普罗帕酮缓释胶囊的适应症和用法

对于没有结构性心脏病的发作性（最可能为阵发性或持续性）AF的患者，普罗帕酮盐酸盐缓释胶囊可延长症状性心房颤动（AF）的复发时间。

使用注意事项：

• 尚未评估盐酸普罗帕酮缓释胶囊在患有永久性房颤或仅发生房扑或阵发性室上性心动过速（PSVT）的患者中的应用。 AF期间，请勿使用盐酸普罗帕酮缓释胶囊来控制心室率。
• 用普罗帕酮治疗的一些房扑患者已形成1：1传导，从而增加了心室率。建议同时使用增加功能性房室结不应期的药物进行治疗。
• 普罗帕酮对死亡率的影响尚未确定[见框内警告] 。

普罗帕酮缓释胶囊的剂量和给药方法

盐酸普罗帕酮缓释胶囊可以与食物一起服用或不与食物一起服用。不要压碎或进一步分裂胶囊的内容物。

盐酸普罗帕酮缓释胶囊的剂量必须根据反应和耐受性进行单独滴定。用盐酸普罗帕酮缓释胶囊开始治疗，每12小时给予USP 225 mg。剂量可至少每隔5天增加一次，至每12小时325毫克。如果需要进一步的治疗效果，盐酸普罗帕酮缓释胶囊的剂量可增加至每12小时425毫克。

对于肝功能不全的患者或QRS复合物或二度或三度房室传导阻滞明显增宽的患者，请考虑减少剂量。

将细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制与细胞色素P450 2D6（CYP2D6）缺乏或CYP2D6抑制同时使用普罗帕酮的组合可能会显着增加普罗帕酮的浓度，从而增加心律失常和其他不良事件的风险。因此，避免同时使用普罗帕酮盐酸盐缓释胶囊，USP与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见警告和注意事项（5.4），药物相互作用（7.1）] 。

剂型和优势

盐酸普罗帕酮缓释胶囊，USP以白色，不透明，硬明胶胶囊的形式提供，其中包含225毫克，325毫克或425毫克的盐酸普罗帕酮。

225毫克胶囊的盖子上的“ 0740”上方印有“ UPSHER-SMITH”，而身体上的黑色油墨印有“ 225mg”。

用黑色墨水在325 mg胶囊上盖上“ 0741”上方的“ UPSHER-SMITH”和在身体上“ 325mg”的上方印刷。

用黑色墨水在425 mg胶囊上盖上“ 0742”上方的“ UPSHER-SMITH”和在身体上“ 425mg”的上方。

禁忌症

在以下情况下禁用普罗帕酮盐酸盐缓释胶囊：

• 心脏衰竭
• 心源性休克
• 在没有人工起搏器的情况下产生和传导的窦房，房室和心室内的冲动（例如，窦房结综合征，房室传导阻滞）
• 已知的布鲁加达综合症
• 心动过缓
• 低血压明显
• 支气管痉挛性疾病或严重阻塞性肺疾病
• 明显的电解质失衡

警告和注意事项

心律失常作用

普罗帕酮引起新的或恶化的心律不齐。这种心律失常的影响包括猝死和危及生命的室性心律失常，例如室性纤颤，室性心动过速，心搏停止和尖端扭转型。它还可能加重室性早搏或室上性心律失常，并可能延长QT间隔。因此，至关重要的是，在治疗前和治疗过程中必须对每位接受盐酸普罗帕酮缓释药的患者进行心电图评估，以确定对盐酸普罗帕酮缓释药的反应是否支持继续治疗。由于普罗帕酮可延长心电图的QRS间隔，因此难以解释QT间隔的变化[参见临床药理学（12.2）] 。

在RAFT试验中[参见临床研究（14）] ，死亡人数太少，无法评估患者的长期风险。共有5例死亡，普罗帕酮盐酸盐缓释合并组3例（0.8％），安慰剂组2例（1.6％）。在盐酸普罗帕酮缓释和盐酸普罗帕酮速释的8项试验的总体数据库中，普罗帕酮的死亡率为每年2.5％，安慰剂为每年4.0％。普罗帕酮与其他抗心律不齐药物的同时使用尚未得到很好的研究。

在一项美国非对照，开放标签，多中心试验中，使用速释制剂治疗有症状的室上性心动过速（SVT）患者，其中有1.9％（9/474）的患者在此期间经历了室性心动过速（VT）或室颤（VF）试用。但是，在9例患者中有4例是室性心动过速起源于心房。 9名发生室性心律不齐的患者中有6名在治疗开始后的14天内出现了这种情况。在试验期间，所有患者中约2.3％（11/474）患有SVT复发，这可能是患者心律不齐行为的改变或可能代表了心律失常事件。普罗帕酮治疗房颤/扑动的患者病例报告包括过早的心室收缩（PVC），VT，VF，尖锐湿疣，心搏停止和死亡。

在盐酸普罗帕酮速释药物的临床试验中（包括接受室性心律不齐，房颤/扑动和PSVT治疗的患者），所有患者中有4.7％出现新的或恶化的室性心律失常，可能代表了心律失常事件（0.7％的增加）在PVC中； 4.0％是VT或VF的恶化或新出现）。在室速恶化的患者中（4％），有92％的患者有VT和/或VT / VF病史，71％的患者患有冠状动脉疾病，68％的患者患有先前的心肌梗塞。严重程度较轻或良性心律不齐的患者（包括PVC频率增加的患者）的心律失常发生率为1.6％。尽管大多数心律失常事件发生在治疗的第一周，但也发现了晚期事件，CAST试验[见盒装警告：死亡率]提示在整个治疗过程中存在心律失常的风险增加。

揭露Brugada综合征

暴露于盐酸普罗帕酮缓释剂后，Brugada综合征可能没有被发现。开始盐酸普罗帕酮缓释后应进行心电图检查，如果提示Brugada综合征有变化，则应停药[参见禁忌症（4）] 。

与延长QT间隔和抗心律不齐药物的药物一起使用

盐酸普罗帕酮缓释剂与其他延长QT间隔的药物联合使用尚未得到广泛研究。这些药物可能包括许多抗心律失常药，一些吩噻嗪，三环类抗抑郁药和口服大环内酯类药物。在服用普罗帕酮盐酸盐缓释剂之前，应至少服用IA和III类抗心律不齐药物至少5个半衰期。避免将普罗帕酮与IA和III类抗心律不齐药（包括奎尼丁和胺碘酮）一起使用。与IB类或IC类抗心律不齐同时使用的经验很少。

