偶然混合。为避免Admelog与其他胰岛素之间的用药错误，请指导患者在每次注射前始终检查胰岛素标签。

过敏反应

包括Admelog在内的胰岛素产品可能会发生严重的，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应。如果发生超敏反应，请停止使用Admelog。按照护理标准进行治疗并进行监测，直到症状和体征消失为止[请参阅不良反应（6.1） ] 。对赖脯胰岛素或任何赋形剂有超敏反应的患者禁用Admelog [见禁忌症（4） ] 。

低钾血症

所有胰岛素产品，包括Admelog，都会导致钾从细胞外空间转移到细胞内空间，可能导致低血钾症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹，室性心律失常和死亡。如果有指示，监测处于低血钾风险中的患者的钾水平（例如，使用降钾药物的患者，服用对血清钾浓度敏感的药物的患者）。

伴有PPAR-γ激动剂的液体tention留和心力衰竭

噻唑烷二酮（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂，可引起剂量相关的液体滞留，尤其是与胰岛素联合使用时。体液retention留可能导致或加重心力衰竭。应观察接受胰岛素治疗的患者（包括Admelog和PPAR-γ激动剂）的心衰迹象和症状。如果发生心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停药或降低PPAR-γ激动剂的剂量。

胰岛素泵设备故障引起的高血糖和酮症酸中毒

胰岛素泵或胰岛素输注器故障或胰岛素降解会迅速导致高血糖症和酮症酸中毒。必须迅速识别和纠正高血糖或酮症的病因。可能需要中期用Admelog皮下注射。使用连续皮下胰岛素输注泵疗法的患者必须接受过注射胰岛素管理的培训，并在泵出现故障的情况下可以使用替代胰岛素疗法[请参阅供应/储存和处理方式（16.2）和患者咨询信息（17） ] 。

不良反应

在其他地方也讨论了以下不良反应：

• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 超敏反应和过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

使用Admelog进行了两项临床试验：一项针对1型糖尿病患者，一项针对2型糖尿病患者[参见临床研究（14） ]。

表1中的数据反映了252名1型糖尿病患者对Admelog的暴露，平均暴露时间为49周。 1型糖尿病人群具有以下特征：平均年龄为43岁，平均病程为20岁。男性占59％，白人占80％，黑人或非裔美国人占6％，西班牙裔占7％。在基线，平均的eGFR为90毫升/分钟/1.73米2和49％患者有≥90的eGFR毫升/分钟/ 1.73m m 2以下。平均BMI为26 kg / m 2 。基线时的平均HbA1c为8.07％。

253例2型糖尿病患者接受了Admelog，平均暴露时间为25周。 2型糖尿病人群具有以下特征：平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为17岁。男性占54％，白人占90％，黑人或非裔美国人占6％，西班牙裔占17％。在基线，平均的eGFR为77毫升/分钟/ 1.73m m 2，并且27％的患者有≥90的eGFR毫升/分钟/ 1.73m m 2以下。平均BMI为32 kg / m 2 。基线时的平均HbA1c为7.99％。

常见的不良反应定义为发生在所研究人群中的≥5％。

表1列出了在临床试验中1型糖尿病患者的常见不良反应（低血糖除外）。在一项为期2周的2型糖尿病患者的临床试验中，未发生任何不良反应（低血糖除外）。观察到≥5％接受Admelog治疗的患者（n = 253）。

严重低血糖

低血糖症是使用胰岛素的患者最常见的不良反应，包括Admelog [请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。报道的低血糖发生率取决于所用低血糖的定义，糖尿病类型，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景疗法以及其他内在和外在的患者因素。由于这些原因，将Admelog临床试验中的低血糖发生率与其他产品的低血糖发生率进行比较可能会产生误导，也可能无法代表临床实践中发生的低血糖发生率。

在Admelog试验中，严重的低血糖症定义为需要他人协助以主动执行碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏措施的事件。接受Admelog治疗的1型糖尿病和2型糖尿病患者中严重低血糖的发生率分别在52周和13周时分别为13.5％和2.4％ [见临床研究（14） ] 。

