拉贾尼

拉贾尼的适应症和用法

口服避孕药

指示拉贾尼可用于女性预防怀孕。

经前烦躁不安（PMDD）

Rajani还适用于治疗选择使用口服避孕药作为避孕方法的女性的经前烦躁不安（PMDD）症状。拉贾尼治疗PMDD超过三个月经周期的有效性尚未评估。

根据诊断和统计手册第4版（DSM-IV），PMDD的基本功能包括明显的情绪低落，焦虑或紧张，情感不稳定以及持续的愤怒或烦躁。其他功能包括对平常活动的兴趣减少，注意力难以集中，精力不足，食欲或睡眠改变以及感觉失控。与PMDD相关的身体症状包括乳房压痛，头痛，关节和肌肉疼痛，腹胀和体重增加。在这种疾病中，这些症状经常在黄体期发生，并在月经来潮后几天内缓解。干扰明显干扰工作或学校，或通常的社交活动以及与他人的关系。医疗保健提供者根据DSM-IV标准进行诊断，并至少在两个月经周期内对症状进行前瞻性评估。在进行诊断时，应注意排除其他周期性情绪障碍。

Rajani尚未评估过经前综合症（PMS）的治疗。

粉刺

Rajani适用于治疗至少14岁的中度寻常型痤疮，这些女性没有口服避孕药的已知禁忌症，并且已初潮。仅当患者需要口服避孕药来控制生育时，才应将Rajani用于治疗痤疮。

叶酸补充

Rajani适用于选择使用口服避孕药作为避孕方法，提高叶酸水平的女性，目的是降低服用该产品时或停产该产品后怀孕的神经管缺陷的风险。

拉贾尼剂量和管理

如何服用拉贾尼

每天同一时间口服一次药片。漏服或错误服用药丸时，失败率可能会增加。

为了获得最大的避孕和PMDD功效，必须按照泡罩包装上指示的顺序服用Rajani。遗失的单药应尽快记住。

如何开始拉贾尼

指导患者在月经期的第一天（第1天开始）或月经期开始后的第一个星期日（周日开始）开始服用Rajani。

在使用拉贾尼的第一个周期中，指示患者从月经周期的第一天开始每天服用一粒白色的拉贾尼片剂。 （月经的第一天是第1天。）她应该连续24天每天服用一粒白色Rajani药片，然后在第25到28天每天服用一粒淡橙色药片。应按照包装上指示的顺序服用Rajani。每天的同一时间，最好在晚餐后或需要时在睡前加些液体。拉贾尼可以不考虑进餐而服用。如果在月经周期的第一天之后第一次服用拉贾尼，则在连续服用产品的前7天之后，拉贾尼不应被视为有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

在使用拉贾尼语的第一个周期中，指示患者从月经期开始后的第一个星期日开始每天服用一块白色的拉贾尼语片。她应连续24天每天服用一粒白色Rajani药片，然后在第25到28天每天服用一粒淡橙色药片。应在每天同一时间（最好在晚餐或晚餐后）按照包装上的指示服用Rajani。在睡前根据需要用一些液体。拉贾尼可以不考虑进餐而服用。直到连续7天服用产品后，Rajani才被视为有效的避孕药具。指导患者在前7天内使用非荷尔蒙避孕药作为后盾。应考虑在开始用药前排卵和受孕的可能性。

患者应在开始第一个疗程的同一周的同一天，按照相同的时间表开始其下一个及所有随后的28天的Rajani疗程。无论是否经期或仍在进行月经，她都应在摄入最后一种浅橙色叶酸片后第二天开始服用白色片。在服用最后一种淡橙色药片后的第二天，任何随后的Rajani周期开始之后，患者应使用另一种避孕方法，直到她连续7天每天服用白色Rajani药片为止。

从另一种避孕药换药时，应在开始服用一盒新的先前口服避孕药的同一天开始服用拉贾尼。

从透皮贴片或阴道环转换时，应在下次应使用时启动Rajani。从注射切换时，应在下一次注射剂量时开始使用Rajani。从宫内避孕药或植入物转换时，应在撤除当天开始拉贾尼。

戒断出血通常在最后一次白色药片后3天内发生。如果在服用拉贾尼的过程中出现点滴血或突破性出血，请指导患者按照上述方案继续服用拉贾尼。建议她这种类型的出血通常是暂时性的，没有意义；但是，请告知她，如果持续或长时间出血，应咨询医疗保健提供者。

如果按照指示服用拉贾尼，虽然怀孕的发生率很低，但如果不出现戒断性出血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。如果确认怀孕，请中止Rajani。