药物相互作用：与细胞色素P450同工酶2D6和3A4抑制剂同时使用

普罗帕酮是通过CYP2D6，CYP3A4和CYP1A2同工酶代谢的。在美国人口中，约有6％的白种人自然缺乏CYP2D6活性，其他人口群体的缺陷程度略低。可以预期抑制这些CYP途径的药物（例如CYP2D6的地昔帕明，帕罗西汀，利托那韦，舍曲林; CYP3A4的酮康唑，红霉素，沙奎那韦和葡萄柚汁; CYP1A2的胺碘酮和烟草烟雾）可引起血浆中普罗帕酮水平升高。

普罗帕酮的暴露量增加可能导致心律不齐和夸张的β-肾上腺素阻断活性。由于其代谢，普罗帕酮使用者中CYP3A4抑制与CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的组合可能具有危险性。因此，避免同时使用盐酸普罗帕酮和CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂。

用于有心衰史的患者

普罗帕酮对心肌具有负性的正性肌力作用，并具有β受体阻滞作用，并可能引起明显的心力衰竭。在一项针对有症状房颤患者的美国试验（RAFT）中，据报道，接受盐酸普罗帕酮缓释（所有剂量）的患者中有4位（1.0％）发生心力衰竭，而接受安慰剂的患者为1位（0.8％）。对患有心力衰竭（NYHA III和IV）或严重心肌缺血的患者服用普罗帕酮，更可能发生心律失常[见禁忌症（4）] 。

在盐酸普罗帕酮速释的临床试验经验中，据报道3.7％的室性心律失常患者出现新的或恶化的充血性心力衰竭。这些事件更有可能在先前患有心力衰竭和冠状动脉疾病的受试者中发生。普罗帕酮可导致的新的心力衰竭发作率低于0.2％的室性心律失常患者和1.9％的阵发性AF或PSVT患者。

传导干扰

普罗帕酮减慢房室传导，也可能引起与剂量有关的一级房室传导阻滞。平均PR间隔延长和QRS持续时间延长也与剂量有关。在没有起搏器的情况下，不要给房室和脑室内传导缺陷的患者服用普罗帕酮[请参阅禁忌症（4），临床药理学（12.2）] 。

在一项美国试验（RAFT）中，对523例有盐酸普罗帕酮缓释治疗的有症状性房颤病史的患者，报告了窦律性心动过缓（速率低于50次/分钟）与普罗帕酮缓释和安慰剂的发生频率相同。

对起搏器阈值的影响

普罗帕酮可能会改变起搏器和除颤器的起搏阈值和感应阈值。在治疗期间和之后，请相应地监视和重新编程这些设备。

粒细胞缺乏症

据报道，接受普罗帕酮的患者存在粒细胞缺乏症。通常，粒细胞缺乏症在普罗帕酮治疗的前两个月内发生，并且在停止治疗后，白细胞计数通常在14天后恢复正常。无法解释的发烧或白细胞减少，特别是在治疗的最初3个月期间，应考虑可能的粒细胞缺乏症或粒细胞减少症。指导患者及时报告任何感染迹象，例如发烧，喉咙痛或发冷。

在肝功能不全患者中使用

普罗帕酮被肝脏高度代谢。严重肝功能障碍将普罗帕酮的生物利用度提高到约70％，而肝功能正常的患者服用盐酸普罗帕酮速释片时，其生物利​​用度为3％至40％。在8位中度至重度肝病患者中，服用普罗帕酮盐酸盐速释片的平均半衰期约为9小时。尚无试验比较肝功能正常和受损的患者中普罗帕酮盐酸盐缓释胶囊中普罗帕酮的生物利用度。在这些患者中普罗帕酮的生物利用度增加可能会导致过度积累。仔细监测肝功能受损的患者是否有过度的药理作用[见剂量过量（10）] 。

用于肾功能不全的患者

盐酸普罗帕酮速释片给药后，尿液中约有50％的普罗帕酮代谢物排泄。尚无试验评估盐酸普罗帕酮缓释胶囊给药后尿液中代谢产物的清除百分比。

在肾功能不全的患者中，监测药物过量的迹象[见药物过量（10）] 。

重症肌无力患者的使用

据报道在普罗帕酮治疗期间重症肌无力加重。

高架ANA滴度

据报道，接受普罗帕酮的患者ANA滴度呈阳性。它们在停止治疗后是可逆的，即使面对普罗帕酮继续治疗也可能消失。这些实验室检查结果通常与临床症状无关，但有一例已发表的药物引起的狼疮性红斑病（阳性再发）；它在停止治疗后完全解决。仔细评估发生异常ANA测试的患者，如果检测到ANA滴度持续升高或恶化，则考虑停止治疗。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述数据反映了126例患者每天两次服用盐酸普罗帕酮225 mg，135例患者每天两次暴露于盐酸普罗帕酮325 mg，136例每天两次暴露于盐酸普罗帕酮425 mg和136次。在美国进行的安慰剂对照试验（RAFT）中，有126名患者接受了长达39周（平均20周）的安慰剂治疗。最常见的普罗帕酮不良事件报道（大于5％，大于安慰剂），但不合理的除外与使用该药物有关或由于它们与所治疗的疾病有关，包括头晕，心，胸痛，呼吸困难，味觉障碍，恶心，疲劳，焦虑，便秘，上呼吸道感染，水肿和流行性感冒。因不良事件而终止治疗的频率为17％，并且在治疗的前14天中发生率最高。

在任何RAFT普罗帕酮缓释治疗组中，大于或等于2％的患者发生与心脏相关的不良事件，普罗帕酮比安慰剂更常见，但人群中普遍存在的和非合理相关的除外药物治疗包括以下几种：心绞痛，心房扑动，一级房室传导阻滞，心动过缓，充血性心力衰竭，心脏杂音，水肿，呼吸困难、,音，喘息和高于治疗水平的心脏药物水平。

普罗帕酮可延长房性和室性心律失常患者的PR和QRS间隔。 QRS间隔的延长使得难以解释普罗帕酮对QT间隔的影响[参见临床药理学（12.2）] 。

在任何RAFT普罗帕酮缓释治疗组中，非心脏相关不良事件的发生率均大于或等于2％，普罗帕酮比安慰剂更常见，但人群中常见的和不合理的除外与药物治疗相关的内容包括：视力模糊，便秘，腹泻，口干，肠胃气胀，恶心，呕吐，疲劳，虚弱，上呼吸道感染，血液碱性磷酸酶升高，血尿，肌肉无力，头晕（不包括眩晕），头痛，味觉障碍，震颤，嗜睡，焦虑，抑郁，瘀斑。

年龄或性别均未发现不良反应发生率的临床重要差异。参加非高加索病患者评估种族不良事件的人数很少。

在任何ERAFT中，发生在2％或更多患者中的不良事件[参见临床研究（14）]普罗帕酮缓释治疗组且未在上面列出的不良事件包括：左束支传导阻滞，束支传导阻滞右，传导障碍，窦性心动过缓和低血压。