胰岛素的启动和葡萄糖控制的增强

血糖控制的加强或快速改善与暂时性，可逆性眼科屈光障碍，糖尿病性视网膜病恶化和急性疼痛性周围神经病变有关。但是，长期的血糖控制可降低糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。

脂肪营养不良

长期使用胰岛素（包括Admelog）会在重复注射或输注胰岛素的部位引起脂肪营养不良。脂肪营养不良包括脂肪肥大（脂肪组织变厚）和脂肪营养（脂肪组织变薄），可能会影响胰岛素吸收。在同一区域内旋转胰岛素注射或输注部位，以减少脂肪营养不良的风险[见剂量和给药方法（2.2） ]。

体重增加

包括Admelog在内的胰岛素治疗会导致体重增加，这归因于胰岛素的合成代谢作用和糖尿减少。

周围水肿

包括Admelog在内的胰岛素可能会导致钠retention留和水肿，特别是如果以前通过强化胰岛素治疗改善了不良的代谢控制。

持续皮下注射胰岛素（CSII）的不良反应

在一项随机，开放标签的交叉研究中，在经过两个4周的治疗的成年1型糖尿病成人患者中，输注发生闭塞的发生率（定义为通过胰岛素推注无法纠正高血糖[血浆葡萄糖≥300mg / dL]）评估了接受Admelog治疗的患者（n = 25）中的胰岛素泵）。据报道有24％的患者出现输液阻塞。

在一项针对1型糖尿病儿童和青少年的随机，为期16周，开放标签，平行设计的研究中，有21％的患者发生了与另一种赖脯胰岛素胰岛素产品100单位/ mL的输注部位反应有关的不良事件报告。 。最常报告的输液部位不良事件是输液部位红斑和输液部位反应。

过敏反应

局部过敏

与任何胰岛素疗法一样，服用Admelog的患者在注射部位可能会发红，肿胀或发痒。这些轻微的反应通常会在几天到几周内解决，但在某些情况下可能需要停用Admelog。在某些情况下，这些反应可能与胰岛素以外的其他因素有关，例如皮肤清洁剂中的刺激性或不良的注射技术。

系统性过敏

任何胰岛素（包括Admelog）都可能发生严重的，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应。对胰岛素的全身过敏可能会引起全身皮疹（包括瘙痒），呼吸困难，喘息，低血压，心动过速或发汗。

注射间甲酚是Admelog中的一种赋形剂，已报道了局部反应和广泛性肌痛[见禁忌症（4） ] 。

免疫原性

与蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性一致，接受Admelog治疗的患者可能会产生抗胰岛素抗体。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性，并且可能受到多种因素的影响，例如测定方法，样品处理，样品收集时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，下面描述的研究中针对Admelog的抗体的发生率无法与其他研究或其他产品中的抗体发生率直接进行比较。

在一项为期52周的Admelog对1型糖尿病患者的研究中，基线时49.4％的患者为阳性，而22.6％的患者出现了治疗性ADA（即新的ADA或滴度至少增加4倍）。

在一项为期26周的Admelog对2型糖尿病患者的研究中，基线时26.4％的患者为阳性，有18.8％的患者出现治疗性ADA（即，新的ADA或滴度至少增加4倍）。

上市后经验

在批准后使用另一种赖脯胰岛素胰岛素产品（100单位/ mL）时，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准后使用期间发现了用药错误，其中其他胰岛素被意外地替代了另一种赖脯胰岛素产品（100单位/ mL） [参见患者咨询信息（17） ] 。

在注射部位发生了局部皮肤淀粉样变性病。据报道，在局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会引起高血糖。据报道低血糖症突然发生变化，未改变注射部位。