错过每一种活性白色药片都会增加怀孕的风险。有关遗漏药的其他患者说明，请参阅FDA批准的患者标签中的“如果遗失药该怎么办”部分。如果在漏服药片后发生突破性出血，通常是暂时性的，没有任何后果。如果患者错过一种或多种浅橙色药片，只要她在适当的一天开始服用新周期的白色药片，则仍应避免怀孕。

对于不进行母乳喂养或中期流产后的产后妇女，由于血栓栓塞的风险增加，因此应在产后不早于4周开始使用Rajani。如果患者在产后开始接受拉贾尼（Rajani）产后仍未怀孕，请评估是否可能怀孕，并指导她使用其他避孕方法，直到她连续7天服用拉贾尼（Rajani）。

胃肠道疾病的建议

如果严重呕吐或腹泻，吸收可能不完全，应采取其他避孕措施。如果在服用片剂后3到4个小时内出现呕吐，则可以认为是片剂遗漏。

叶酸补充

美国预防服务工作队建议，育龄妇女每天补充叶酸的摄入量至少为0.4毫克（400 mcg）。 1在开处方拉贾尼之前，请考虑女性可能正在服用的其他叶酸补充剂。如果妇女因怀孕而中断拉贾尼，请确保维持叶酸补充。

剂型和优势

Rajani（屈螺酮，乙炔雌二醇和左旋叶酸钙片和左旋叶酸钙片）以泡罩包装形式提供。

每个泡罩包装（28个薄膜衣片）按以下顺序包装：

•24片白色药片，每片含有3毫克屈螺酮（DRSP），0.02毫克乙炔雌二醇（EE）作为Betadex包合物和0.451毫克左旋叶酸钙

•4片浅橙色药片，每片含0.451毫克左旋叶酸钙

禁忌症

不要给已知患有以下疾病的女性开处方拉贾尼：

•

肾功能不全

•

肾上腺功能不全

•

动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例子包括众所周知的女性：

Ø

如果年龄超过35岁，则冒烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（5.1）]

Ø

现在或以前有深静脉血栓形成或肺栓塞[请参阅警告和注意事项（5.1）]

Ø

患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.1）]

Ø

患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（5.1）]

Ø

患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（5.1）]

Ø

有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（5.1）]

Ø

患有无法控制的高血压[请参阅警告和注意事项（5.5）]

Ø

患有血管疾病的糖尿病[请参阅警告和注意事项（5.7）]

Ø

如果年龄超过35岁，则有局灶性神经系统症状的头痛或有先兆或没有先兆的偏头痛[请参阅警告和注意事项（5.8）]

•

未诊断的异常子宫出血[请参阅警告和注意事项（5.9）]

•

现在或以前的乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症[请参阅警告和注意事项（5.3）]

•

肝肿瘤，良性或恶性或肝病[请参阅警告和注意事项（5.4）和在特定人群中的使用（8.7）]

•

怀孕，因为没有理由在怀孕期间使用COC [请参阅警告和注意事项（5.10）和在特定人群中使用（8.1）]

•

由于ALT升高的可能性，使用含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [参见警告和注意事项（5.5）和药物相互作用（7.3）] 。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管问题

如果发生动脉或静脉血栓形成（VTE）事件，请停止Rajani。

根据有关具有0.03毫克乙炔雌二醇（即Yasmin *）的含DRSP的COC的现有信息，与含孕激素左炔诺孕酮或某些其他孕激素的COC相比，含DRSP的COC可能与静脉血栓栓塞（VTE）的风险更高。 。流行病学研究比较了VTE的风险，报告的风险从无增加到增加了三倍。在新的COC用户或正在从不含DRSP避孕药的女性中开始使用Rajani之前，请考虑她患有VTE的风险，考虑含DRSP的COC的风险和益处。已知的VTE危险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用COC的因素[见禁忌症（4）] 。

多项研究已将Yasmin *（含0.03 mg EE和3 mg DRSP）使用者的VTE风险与其他COC使用者（包括含左炔诺孕酮的COC）的风险进行了比较。表1汇总了监管机构要求或赞助的内容。

a）“新使用者”-至少在之前的6个月内未使用激素组合避孕
b）包括含有以下孕激素的低剂量COC：诺孕定，炔诺酮，左炔诺孕酮，去氧孕烯，炔诺孕酮，甲羟孕酮或乙二酸乙二醇酯
c）包括含有以下孕激素的低剂量COC：左炔诺孕酮，去氧孕烯，地诺孕，醋酸氯麦酮，孕二烯酮，醋酸环丙孕酮，诺孕酯或炔诺酮
d）包括含有以下孕激素的低剂量COC：诺孕酯，炔诺酮或左炔诺孕酮