在处方信息中其他地方未列出的普罗帕酮临床试验报告的其他不良事件包括以下按人体系统和优选术语分类的不良事件。

血液和淋巴系统

贫血，淋巴结肿大，脾脏疾病，血小板减少症。

心脏的

不稳定型心绞痛，心房肥大，心脏骤停，冠状动脉疾病，心脏收缩前期，心肌梗塞，淋巴结节律性心律失常，心pit，心包炎，窦房传导阻滞，窦性心律停止，窦性心律不齐，室上性室上性早搏，室性前庭性心室肥大。

耳朵和迷宫

听力受损，耳鸣，眩晕。

眼

眼部出血，眼部炎症，眼睑下垂，瞳孔缩小，视网膜疾病，视力下降。

胃肠道

腹胀，腹痛，十二指肠炎，消化不良，吞咽困难，勃起，胃炎，胃食管反流病，牙龈出血，舌炎，舌痛，牙龈疼痛，口臭，肠梗阻，黑便，口溃疡，胰腺炎，消化性溃疡，直肠出血，喉咙痛。

一般疾病和管理场所状况

胸痛，发烫，出血，不适，疼痛，发热。

肝胆

肝肿大。

调查

心音异常，脉搏异常，颈动脉淤血，血液氯化物减少，血压降低，血钠减少，血红蛋白减少，中性粒细胞减少，血小板减少，凝血酶原水平降低，红细胞减少，体重减轻，糖尿减少，增加丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶增加，血液胆红素增加，血液胆固醇增加，血肌酐增加，血糖增加，血液乳酸脱氢酶增加，血压增加，血液催乳素增加，血液甘油三酸酯增加，血液尿素增加，血液尿酸增加嗜酸性粒细胞计数，γ-谷氨酰转移酶增加，单核细胞计数增加，前列腺特异抗原增加，凝血酶原水平增加，体重增加，白细胞计数增加，存在酮尿症，存在蛋白尿。

代谢与营养

厌食症，脱水，糖尿病，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高脂血症，低钾血症。

肌肉骨骼，结缔组织和骨骼

关节炎，滑囊炎，胶原蛋白血管疾病，肋软骨炎，关节疾病，肌肉痉挛，肌肉痉挛，肌痛，颈部疼痛，下巴疼痛，坐骨神经痛，肌腱炎。

神经系统

健忘症，共济失调，平衡受损，脑损伤，脑血管意外，痴呆，步态异常，高渗，虚弱，失眠，瘫痪，感觉异常，周围神经病，言语障碍，晕厥，舌头感觉不足。

精神科

性欲减退，情绪障碍，精神障碍，神经官能症，噩梦，睡眠障碍。

肾和尿

排尿困难，夜尿，尿少，脓尿，肾功能衰竭，尿频，尿频，尿失禁，尿retention留，尿液异常。

生殖系统与乳房

乳房疼痛，阳imp，前列腺炎。

呼吸，胸和纵隔

肺不张，呼吸音下降，慢性阻塞性呼吸道疾病，咳嗽，鼻出血，咯血，肺部疾病，胸腔积液，肺充血，罗音，呼吸衰竭，鼻炎，喉咙紧绷。

皮肤和皮下组织

脱发，皮炎，皮肤干燥，红斑，指甲异常，瘀斑，瘙痒，出汗增加，荨麻疹。

血管的

肢体动脉栓塞，下肢深部静脉血栓形成，潮红，血肿，高血压，高血压危象，低血压，血压不稳定，面色苍白，周围寒冷，周围血管疾病，血栓形成。

药物相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

可以预期抑制CYP2D6的药物（例如地昔帕明，帕罗西汀，利托那韦，舍曲林）和CYP3A4（例如酮康唑，利托那韦，沙奎那韦，红霉素和葡萄柚汁）会引起血浆中普罗帕酮的升高。 CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的联合使用普罗帕酮可能会增加不良反应的风险，包括心律失常。因此，应避免将普罗帕酮盐酸盐缓释剂与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见警告和注意事项（5.4），剂量和给药方法（2）] 。

胺碘酮

普罗帕酮和胺碘酮的并用可影响传导和复极化，因此不建议使用。

西咪替丁

在12名健康受试者中同时服用普罗帕酮速释片和西咪替丁会导致普罗帕酮稳态血药浓度增加20％。

氟西汀

在大量代谢物中同时服用普罗帕酮和氟西汀可分别使S-普罗帕酮C max和AUC分别增加39％和50％，R-普罗帕酮C max和AUC分别增加71％和50％。

奎尼丁

小剂量奎尼丁可完全抑制CYP2D6羟化代谢途径，从而使所有患者实际上都是慢代谢者[见临床药理学（12.3）] 。在广泛代谢者中，奎尼丁（50毫克每天3次）与150毫克速释普罗帕酮每天3次的同时给药使普罗帕酮的清除率降低了60％，使它们成为弱代谢者。普罗帕酮的稳态血浆浓度增加了2倍以上，而5-OH-普罗帕酮的稳态血浆浓度下降了50％。 100 mg的奎尼丁剂量可使普罗帕酮的稳态浓度增加3倍。避免同时使用普罗帕酮和奎尼丁。

利福平

利福平和普罗帕酮在大量代谢物中的同时给药使普罗帕酮的血浆浓度降低67％，而5-OH-普罗帕酮的相应浓度降低65％。去甲普罗帕酮的浓度增加了30％。在不良代谢者中，普罗帕酮血浆浓度降低50％，去甲普罗帕酮的AUC和C max分别增加74％和20％。普罗帕酮及其代谢产物的尿排泄明显减少。在老年患者中也观察到了类似的结果：普罗帕酮的AUC和C max均降低了84％，5-OH-普罗帕酮的AUC和C max分别降低了69％和57％。

地高辛

普罗帕酮和地高辛的同时使用会使患者的稳态血清地高辛暴露（AUC）增加60％至270％，并使地高辛的清除率降低31％至67％。监测接受普罗帕酮的患者的血浆地高辛水平，并根据需要调整地高辛剂量。

华法林

在健康志愿者中，同时服用普罗帕酮和华法林可使稳态时的华法林血浆浓度增加39％，并延长服用华法林的患者的凝血酶原时间（PT）。通过监测INR（国际标准化比率），根据需要调整华法林剂量。

奥利司他

奥利司他可能会限制可用于吸收的普罗帕酮的比例。在上市后的报告中，稳定服用普罗帕酮的患者突然停用奥利司他已导致严重的不良事件，包括惊厥，房室传导阻滞和急性循环衰竭。