药物相互作用

可能增加低血糖风险的药物

与抗糖尿病药，水杨酸盐，磺胺类抗生素，单胺氧化酶抑制剂，氟西汀，普兰林肽，二吡酰胺，贝特类药物，己酮可可碱，ACE抑制剂，血管紧张素II受体阻断剂和生长抑素类似物并用时，与Admelog使用相关的低血糖的风险可能会增加。 ，奥曲肽）。当Admelog与这些药物合用时，可能需要调整剂量并增加葡萄糖监测的频率。

可能降低Admelog降血糖作用的药物

与皮质类固醇，异烟肼，烟酸，雌激素，口服避孕药，吩噻嗪，达那唑，利尿剂，拟交感神经药（例如肾上腺素，沙丁胺醇，特布他林），生长激素，非典型抗精神病药合用时，Admelog的降糖作用可能会降低。和甲状腺激素。当Admelog与这些药物合用时，可能需要调整剂量并增加葡萄糖监测的频率。

可能增加或减少Admelog降血糖作用的药物

当与β受体阻滞剂，可乐定，锂盐和酒精并用时，Admelog的降糖效果可能会增加或降低。喷他idine可能引起低血糖症，有时可能会导致高血糖症。当Admelog与这些药物合用时，可能需要调整剂量并增加葡萄糖监测的频率。

可能使低血糖症候和症状减弱的药物

当β受体阻滞剂，可乐定，胍乙啶和利血平与Admelog并用时，低血糖的体征和症状[见警告和注意事项（5.3） ]可能会变钝。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Admelog的可用数据有限，不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。怀孕期间使用另一种赖脯胰岛素产品的已发表研究尚未报道赖脯胰岛素与主要出生缺陷，流产或不良的母婴结果之间的关联[参见数据] 。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参阅临床注意事项] 。

在器官形成过程中的动物繁殖研究中，怀孕的大鼠和兔子被暴露于另一种赖脯胰岛素产品。在暴露于赖脯胰岛素的大鼠后代中观察到胎儿发育迟缓，其剂量约为人皮下剂量1.0单位/千克/天的3倍。在暴露于赖脯胰岛素的兔子的后代中，未观察到对人胎儿胚胎发育的不利影响，剂量高达人皮下注射剂量1.0单位/千克/天的约0.24倍[见数据] 。

HbA1c> 7％的妊娠糖尿病女性的主要先天缺陷的估计背景风险为6％-10％，HbA1c> 10％的女性据估计高达20％-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

临床注意事项

与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

人数据

回顾性研究和荟萃分析发表的数据未报告与另一种赖脯胰岛素产品相关，并且在怀孕期间使用赖脯胰岛素时，其与主要的出生缺陷，流产或母婴不良反应有关。但是，由于方法学上的局限性，包括小样本量，选择偏倚，不可测因素造成的混淆以及一些比较组的缺乏，这些研究不能肯定地确定或排除没有任何风险。

动物资料

在与另一种lispro胰岛素产品进行的生育力和胚胎-胎儿发育相结合的研究中，雌性大鼠皮下注射lispro胰岛素的剂量为5和20单位/ kg /天（是人皮下剂量1单位/ kg /天的0.8和3倍，从同居开始到妊娠第2天之前的两周分别根据单位/身体表面积计算）。对女性的生育能力，着床或胎儿生存力和形态没有不利影响。但是，以20单位/ kg /天的剂量观察到胎儿发育迟缓，这表明胎儿体重减少和胎儿矮小/幼仔的发生率增加。

在使用另一种lispro胰岛素产品的怀孕兔子的胚胎-胎儿发育研究中，lispro剂量为人皮下注射1单位/ kg /天的0.1、0.25和0.75单位/千克/天（0.03、0.08和0.24倍） （分别基于单位/身体表面积），在妊娠期7至19天皮下注射。任何剂量对胎儿的生存力，体重和形态均无不利影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中赖脯胰岛素的含量，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。人乳中存在内源性胰岛素。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Admelog的临床需求以及Admelog或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