除了这些“法规研究”之外，还进行了各种设计的其他研究。总体而言，有两项前瞻性队列研究（见表1）：美国批准后安全性研究Ingenix [Seeger 2007]，欧洲批准后安全性研究EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007]。 EURAS研究的扩展，即长期主动监视研究（LASS），并未招募更多的受试者，但是继续评估VTE风险。共有三项回顾性队列研究：一项在美国由FDA资助的研究（见表1），两项在丹麦进行的研究[Lidegaard 2009，Lidegaard 2011]。有两个病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[van Hylckama Vlieg 2009]和德国的病例对照研究[Dinger 2010]。有两项嵌套的病例对照研究评估了非致命性特发性VTE的风险：PharMetrics研究[Jick 2011]和GPRD研究[Parkin 2011]。所有这些研究的结果如图1所示。

图1：Yasmin *的VTE风险（相对于含LNG的COC）（调整后的风险编号）

风险比以对数标度显示；风险比小于1表示DRSP的VTE风险较低，大于1表示DRSP的VTE风险较高。

*比较器“其他COC”，包括含LNG的COC

† LASS是EURAS研究的延伸

＃一些调整因素用上标字母指示：a）当前大量吸烟，b）高血压，c）肥胖，d）家族史，e）年龄，f）BMI，g）使用时间，h）VTE病史，i）纳入期，j）历年，k）受教育程度，l）使用时间，m）平价，n）慢性病，o）伴随用药，p）吸烟，q）接触时间，r）

（参考文献：Ingenix [Seeger 2007] 2 ，EURAS（欧洲主动监视研究）[Dinger 2007] 3 ，LASS（长期主动监视研究）[Dinger，未公开文件归档]，FDA资助的研究[Sidney 2011] 4 ，丹麦语[Lidegaard 2009] 5 ，丹麦语再分析[Lidegaard 2011] 6 ，MEGA研究[van Hylckama Vlieg 2009] 7 ，德国案例对照研究[Dinger 2010] 8 ，PharMetrics [Jick 2011] 9 ，GPRD研究[Parkin 2011] 10 ）

尽管与未使用激素避孕药的使用者相比，绝对VTE比率增加了，但怀孕期间的比率甚至更高，尤其是在产后期间（见图2）。据估计，使用COC的妇女发生VTE的风险为每10,000妇女年3至9。在使用的第一年内，VTE的风险最高。来自各种COC的大规模前瞻性队列安全性研究的数据表明，与非COC用户相比，这种增加的风险在使用COC的前6个月中最大。该安全性研究的数据表明，最初开始COC或重新开始（遵循4周或更长时间的无丸剂间隔）相同或不同的COC后，存在最大的VTE风险。

停止使用COC后，由于口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险逐渐消失。

图2显示了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女，使用口服避孕药的妇女，孕妇以及产后妇女发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女一年，则其中1至5名妇女会发展VTE。

图2：开发VTE的可能性

如果可行，在大手术或其他已知有血栓栓塞风险增加的手术之前和之后至少2周停止Rajani。

对于非母乳喂养的妇女，分娩后不超过4周开始使用Rajani。产后第三周后产后血栓栓塞的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。

使用COC还会增加动脉血栓形成的风险，例如中风和心肌梗塞，尤其是在具有其他危险因素的女性中。

事实证明，COC会增加脑血管事件（血栓和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，风险在年龄较大（大于35岁），也吸烟的高血压妇女中最大。 COC还会增加具有其他潜在危险因素的女性中风的风险。

患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止使用Rajani。立即评估视网膜静脉血栓形成。 [参见不良反应（ 6 ）。]

高钾血症

拉贾尼（Rajani）含有3毫克的孕激素DRSP，具有抗盐皮质激素的活性，包括高风险患者的高钾血症潜能，相当于25毫克的螺内酯。 Rajani患有易患高钾血症（即肾功能不全，肝功能不全和肾上腺功能不全）的患者，禁用。每天接受长期，长期治疗可能导致血清钾浓度升高的慢性病或疾病治疗的妇女，应在第一个治疗周期中检查其血清钾浓度。可能会增加血清钾浓度的药物包括ACE抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，保钾利尿剂，补钾，肝素，醛固酮拮抗剂和NSAID。考虑长期和同时服用强效CYP3A4抑制剂的高危患者的血钾浓度监测。 CYP3A4的强抑制剂包括吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑），HIV / HCV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，博赛泼韦）和克拉霉素[请参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