β-拮抗剂

在健康受试者中同时使用普罗帕酮和普萘洛尔可使稳态时的普萘洛尔血浆浓度增加113％。在4例患者中，将美托洛尔与普罗帕酮一起使用可使稳定状态下的美托洛尔血浆浓度增加100％至400％。普萘洛尔或美托洛尔的共同给药不影响普罗帕酮的药代动力学。在使用普罗帕酮速释片的临床试验中，同时接受β受体阻滞剂的患者并未出现增加的副作用发生率。

利多卡因

在患者中同时使用普罗帕酮或利多卡因后，对普罗帕酮或利多卡因的药代动力学没有显着影响。然而，据报道普罗帕酮和利多卡因的并用会增加利多卡因对中枢神经系统副作用的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

在没有孕妇的研究的情况下，来自已发表病例报告的可用数据以及数十年在孕妇中使用盐酸普罗帕酮的上市后经验，并未发现与药物相关的流产，出生缺陷或不利的母婴后果的风险。怀孕期间未经治疗的心律失常可能对孕妇和胎儿构成风险（请参阅临床注意事项）。普罗帕酮及其代谢产物5-OH-普罗帕酮穿过人类的胎盘。在动物研究中，普罗帕酮不会致畸。在母体毒性剂量下（最大推荐人剂量[MRHD]的2到6倍），有证据表明，在器官发生过程中对怀孕的兔子和大鼠给药，或在妊娠中期通过断奶对怀孕的大鼠给药时，会产生不利的发育结果他们的后代（请参阅数据） 。

对于所指示的人群，主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿的风险： VT的发生率增加，并且在怀孕期间可能更具症状。室性心律失常最常见于患有基础性心肌病，先天性心脏病，瓣膜性心脏病或二尖瓣脱垂的孕妇。突破性心律不齐也可能在怀孕期间发生，因为由于怀孕状态中固有的分布量增加和药物代谢增加，难以维持治疗水平。

胎儿/新生儿不良反应：普罗帕酮及其代谢产物已显示可穿过胎盘。孕妇使用胎儿/新生儿心律不齐等不良反应与使用其他抗心律不齐药物有关。建议在普罗帕酮治疗孕妇期间和之后对胎儿/新生儿心律失常的症状和体征进行监测。

分娩或分娩：在分娩和分娩期间心律不齐的风险可能增加。在产程和分娩过程中应持续监测接受盐酸普罗帕酮治疗的患者的心律失常[见警告和注意事项（5.1）] 。

数据

已证明在器官形成过程中口服给予母体有毒剂量为150 mg / kg / day的普罗帕酮会导致兔子和大鼠的胚胎胎儿死亡（兔子：孕产妇死亡率，体重增加减少和食物摄入量约为MRHD的3倍）。一毫克/米2的基础上）和600毫克/公斤/天（大鼠：产妇在大约6倍MRHD上的毫克降低体重增加和食物消耗/ m 2个的基础上）。另外，母体毒性剂量为600 mg / kg / day（以mg / m 2为基础，约为MRHD的6倍）也导致大鼠胎儿体重下降。在没有母体毒性的情况下，兔的胎盘重量增加且骨化延迟，剂量为30 mg / kg / day（低于以mg / m 2为基础的MRHD）。口服给予兔子15 mg / kg / day或器官发生期间给予大鼠高达270 mg / kg / day的口服剂量后，在没有母体毒性的情况下未观察到不利的发育结果（相当于MRHD的0.3倍或大约3倍）分别以mg / m 2为基础）。在一项口服研究中，雌性大鼠从妊娠中期到断奶每天服用普罗帕酮的剂量高达500 mg / kg /天。在90 mg / kg /天（相当于以mg / m 2为基础的MRHD）下，在没有母体毒性的情况下没有不良的发育结果。但是，≥180mg / kg / day的剂量（以mg / m 2为基础，是MRHD的2倍或更多倍）导致孕产妇死亡增加，并导致新生儿存活率降低，体重增加以及存在孕产妇时发育迟缓毒性。

哺乳期

风险摘要

母乳中存在普罗帕酮及其活性代谢物5-OH-普罗帕酮，但含量很低。没有普罗帕酮对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对普罗帕酮的临床需求以及普罗帕酮或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

不孕症

男性：根据人类和动物研究，盐酸普罗帕酮可能会暂时损害男性的精子发生。在11名健康男性中，对口服普罗帕酮300 mg bid 4天，然后将其增加至300 mg tid持续4天，对11位健康男性进行了对精子发生的影响评估。研究结果包括治疗后第8天精液样本量减少了28％，治疗后64天精子计数减少了27％（两个值均在实验室正常参考范围内）。在治疗后长达120天的随访中未观察到这些作用。在致死性或接近致死性静脉内注射普罗帕酮后，猴子，狗和兔子的精子发生可逆性下降已得到证实[见非临床毒理学（13.1）]。

儿科用

尚未确定普罗帕酮在小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

在盐酸普罗帕酮3期临床试验的受试者总数中，有46％为65岁及以上，而16％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的人在较高剂量下的敏感性更高。尚未研究年龄对普罗帕酮药代动力学和药效学的影响。

过量

剂量过大的症状可能包括低血压，嗜睡，心动过缓，房内和心室内传导障碍，极少出现惊厥和严重的心律失常。除颤以及多巴胺和异丙肾上腺素的输注对控制异常的节律和血压均有效。静脉注射地西epa可减轻惊厥。可能需要一般的支持措施，例如机械呼吸辅助和外部心脏按摩。

普罗帕酮过量的患者因其高蛋白结合（大于95％）和大量分布的结果，对普罗帕酮的血液透析在去除普罗帕酮方面的价值有限。

Propafenone Extended Release Capsule Description

Propafenone hydrochloride, USP is an antiarrhythmic drug supplied in extended-release capsules of 225 mg, 325 mg and 425 mg for oral administration.

Chemically, propafenone hydrochloride is 2'-[2-hydroxy-3-(propylamino)-propoxy]-3-phenylpropiophenone hydrochloride, with a molecular weight of 377.92. The molecular formula is C 21 H 27 NO 3 ∙HCl.

Propafenone hydrochloride has some structural similarities to beta-blocking agents. The structural formula of propafenone hydrochloride is given below:

Propafenone hydrochloride occurs as colorless crystals or white crystalline powder with a very bitter taste. It is slightly soluble in water (20°C), chloroform and ethanol. Propafenone hydrochloride extended-release capsules, USP are filled with cylindrical-shaped 2 × 2 mm microtablets containing propafenone and the following inactive ingredients: gelatin, hypromellose, magnesium stearate, and titanium dioxide. Black ink ingredients: D&C Yellow #10, FD&C Blue #2, FD&C Blue #1 and FD&C Red #40.