Admelog的安全性和有效性已在3岁及3岁以上的小儿1型糖尿病患者中确立。在成人中对Admelog和另一种lispro胰岛素产品100单位/毫升进行了充分，良好对照的研究，并根据来自对使用另一种lispro胰岛素的儿科患者进行充分且良好对照的研究的其他数据，证明了Admelog在这些年龄组中的使用。产品，每单位100毫升[见临床研究（14） ]。

Admelog的安全性和有效性尚未在3岁以下的1型糖尿病小儿患者或2型糖尿病小儿患者中建立。

根据代谢需要和频繁监测血糖的结果，Admelog的剂量必须在儿科患者中进行个性化设置。

老人用

在另一种赖脯胰岛素产品的八项临床研究的受试者总数（n = 2,834）中，100单位/ mL，12％（n = 338）为65岁或以上。其中大多数患有2型糖尿病。 HbA1c值和低血糖发生率没有年龄差异。

在接受Admelog或另一种赖脯胰岛素胰岛素治疗的患者的临床研究中，受试者总数（n = 1011）为100个单位/ mL，其中26.5％（n = 268）为65岁或以上。其中大多数患有2型糖尿病。 HbA1c值和低血糖发生率没有年龄差异。

尚未进行药代动力学/药效学研究来评估年龄对Admelog作用开始的影响。

肾功能不全

肾功能不全的患者低血糖的风险可能增加，可能需要更频繁的Admelog剂量调整和更频繁的血糖监测[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

肝功能不全的患者低血糖的风险可能增加，可能需要更频繁的Admelog剂量调整和更频繁的血糖监测[见临床药理学（12.3） ] 。

过量

过量注射胰岛素可能导致低血糖和低钾血症。轻度低血糖发作通常可以口服葡萄糖治疗。可能需要调整药物剂量，进餐方式或运动。可以使用肌内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉内葡萄糖治疗更严重的昏迷，癫痫发作或神经系统损伤发作。持续摄入碳水化合物并进行观察可能是必要的，因为低血糖症可能在明显的临床恢复后复发。低钾血症必须适当纠正。

广告说明

Admelog（赖脯胰岛素注射液）是一种速效人胰岛素类似物，用于降低血糖。赖脯胰岛素是通过重组DNA技术利用大肠杆菌的非致病性实验室菌株生产的。赖脯胰岛素与人胰岛素的区别在于，B28位的氨基酸脯氨酸被赖氨酸取代，B29位的赖氨酸被脯氨酸取代。从化学上讲，它是Lys（B28），Pro（B29）人胰岛素类似物，其经验式为C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 ，分子量为5808，均与人胰岛素相同。

Admelog具有以下主要结构：

Admelog是无菌，水性，透明和无色的溶液。每毫升Admelog含有100单位的赖脯胰岛素，16毫克甘油，1.88毫克磷酸氢二钠，3.15毫克间甲酚，氧化锌含量经调整可提供0.0197毫克锌离子和注射用水。赖脯胰岛素的pH值为7.0至7.8。通过添加盐酸和/或氢氧化钠的水溶液来调节pH。

Admelog-临床药理学

作用机理

葡萄糖代谢的调节是胰岛素和胰岛素类似物（包括赖脯胰岛素产品）的主要活性。胰岛素通过刺激骨骼肌和脂肪吸收周围的葡萄糖以及抑制肝葡萄糖的产生来降低血糖。胰岛素抑制脂解和蛋白水解并增强蛋白质合成。

药效学

皮下给药

在30名1型糖尿病患者的正常血糖钳夹研究中评估了皮下注射的0.3单位/千克剂量单剂量Admelog的药效学特征。在这项研究中，达到Admelog发挥最大作用的平均（SD）时间（通过葡萄糖输注的峰值速率测量）约为2.07（0.78）小时。葡萄糖输注速率曲线下的平均（SD）面积（整体药效作用的度量）和最大葡萄糖输注速率的平均（SD）分别为1953.5（547.3）mg / min和9.97（2.37）mg / min / kg（请参见图1 ）。