乳腺癌和生殖器官癌

当前患有或曾经患有乳腺癌的妇女不应使用Rajani，因为乳腺癌是一种激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明，COC不会增加乳腺癌的发病率。尽管过去的一些研究表明，COC可能会增加乳腺癌的发病率，但最近的研究尚未证实这种发现。

一些研究表明，COC与子宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，关于这些发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异引起争议。

肝病

如果出现黄疸，则停止拉贾尼。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。肝功能的急性或慢性紊乱可能需要停止使用COC，直到肝功能指标恢复正常并且已排除COC因果关系为止。

肝腺瘤与COC的使用有关。归因风险估计为3.3个案例/ 100,000个COC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（大于8年）COC使用者患肝癌的风险增加。但是，COC用户中归因于肝癌的风险小于百万分之一用户。

有妊娠相关胆汁淤积病史的女性可能发生口服避孕药相关的胆汁淤积症。有COC相关胆汁淤积病史的女性可能在随后使用COC时复发。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COC）中更为频繁。开始用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用Rajani [见禁忌症（4）] 。在用丙型肝炎联合药物治疗完成治疗后约2周，可以重新启动Rajani。

高血压

对于高血压控制良好的女性，监测血压，如果血压明显升高，则停止拉贾尼。高血压不受控制或患有血管疾病的高血压妇女不应使用COC。

据报道，服用COC的妇女血压升高，而老年妇女和使用时间延长的可能性更大。高血压的发生率随着孕激素浓度的增加而增加。

胆囊疾病

研究表明，COC使用者罹患胆囊疾病的相对风险有所增加。

碳水化合物和脂质代谢作用

仔细监测正在服用Rajani的糖尿病前期和糖尿病妇女。 COC可能以剂量相关的方式降低葡萄糖耐量。

对于血脂异常不受控制的妇女，可以考虑采取其他避孕措施。一小部分妇女在服用COC时会有不利的脂质变化。

高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性在使用COC时可能会增加胰腺炎的风险。

头痛

如果服用Rajani的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并在有指征时停用Rajani。

使用COC期间偏头痛的频率或严重程度增加（可能是脑血管事件的前兆）可能是立即停用COC的原因。

出血不规则

使用COC的患者有时会出现计划外（突破性或周期内）出血和斑点，特别是在使用头三个月期间。如果出血持续存在或在之前的常规周期后发生，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或随着不同的COC的改变而解决。

Rajani的数据显示，在第4至6周期中，每个参考期间（90天）的平均出血发作次数为3.2。Rajani的平均出血和/或斑点天数为15.1天。基于仅斑点天数与总出血天数和/或斑点天数之比，Rajani的出血强度为5.2 / 15.1天。

根据两项针对* YAZ的避孕临床试验的患者日记，每28天周期中有8％至25％的女性经历了计划外的出血。 1,056名受试者中有12名受试者（1.1％）因月经失调而停药* YAZ，这些月经失调包括月经间出血，月经过多和子宫出血。

使用拉贾尼的妇女即使没有怀孕，也可能没有抽血的现象。根据* YAZ避​​孕试验的主题日记长达13个周期，有6％到10％的女性经历了无抽血的周期。有些妇女可能会发生药后闭经或少经，特别是在已存在这种情况的情况下。

如果没有出现抽血，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵循规定的给药时间表（错过了一个或多个活性药片或比应在的第二天开始服用），请在第一个错过的时期考虑怀孕的可能性，并采取适当的诊断措施。如果患者已遵循规定的方案并且连续两个月均未怀孕，则应排除怀孕。

早孕之前或期间使用COC

广泛的流行病学研究表明，怀孕前使用口服避孕药的妇女出生缺陷的风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，尤其是在怀孕初期不慎服用引起心脏异常和四肢复位缺损的情况下。如果确认怀孕，请中止Rajani并开始补充产前维生素，补充叶酸。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验[见特定人群的使用（ 8.1 ）]。

萧条

有抑郁史的妇女应该仔细观察，如果抑郁程度再次严重，则拉贾尼应停药。

干扰实验室测试

使用COC可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺激素替代疗法的妇女可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度[见药物相互作用（ 7.2 ）] 。

DRSP会因其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。

叶酸可能掩盖了维生素B12的缺乏。

监控方式

服用COC的女性应每年与她的医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健访问。

其他条件

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。黄褐斑可能偶尔发生，特别是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的女性在服用COC时应避免暴露于阳光或紫外线。

不良反应

标签中其他地方还讨论了使用COC引起的以下严重不良反应：

•

严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（5.1）]

•

血管事件[请参阅警告和注意事项（5.1）]

•

肝病[请参阅警告和注意事项（5.4）]