FDA批准的溶出度测试规范不同于USP。

Propafenone Extended Release Capsule - Clinical Pharmacology

作用机理

Propafenone is a Class 1C antiarrhythmic drug with local anesthetic effects and a direct stabilizing action on myocardial membranes. The electrophysiological effect of propafenone manifests itself in a reduction of upstroke velocity (Phase 0) of the monophasic action potential. In Purkinje fibers, and, to a lesser extent, myocardial fibers, propafenone reduces the fast-inward current carried by sodium ions. Diastolic excitability threshold is increased and effective refractory period prolonged. Propafenone reduces spontaneous automaticity and depresses triggered activity.

Studies in anesthetized dogs and isolated organ preparations show that propafenone has beta-sympatholytic activity at about 1 / 50 the potency of propranolol. Clinical studies employing isoproterenol challenge and exercise testing after single doses of propafenone indicate a beta-adrenergic blocking potency (per mg) about 1 / 40 that of propranolol in man. In clinical trials with the immediate-release formulation, resting heart rate decreases of about 8% were noted at the higher end of the therapeutic plasma concentration range. At very high concentrations in vitro , propafenone can inhibit the slow inward current carried by calcium, but this calcium antagonist effect probably does not contribute to antiarrhythmic efficacy. Moreover, propafenone inhibits a variety of cardiac potassium currents in in vitro studies (ie, the transient outward, the delayed rectifier, and the inward rectifier current). Propafenone has local anesthetic activity approximately equal to procaine. Compared with propafenone, the main metabolite, 5-hydroxypropafenone, has similar sodium and calcium channel activity, but about 10 times less beta-blocking activity (N-depropylpropafenone has weaker sodium channel activity but equivalent affinity for beta-receptors).

药效学

心脏电生理学

Electrophysiology trials in patients with ventricular tachycardia have shown that propafenone prolongs atrioventricular conduction while having little or no effect on sinus node function. Both atrioventricular nodal conduction time (AH interval) and His-Purkinje conduction time (HV interval) are prolonged. Propafenone has little or no effect on the atrial functional refractory period, but AV nodal functional and effective refractory periods are prolonged. In patients with Wolff-Parkinson-White syndrome, propafenone hydrochloride immediate-release tablets reduce conduction and increase the effective refractory period of the accessory pathway in both directions.

Electrocardiograms : Propafenone prolongs the PR and QRS intervals. Prolongation of the QRS interval makes it difficult to interpret the effect of propafenone on the QT interval.

In RAFT [see Clinical Studies (14)] , the distribution of the maximum changes in QTc compared with baseline over the trial in each patient was similar in the groups receiving propafenone hydrochloride extended-release capsules 225 mg twice daily, 325 mg twice daily, and 425 mg twice daily, and placebo. Similar results were seen in the ERAFT trial.

Hemodynamics

Trials in humans have shown that propafenone exerts a negative inotropic effect on the myocardium. Cardiac catheterization trials in patients with moderately impaired ventricular function (mean CI: 2.61 L/min/m 2 ), utilizing intravenous propafenone infusions (loading dose of 2 mg/kg over 10 min + followed by 2 mg/min for 30 min) that gave mean plasma concentrations of 3.0 mcg/mL (a dose that produces plasma levels of propafenone greater than recommended oral dosing) showed significant increases in pulmonary capillary wedge pressure, systemic and pulmonary vascular resistances, and depression of cardiac output and cardiac index.

药代动力学

Absorption/Bioavailability

Maximal plasma levels of propafenone are reached between 3 to 8 hours following the administration of propafenone hydrochloride extended-release. Propafenone is known to undergo extensive and saturable presystemic biotransformation which results in a dose-dependent and dosage-form-dependent absolute bioavailability; eg, a 150-mg immediate-release tablet had an absolute bioavailability of 3.4%, while a 300-mg immediate-release tablet had an absolute bioavailability of 10.6%. Absorption from a 300-mg solution dose was rapid, with an absolute bioavailability of 21.4%. At still larger doses, above those recommended, bioavailability of propafenone from immediate-release tablets increased still further.

Relative bioavailability assessments have been performed between propafenone hydrochloride extended-release capsules and propafenone hydrochloride immediate-release tablets. In extensive metabolizers, the bioavailability of propafenone from the extended-release formulation was less than that of the immediate-release formulation as the more gradual release of propafenone from the prolonged-release preparations resulted in an increase of overall first-pass metabolism [see Metabolism] . As a result of the increased first-pass effect, higher daily doses of propafenone were required from the extended-release formulation relative to the immediate-release formulation to obtain similar exposure to propafenone. The relative bioavailability of propafenone from the 325-mg twice-daily regimens of propafenone hydrochloride extended-release approximates that of propafenone hydrochloride immediate-release 150-mg 3-times-daily regimen. Mean exposure to 5-hydroxypropafenone was about 20% to 25% higher after extended-release capsule administration than after immediate-release tablet administration.

Food increased the exposure to propafenone 4-fold after single-dose administration of 425 mg of propafenone hydrochloride extended-release. However, in the multiple-dose trial (425-mg dose twice daily), the difference between the fed and fasted state was not significant.

分配

Following intravenous administration of propafenone, plasma levels decline in a bi-phasic manner consistent with a 2-compartment pharmacokinetic model. The average distribution half-life corresponding to the first phase was about 5 minutes. The volume of the central compartment was about 88 liters (1.1 L/kg) and the total volume of distribution about 252 liters.

In serum, propafenone is greater than 95% bound to proteins within the concentration range of 0.5 to 2 mcg/mL.

代谢

There are 2 genetically determined patterns of propafenone metabolism. In over 90% of patients, the drug is rapidly and extensively metabolized with an elimination half-life from 2 to 10 hours. These patients metabolize propafenone into 2 active metabolites: 5-hydroxypropafenone, which is formed by CYP2D6, and N-depropylpropafenone (norpropafenone), which is formed by both CYP3A4 and CYP1A2.

In less than 10% of patients, metabolism of propafenone is slower because the 5-hydroxy metabolite is not formed or is minimally formed. In these patients, the estimated propafenone elimination half-life ranges from 10 to 32 hours. Decreased ability to form the 5-hydroxy metabolite of propafenone is associated with a diminished ability to metabolize debrisoquine and a variety of other drugs, such as encainide, metoprolol, and dextromethorphan, whose metabolism is mediated by the CYP2D6 isozyme. In these patients, the N-depropylpropafenone metabolite occurs in quantities comparable to the levels occurring in extensive metabolizers.