胰岛素和胰岛素类似物（包括赖脯胰岛素产品）的作用时间可能在不同的个体或同一个体内变化很大。已知胰岛素的吸收速率以及因此活动的开始受注射部位，运动部位和其他变量的影响[参见警告和注意事项（5.2） ] 。

静脉给药

在21位1型糖尿病患者中测试了静脉注射另一种赖脯胰岛素产品100单位/ mL的降糖效果。在研究中，患者应保持常规剂量的胰岛素，并且在1至3个小时的磨合阶段中，血糖浓度允许稳定在200至260 mg / dL的范围内。试运行阶段之后是6个小时的评估阶段。在评估阶段，患者以初始输注速度0.5单位/小时静脉内输注另一种赖脯胰岛素产品100单位/ mL。可以定期调整输液速度，以达到并保持血糖浓度在100至160 mg / dL之间。

下表2总结了另一种lispro胰岛素产品100单位/ mL的患者在评估阶段的平均血糖水平。表2总结了所有患者在6小时评估阶段的某个时间点达到了目标血糖范围的情况。在终点，使用另一种赖脯胰岛素胰岛素（100单位/ mL）治疗的20例患者中有17例的血糖在目标范围内（100至160 mg / dL）。对于另一种赖脯胰岛素胰岛素产品（100单位/ mL），达到正常血糖水平所需的平均时间（±SE）为129±14分钟。

药代动力学

吸收性

在一项纳入30名1型糖尿病患者的研究中，对皮下注射的0.3单位/千克剂量的Admelog的药代动力学特征进行了评估。在这项研究中，从零时到无穷大时血浆赖脯胰岛素浓度-时间曲线下的平均观察面积和血浆赖脯胰岛素浓度峰值分别为12800 pg∙hr / mL和5070 pg / mL。注射后赖脯胰岛素最高血浆中位时间为0.83小时（见图2 ）。

图2：在1型糖尿病患者中单次皮下注射Admelog（0.3单位/ kg）后Admelog的平均血浆浓度

皮下注射后，另一种赖脯胰岛素胰岛素产品的绝对生物利用度为100单位/ mL，范围为55％至77％，剂量介于0.1至0.2单位/ kg（含）之间。

分配

在两组健康受试者中分别以0.1和0.2单位/ kg剂量静脉推注静脉内给药时，另一种赖脯胰岛素产品的平均分布体积100单位/ mL似乎随着剂量的增加而降低（1.55和0.72 L / kg）。

消除

代谢

尚未进行人体新陈代谢研究。但是，动物研究表明，另一种赖脯胰岛素产品的代谢（100单位/ mL）与普通人胰岛素相同。

排泄

静脉给药时，另一种赖脯胰岛素产品100单位/ mL表现出剂量依赖性清除率，平均清除率分别为21.0 mL / min / kg（0.1单位/ kg剂量）和9.6 mL / min / kg（0.2单位/ kg）剂量）。另一种赖脯胰岛素产品100单位/毫升，在0.1单位/千克和0.2单位/千克的剂量下，平均t 1/2分别为0.85小时（51分钟）和0.92小时（55分钟）。

特定人群

尚未研究年龄，性别，种族，肥胖，怀孕或吸烟对Admelog药代动力学的影响。

肾功能不全的患者

Type 2 diabetic patients with varying degrees of renal impairment showed no difference in pharmacokinetics of another insulin lispro product, 100 units/mL. However, the sensitivity of the patients to insulin did change, with an increased response to insulin as the renal function declined. Some studies with human insulin have shown increased circulating levels of insulin in patients with renal impairment. Careful glucose monitoring and dose adjustments of insulin, including Admelog, may be necessary in patients with renal dysfunction.

Patients with hepatic impairment

Type 2 diabetic patients with impaired hepatic function showed no effect on the pharmacokinetics of another insulin lispro product, 100 units/mL, as compared to patients with no hepatic dysfunction. However, some studies with human insulin have shown increased circulating levels of insulin in patients with liver failure. Careful glucose monitoring and dose adjustments of insulin, including Admelog, may be necessary in patients with hepatic dysfunction.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Standard 2-year carcinogenicity studies in animals have not been performed. In Fischer 344 rats, a 12-month repeat-dose toxicity study was conducted with insulin lispro at subcutaneous doses of 20 and 200 units/kg/day (approximately 3 and 32 times the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day, based on units/body surface area). Insulin lispro did not produce important target organ toxicity including mammary tumors at any dose.