As a consequence of the observed differences in metabolism, administration of propafenone hydrochloride extended-release to slow and extensive metabolizers results in significant differences in plasma concentrations of propafenone, with slow metabolizers achieving concentrations about twice those of the extensive metabolizers at daily doses of 850 mg/day. At low doses the differences are greater, with slow metabolizers attaining concentrations about 3 to 4 times higher than extensive metabolizers. In extensive metabolizers, saturation of the hydroxylation pathway (CYP2D6) results in greater-than-linear increases in plasma levels following administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. In slow metabolizers, propafenone pharmacokinetics is linear. Because the difference decreases at high doses and is mitigated by the lack of the active 5-hydroxymetabolite in the slow metabolizers, and because steady-state conditions are achieved after 4 to 5 days of dosing in all patients, the recommended dosing regimen of propafenone hydrochloride extended-release is the same for all patients. The larger inter-subject variability in blood levels requires that the dose of the drug be titrated carefully in patients with close attention paid to clinical and ECG evidence of toxicity [see Dosage and Administration (2)] .

The 5-hydroxypropafenone and norpropafenone metabolites have electrophysiologic properties similar to propafenone in vitro . In man after administration of propafenone hydrochloride extended-release, the 5-hydroxypropafenone metabolite is usually present in concentrations less than 40% of propafenone. The norpropafenone metabolite is usually present in concentrations less than 10% of propafenone.

Inter-Subject Variability: With propafenone, there is a considerable degree of inter-subject variability in pharmacokinetics which is due in large part to the first-pass hepatic effect and non-linear pharmacokinetics in extensive metabolizers. A higher degree of inter-subject variability in pharmacokinetic parameters of propafenone was observed following both single- and multiple- dose administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. Inter-subject variability appears to be substantially less in the poor-metabolizer group than in the extensive-metabolizer group, suggesting that a large portion of the variability is intrinsic to CYP2D6 polymorphism rather than to the formulation.

Stereochemistry: Propafenone hydrochloride is a racemic mixture. The R- and S-enantiomers of propafenone display stereoselective disposition characteristics. In vitro and in vivo studies have shown that the R-isomer of propafenone is cleared faster than the S-isomer via the 5-hydroxylation pathway (CYP2D6). This results in a higher ratio of S-propafenone to R-propafenone at steady state. Both enantiomers have equivalent potency to block sodium channels; however, the S-enantiomer is a more potent beta-antagonist than the R-enantiomer. Following administration of propafenone hydrochloride immediate-release tablets or propafenone hydrochloride extended-release capsules, the S/R ratio for the area under the plasma concentration-time curve was about 1.7. The S/R ratios of propafenone obtained after administration of 225 mg, 325 mg, and 425 mg propafenone hydrochloride extended-release capsules are independent of dose. In addition, no difference in the average values of the S/R ratios is evident between genotypes or over time.

特定人群

Patients with Hepatic Impairment: Decreased liver function increases the bioavailability of propafenone. Absolute bioavailability assessments have not been determined for the propafenone hydrochloride extended-release capsules formulation. Absolute bioavailability of propafenone hydrochloride immediate-release tablets is inversely related to indocyanine green clearance, reaching 60% to 70% at clearances of 7 mL/min and below. Protein binding decreases to about 88% in patients with severe hepatic dysfunction. The clearance of propafenone is reduced and the elimination half-life increased in patients with significant hepatic dysfunction [see Warnings and Precautions (5.9)] .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Lifetime maximally tolerated oral dose studies in mice (up to 360 mg/kg/day, approximately twice the MRHD on a mg/m 2 basis) and rats (up to 270 mg/kg/day, approximately 3 times the MRHD on a mg/m 2 basis) provided no evidence of a carcinogenic potential for propafenone.

Propafenone was not mutagenic in the Ames (salmonella) test and the in vivo mouse dominant lethal test. Propafenone was not clastogenic in the human lymphocyte chromosome aberration assay in vitro , the rat and Chinese hamster micronucleus tests, and other in vivo tests for chromosomal aberrations in rat bone marrow and Chinese hamster bone marrow and spermatogonia.

Propafenone, administered intravenously, has been shown to decrease spermatogenesis at lethal doses in rabbits (≥3.5 mg/kg/day) or at near-lethal dose levels in monkeys and dogs (≤5 mg/kg/day); doses were less than the MRHD on a mg/m 2 basis. These effects were reversible and did not impair fertility in rabbits at an intravenous dose of 3.5 mg/kg/day (a spermatogenesis-impairing dose). Effects on spermatogenesis were not found when propafenone was administered to rats either orally or intravenously up to 360 mg/kg/day or 6 mg/kg/day, respectively, or in dogs at oral doses up to 240 mg/kg/day (up to approximately 4 or 9 times the MRHD on a mg/m2 basis in rats and dogs, respectively). Treatment of male rabbits for 10 weeks prior to mating at an oral dose of 120 mg/kg/day (approximately 2 times the MRHD on a mg/m 2 basis) did not result in evidence of impaired fertility. Nor was there evidence of impaired fertility when propafenone was administered orally to male and female rats at dose levels up to 270 mg/kg/day (approximately 3 times the MRHD on a mg/m 2 basis) for 10 weeks (males) or 2 weeks (females) prior to mating through mating.

动物毒理学和/或药理学

Renal changes have been observed in the rat following 6 months of oral administration of propafenone hydrochloride at doses of 180 and 360 mg/kg/day (about 2 and 4 times, respectively, the MRHD on a mg/m 2 basis). Both inflammatory and non-inflammatory changes in the renal tubules, with accompanying interstitial nephritis, were observed. These changes were reversible, as they were not found in rats allowed to recover for 6 weeks. Fatty degenerative changes of the liver were found in rats following longer durations of administration of propafenone hydrochloride at a dose of 270 mg/kg/day (about 3 times the MRHD on a mg/m 2 basis). There were no renal or hepatic changes at 90 mg/kg/day equivalent to the MRHD on a mg/m 2 basis).

临床研究

Propafenone hydrochloride extended-release has been evaluated in patients with a history of electrocardiographically documented recurrent episodes of symptomatic AF in 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trials.

RAFT

In one US multicenter trial (RAFT), 3 doses of propafenone hydrochloride extended-release (225 mg twice daily, 325 mg twice daily, and 425 mg twice daily) and placebo were compared in 523 patients with symptomatic, episodic AF. The patient population in this trial was 59% male with a mean age of 63 years, 91% white, and 6% black. The patients had a median history of AF of 13 months and documented symptomatic AF within 12 months of trial entry. Over 90% were NYHA Class I, and 21% had a prior electrical cardioversion. At baseline, 24% were treated with calcium channel blockers, 37% with beta-blockers, and 38% with digoxin. Symptomatic arrhythmias after randomization were documented by transtelephonic electrocardiogram and centrally read and adjudicated by a blinded adverse event committee. Propafenone hydrochloride extended-release capsules administered for up to 39 weeks was shown to prolong significantly the time to the first recurrence of symptomatic atrial arrhythmia, predominantly AF, from Day 1 of randomization (primary efficacy variable) compared with placebo, as shown in Table 3.

There was a dose response for propafenone hydrochloride extended-release for the tachycardia- free period as shown in the proportional hazard analysis and the Kaplan-Meier curves presented in Figure 1.

Figure 1: RAFT Kaplan-Meier Analysis for the Tachycardia-free Period from Day 1 of Randomization

* Patient closeout started on Day 273 (week 39) and lasted until 300 days. On day 291, of the 2 patients that were left on 325 mg, 1 had an event, causing a 50% decline in the Kaplan-Meier curves.

In additional analyses, propafenone hydrochloride extended-release (225 mg twice daily, 325 mg twice daily, and 425 mg twice daily) was also shown to prolong time to t

综上所述

普罗帕酮的常见副作用包括：便秘，呼吸困难，恶心和消化不良。其他副作用包括：心律失常，死亡，房扑，室性心律不齐，室颤，室性心动过速，视力模糊，心脏杂音，肌无力，乏力，腹泻，一级房室传导阻滞，呕吐，瘀斑和不愉快的味道。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于普罗帕酮：口服胶囊缓释，口服片剂

需要立即就医的副作用

普罗帕酮及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用普罗帕酮时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 胸痛
• 快速，不规则或缓慢的心跳
• 头晕，头晕或昏厥
• 气促
• 脚或小腿肿胀
• 体重增加

罕见

• 寒意
• 发热
• 关节痛
• 颤抖或颤抖
• 弱点

不需要立即就医的副作用

普罗帕酮可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 味道改变或苦味或金属味

不常见

• 模糊的视野
• 便秘
• 腹泻
• 口干
• 头痛
• 恶心或呕吐
• 皮疹
• 异常疲倦或虚弱

对于医疗保健专业人员

适用于普罗帕酮：口服胶囊缓释，口服片剂

一般

不良反应最常见于心血管，胃肠道和神经系统。 ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：心itation，心绞痛，心房扑动，一级房室传导阻滞，心动过缓，充血性心力衰竭，心脏杂音，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，传导障碍，窦性心动过缓，低血压，宽复合性心动过速，室性心动过速或心室纤颤，复发性室上性心动过速

罕见（0.1％至1％）：室性早搏增加

未报告频率：PR间隔延长，QRS间隔延长，不稳定型心绞痛，心房肥大，心脏骤停，冠状动脉疾病，心脏收缩前期，心肌梗塞，淋巴结性心律失常，心包炎，窦房结阻滞，窦房骤停，窦性心律不齐，室上性室间隔，室上性心室肥大，心律异常，脉搏异常，颈动脉淤血，血压降低，血压升高，肢体动脉栓塞，肢体深部静脉血栓形成，潮红，血肿，高血压，高血压危机，不稳定的血压，苍白，外周冷，外周血管疾病，血栓形成，脑室内传导延迟，二级房室传导阻滞，房室解离，潮热，病态窦房结综合征，窦性停顿或停滞，室上心动过速，尖尖扭转性室速，心搏停止^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心和/或呕吐（11％）

常见（1％至10％）：便秘，腹泻，口干，肠胃胀气

未报告的频率：腹胀，腹痛，十二指肠炎，消化不良，吞咽困难，发疹，胃炎，胃食管反流病，牙龈出血，舌炎，舌痛，牙龈疼痛，口臭，肠梗阻，黑便，口溃疡，胰腺炎，消化性溃疡，直肠出血，肠胃炎^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：味道异常（高达14％）

常见（1％至10％）：头晕，头痛，震颤，嗜睡，共济失调

罕见（0.1％至1％）：癫痫发作

未报告频率：耳鸣，眩晕，坐骨神经痛，健忘症，平衡受损，脑损伤，脑血管意外，痴呆，步态异常，高渗，感觉不足，瘫痪，感觉异常，周围神经病变，言语障碍，晕厥，舌头感觉不足，记忆力减退，麻木，异味感，重症肌无力加重

上市后报告：昏迷^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸困难，上呼吸道感染，罗勒，喘息

未报告频率：喉咙痛，肺不张，呼吸音下降，慢性阻塞性呼吸道疾病，咳嗽，鼻epi，咯血，肺部疾病，胸腔积液，肺部充血，呼吸衰竭，鼻炎，喉咙紧绷

上市后报告：呼吸暂停^[参考]

其他

常见（1％至10％）：胸痛，疲劳，浮肿，无力

未报告的频率：听力障碍，感觉热，不适，疼痛，发热，乳房疼痛，死亡^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘀斑

未报告频率：脱发，皮炎，皮肤干燥，红斑，指甲异常，瘀斑，瘙痒，出汗增多，荨麻疹，皮疹，紫癜^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：血尿

未报告频率：存在糖尿症，前列腺特异性抗原增加，存在酮尿症，存在蛋白尿，排尿困难，夜尿，少尿，脓尿，尿型，尿频，尿失禁，尿retention留，尿液异常，阳imp，前列腺炎，精子数量减少^{[参考文献]}

肝的

常见（1％至10％）：血液碱性磷酸酶升高

未报告频率：肝肿大，ALT升高，AST升高，血液胆红素升高，γ-谷氨酰转移酶升高，胆汁淤积，肝炎

上市后报告：肝脏异常^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流感

罕见（0.1％至1％）：抗核抗体滴度呈阳性^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：厌食

未报告频率：体重减轻，胆固醇升高，血糖升高，甘油三酸酯升高，血尿酸升高，体重增加，脱水，糖尿病，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高脂血症，低钾血症

上市后报道：低钠血症/抗利尿激素分泌不足^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视力模糊

未报告频率：眼出血，眼炎症，眼睑下垂，瞳孔缩小，视网膜疾病，视力下降，视力异常，眼睛刺激^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：焦虑，抑郁

未报告频率：失眠，性欲降低，情绪障碍，精神障碍，神经症，噩梦，睡眠障碍，梦境异常，精神错乱，精神病/躁狂症^[参考]

内分泌

未报告频率：血液催乳素升高^[参考]

血液学

未报告频率：贫血，淋巴结病，脾脏疾病，血小板减少症，出血，血氯减少，血钠减少，血红蛋白减少，中性粒细胞减少，血小板减少，凝血酶原水平减少，红细胞减少，血乳酸脱氢酶增加，嗜酸性粒细胞减少计数增加，单核细胞计数增加，凝血酶原水平增加，白细胞计数增加，粒细胞减少，白细胞减少