Insulin lispro was not mutagenic in the following genetic toxicity assays: bacterial mutation, unscheduled DNA synthesis, mouse lymphoma, chromosomal aberration, and micronucleus assays.

Male fertility was not compromised when male rats given subcutaneous insulin lispro injections of 5 and 20 units/kg/day (0.8 and 3 times the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day, based on units/body surface area) for 6 months were mated with untreated female rats. In a combined fertility, perinatal, and postnatal study in male and female rats given 1, 5, and 20 units/kg/day subcutaneously (0.16, 0.8, and 3 times the human subcutaneous dose of 1 unit/kg/day, based on units/body surface area), mating and fertility were not adversely affected in either gender at any dose.

临床研究

Overview of Clinical Studies

The safety and effectiveness of Admelog have been established based on adequate and well controlled studies of Admelog in adult patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus, and based on adequate and well controlled studies of another insulin lispro product, 100 units/mL, in adult and pediatric patients 3 years of age and older with type 1 diabetes mellitus and adult patients with type 2 diabetes mellitus.

The safety and effectiveness of Admelog were studied in 507 adult patients with type 1 diabetes and 505 adult patients with type 2 diabetes.

The safety and effectiveness of another insulin lispro product, 100 units/mL, were studied in 1,087 adult and pediatric patients with type 1 diabetes and in 722 adult patients with type 2 diabetes.

Type 1 Diabetes Mellitus – Subcutaneous Injection

Admelog: Study in Adult Patients

A 26-week open-label, active-controlled study (NCT02273180) evaluated the glucose lowering effect of Admelog plus insulin glargine, 100 units/mL, compared to that of Comparator (another insulin lispro product, 100 units/mL, or a non–US-approved insulin lispro, 100 units/mL), plus insulin glargine, 100 units/mL. A total of 507 patients with type 1 diabetes mellitus treated with insulin glargine 100 units/mL and rapid-acting mealtime insulin analogs participated in the study. Patients were randomized to Admelog (n=253) or Comparator (n=254). Admelog or Comparator was administered by subcutaneous injection immediately prior to meals.

The mean age of these subjects was 43 years, and 59.6% were male. The population was 82.1% White, 4.7% Black or African American and 5.3% were Hispanic. The population had type 1 diabetes mellitus for a mean duration of 19 years. The mean eGFR was 90.6 mL/min/1.73 m 2 and 48.7% of patients had GFR ≥90 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was approximately 26 kg/m 2 . At baseline, 60.6%, 37.5% and 2.0% of the patients were using other insulin lispro products, 100 units/mL, insulin aspart, 100 units/mL, or both, respectively.

At week 26, treatment with Admelog provided a mean reduction in HbA1c that was non-inferior to that achieved with the Comparator (see Table 3 ).

Another Insulin Lispro Product, 100 units/mL: Study in Adult and Pediatric Patients 12 Years of Age and Older

A 12-month, randomized, parallel, open-label, active-controlled study was conducted in 167 patients with type 1 diabetes to assess the safety and efficacy of another insulin lispro product, 100 units/mL (n=81), compared with regular human insulin, 100 units/mL (n=86). This other insulin lispro product was administered by subcutaneous injection immediately prior to meals and regular human insulin was administered 30 to 45 minutes before meals. Human insulin extended zinc suspension was administered once or twice daily as the basal insulin. There was a 2 to 4-week run-in period with regular human insulin and human insulin extended zinc suspension before randomization.

The mean age of these subjects was 31 years (range 12 to 70 years), and 47% were male. The population was 97% White.