上市后报告：出血时间增加了^[参考]

肾的

未报告频率：血肌酐升高，血尿素升高，肾衰竭，肾病综合征

上市后报告：肾功能衰竭^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉无力

未报告的频率：关节炎，滑囊炎，胶原蛋白-血管疾病，肋软骨炎，关节疾病，肌肉痉挛，肌肉痉挛，肌痛，颈部疼痛，下颚疼痛，肌腱炎

上市后报告：红斑狼疮^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人房颤的常用剂量

速释片：
初始剂量：每8小时口服150 mg；至少3至4天后，剂量可增加至每8小时225毫克口服；如果需要进一步的治疗效果，可以每8小时口服增加300 mg剂量。
最大剂量：900毫克/天

用途：
-在无结构性心脏病的患者中，与阵发性心房颤动/颤动（PAF）延长复发时间有关。
-延长无结构性心脏病患者的阵发性室上性心动过速（PSVT）与残疾症状相关的复发时间。
-治疗已记录的室性心律失常，例如持续的室性心动过速，经医生判断，这些生命性心律失常会危及生命。

延长释放胶囊：
初始剂量：每12小时口服225 mg；至少5天后，剂量可增加至每12小时325 mg口服；如果需要进一步的治疗效果，可每12小时将口服剂量增加至425 mg。

用途：对于没有结构性心脏病的发作性（最可能为阵发性或持续性）AF的患者，可延长症状性心房颤动（AF）的复发时间。

成人房颤的常用剂量

速释片：
初始剂量：每8小时口服150 mg；至少3至4天后，剂量可增加至每8小时225毫克口服；如果需要进一步的治疗效果，可以每8小时口服增加300 mg剂量。
最大剂量：900毫克/天

用途：
-在无结构性心脏病的患者中，与阵发性心房颤动/颤动（PAF）延长复发时间有关。
-延长无结构性心脏病患者的阵发性室上性心动过速（PSVT）与残疾症状相关的复发时间。
-治疗已记录的室性心律失常，例如持续的室性心动过速，经医生判断，这些生命性心律失常会危及生命。

延长释放胶囊：
初始剂量：每12小时口服225 mg；至少5天后，剂量可增加至每12小时325 mg口服；如果需要进一步的治疗效果，可每12小时将口服剂量增加至425 mg。

用途：对于没有结构性心脏病的发作性（最可能为阵发性或持续性）AF的患者，可延长症状性心房颤动（AF）的复发时间。

成年人心动过速的常用剂量

速释片：
初始剂量：每8小时口服150 mg；至少3至4天后，剂量可增加至每8小时225毫克口服；如果需要进一步的治疗效果，可以每8小时口服增加300 mg剂量。
最大剂量：900毫克/天

用途：
-在无结构性心脏病的患者中，与阵发性心房颤动/颤动（PAF）延长复发时间有关。
-延长无结构性心脏病患者的阵发性室上性心动过速（PSVT）与残疾症状相关的复发时间。
-治疗已记录的室性心律失常，例如持续的室性心动过速，经医生判断，这些生命性心律失常会危及生命。

延长释放胶囊：
初始剂量：每12小时口服225 mg；至少5天后，剂量可增加至每12小时325 mg口服；如果需要进一步的治疗效果，可每12小时将口服剂量增加至425 mg。

用途：对于没有结构性心脏病的发作性（最可能为阵发性或持续性）AF的患者，可延长症状性心房颤动（AF）的复发时间。

阵发性室上性心动过速的常规成人剂量

速释片：
初始剂量：每8小时口服150 mg；至少3至4天后，剂量可增加至每8小时225毫克口服；如果需要进一步的治疗效果，可以每8小时口服增加300 mg剂量。
最大剂量：900毫克/天

用途：
-在无结构性心脏病的患者中，与阵发性心房颤动/颤动（PAF）延长复发时间有关。
-延长无结构性心脏病患者的阵发性室上性心动过速（PSVT）与残疾症状相关的复发时间。
-治疗已记录的室性心律失常，例如持续的室性心动过速，经医生判断，这些生命性心律失常会危及生命。

延长释放胶囊：
初始剂量：每12小时口服225 mg；至少5天后，剂量可增加至每12小时325 mg口服；如果需要进一步的治疗效果，可每12小时将口服剂量增加至425 mg。

用途：对于没有结构性心脏病的发作性（最可能为阵发性或持续性）AF的患者，可延长症状性心房颤动（AF）的复发时间。

肾脏剂量调整

谨慎使用

肝剂量调整

可能需要减少剂量；但是，没有建议任何具体的准则。小心谨慎。

剂量调整

QRS波群或二度或三度房室（AV）阻滞明显增宽的患者：可能需要减少剂量；但是，没有建议任何具体的准则。小心谨慎。

预防措施

禁忌症：
-心力衰竭，心源性休克或明显的低血压
-在没有起搏器的情况下，产生，传导的窦房性，房室性和脑室内冲动障碍（例如，病态窦房结综合征，房室传导阻滞）
-已知的布鲁加达综合症
-心动过缓
-支气管痉挛性疾病和严重阻塞性肺疾病
-明显的电解质失衡

美国盒装警告：
-死亡率：与接受安慰剂的患者相比，接受恩卡尼或氟卡尼（IC类抗心律不齐药物）治疗的患者死亡率增加或心脏骤停逆转。目前，谨慎地考虑任何抗心律失常药物都具有引发结构性心脏病患者心律失常事件的重大风险。由于缺乏任何证据表明这些药物可提高生存率，对于非危及生命的室性心律失常的患者，通常应避免使用抗心律失常药物，即使患者的症状或症状令人不快，但不危及生命。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-如果错过了剂量，则应在通常时间服用下一个剂量（不要加倍）。
-缓释胶囊：请勿压碎或进一步分散胶囊中的内容物。

一般：
-尚未评估永久性房颤（AF）或房扑或阵发性室上性心动过速（PSVT）患者的使用。 AF期间请勿使用此药物控制心室率。
-对于有房颤和房扑的患者，建议将此药物与其他增加功能性房室结（AV）结节不应期的药物一起使用。
-由于其心律失常作用，不建议使用这种药物减轻心律不齐。
-尚未确定该药物对死亡率的作用。

监控：
-心血管：心电图（治疗前和治疗中）；血压
-其他：血浆浓度；植入的起搏器和除颤器（治疗期间和之后）

患者建议：
-指导患者及时报告任何感染迹象，例如发冷，发烧或喉咙痛。
-指导患者报告可能与电解质平衡改变有关的症状（例如，过多或长时间的腹泻，出汗，呕吐或食欲不振或口渴）。
-告知男性患者精子数量减少的可能性。