Another Insulin Lispro Product, 100 units/mL: Studies in Pediatric Patients 3 Years of Age and Older

An 8-month, crossover study of pediatric patients with type 1 diabetes (n=463), aged 9 to 19 years, compared two subcutaneous multiple-dose treatment regimens: another insulin lispro product, 100 units/mL, or regular human insulin, 100 units/mL, both administered with NPH human insulin isophane suspension as the basal insulin. Insulin lispro achieved glycemic control comparable to regular human insulin, as measured by HbA1c (see Table 5 ).

In a 9-month, crossover study of pediatric patients with type 1 diabetes mellitus (n=60), aged 3 to 11 years, compared three subcutaneous injection regimens: another insulin lispro product, 100 units/mL, administered immediately before meals, this same insulin lispro product, 100 units/mL, administered immediately after meals and regular human insulin, 100 units/mL administered 30 minutes before meals resulted in similar glycemic control, as measured by HbA1c, regardless of treatment group.

Type 1 Diabetes Mellitus – Continuous Subcutaneous Infusion

Another Insulin Lispro Product, 100 units/mL: Studies in Adult and Pediatric Patients 15 Years of Age and Older

To evaluate the administration of another insulin lispro product, 100 units/mL, as a subcutaneous infusion via external insulin pumps, two open-label, crossover studies were performed in patients with type 1 diabetes mellitus.

One study involved 39 patients, ages 19 to 58 years, treated for 24 weeks with another insulin lispro product, 100 units/mL, or regular human insulin 100 units/mL. After 12 weeks of treatment, the mean HbA1c values decreased from 7.8% to 7.2% in patients treated with another insulin lispro, and from 7.8% to 7.5% in the regular human insulin-treated patients.

Another study involved 60 patients (mean age 39, range 15 to 58 years) treated for 24 weeks with either another insulin lispro product, 100 units/mL, or buffered regular human insulin, 100 units/mL. After 12 weeks of treatment, the mean HbA1c values decreased from 7.7% to 7.4% in patients treated with insulin lispro, and remained unchanged from 7.7% in the buffered regular human insulin-treated patients.

Another Insulin Lispro Product, 100 units/mL: Study in Pediatric Patients 4 Years of Age and Older

A randomized, 16-week, open-label, parallel design, study of pediatric patients with type 1 diabetes mellitus (n=298), aged 4 to 18 years, compared two subcutaneous infusion regimens administered via an external insulin pump: insulin aspart, 100 units/mL (n=198), or another insulin lispro product, 100 units/mL (n=100). These two treatments resulted in comparable changes from baseline in HbA1c after 16 weeks of treatment (see Table 6 ).

Type 2 Diabetes Mellitus

Admelog: Study in Adult Patients

A 26-week open-label, active-controlled study (NCT02294474) evaluated the glucose lowering effect of Admelog plus insulin glargine, 100 units/mL, compared to that of Comparator (another insulin lispro product, 100 units/mL, or a non–US-approved insulin lispro, 100 units/mL) plus insulin glargine, 100 units/mL. A total of 505 patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin glargine, 100 units/mL, and rapid-acting mealtime insulin analogs participated in the study. Patients were randomized to Admelog, 100 units/mL (n=253) or Comparator (n=252). Admelog or Comparator, was administered by subcutaneous injection immediately prior to meals.

The mean age of these subjects was 62.5 years, and 53.1% were male. The population was 88.3% White, 6.1% Black or African American and 17.8% were Hispanic. The population had type 2 diabetes mellitus for a mean duration of 17 years. The mean eGFR was 77.9 mL/min/1.73 m 2 and 26.9% of patients had GFR >90 mL/min/1.73 m 2 . The mean BMI was approximately 32.2 kg/m 2 . At baseline, 51.4%, 48.2%, and 0.4% of the patients were using other insulin lispro products, 100 units/mL, insulin aspart, 100 units/mL, or both, respectively.

At week 26, treatment with Admelog provided a mean reduction in HbA1c that was non-inferior to that achieved with the Comparator (see Table 7 ).