COC用户通常报告的不良反应是：

•

子宫不规则出血

•

恶心

•

乳房压痛

•

头痛

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也可能无法反映实际观察到的发生率。

所提供的数据反映了* YAZ（3 mg DRSP / 0.02 mg EE）的使用经验，在针对避孕药（N = 1,056），中度寻常性痤疮（N = 536）和叶酸补充剂的充分且良好对照的研究中（N ＝ 379）。

对于避孕，已进行了一项3期，多中心，跨国，开放标签研究，以评估至少10剂* YAZ的1,027名17至36岁女性的安全性和有效性。第三阶段的第二项研究是一项单中心，开放标签，主动对照研究，旨在评估* YAZ的7个28天周期对29名18至35岁女性的碳水化合物代谢，脂质和止血的影响。对于痤疮，两个多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究针对536名年龄在14至45岁，患有中度寻常性痤疮的妇女服用了至少一剂* YAZ，评估了多达6个周期的安全性和有效性。对于叶酸补充剂，使用Rajani进行的主要功效研究是一项多中心，双盲，随机，主动控制的美国试验，该试验在379位年龄在18至40岁的健康女性中接受了Rajani或* YAZ治疗长达24周。

在3个适应症中看到的不良反应重叠，并使用合并数据集中的频率进行报告。最常见的不良反应（大于或等于2％的使用者）是：头痛/偏头痛（5.9％），月经不调（包括阴道出血[主要点]，出血性和月经过多）（4.1​​％），恶心/呕吐（ 3.5％）和乳房疼痛/压痛（3.2％）。

PMDD临床试验

由于OC，痤疮和叶酸补充剂研究中的研究设计和设置与PMDD临床方案相比存在差异，因此分别报告了指示PMDD的试验的安全性数据。

两项（一项并行设计，一项交叉设计）多中心，双盲，随机，安慰剂对照试验作为治疗PMDD症状的次要指标，评估了285位18至42岁女性在长达3个周期内* YAZ的安全性和有效性，被诊断出患有PMDD，并且服用了至少一剂* YAZ。

常见的不良反应（大于或等于2％的使用者）为：月经不调（包括阴道出血[主要点]和出血性出血）（24.9％），恶心（15.8％），头痛（13.0％），乳房压痛（10.5） ％），疲劳（4.2％），烦躁（2.8％），性欲降低（2.8％），体重增加（2.5％）和不稳定性（2.1％）。

导致研究中断的不良反应（大于或等于1％）：

避孕临床试验

在1,056名妇女中，有6.6％由于不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是头痛/偏头痛（1.6％）和恶心/呕吐（1.0％）。

痤疮临床试验

在536名妇女中，有5.4％因不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是月经不调（包括月经不调，月经过多，子宫出血和阴道出血）（2.2％）。

叶酸临床试验

在285名女性中，使用Rajani或* YAZ的女性中有4.6％因不良反应而退出临床试验；大于或等于1％的女性没有发生导致停药的反应。

PMDD临床试验

在285名妇女中，有11.6％由于不良反应而退出临床试验；导致停药的最常见不良反应是：恶心/呕吐（4.6％），月经不调（包括阴道出血，月经过多，月经失调，月经不调和出血性）（4.2％），疲劳（1.8％），乳房压痛（1.4） ％），抑郁症（1.4％），头痛（1.1％）和易怒（1.1％）。

严重不良反应

避孕临床试验：偏头痛和宫颈发育不良

痤疮临床试验：在临床试验中没有报道

叶酸补充临床试验：子宫颈癌0期

PMDD临床试验：子宫颈发育不良

上市后经验

在批准使用* YAZ的过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

不良反应分为系统器官分类，并按频率排序。

血管疾病：静脉和动脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞，深静脉血栓形成，脑血栓形成，视网膜血栓形成，心肌梗塞和中风），高血压（包括高血压危象）

肝胆疾病：胆囊疾病，肝功能障碍，肝肿瘤

免疫系统疾病：过敏（包括过敏反应）

代谢和营养失调：高钾血症，高甘油三酸酯血症，葡萄糖耐量变化或对周围胰岛素抵抗的影响（包括糖尿病）

皮肤和皮下组织疾病：黄褐斑，血管性水肿，结节性红斑，多形性红斑

胃肠道疾病：肠炎

肌肉骨骼和结缔组织疾病：系统性红斑狼疮

药物相互作用

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获得有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

其他药物对联合口服避孕药的影响

降低COC功效的物质：诱导某些酶的药物或草药产品，包括细胞色素P450 3A4（CYP3A4），可能会降低COC的功效或增加突破性出血。可能会降低激素避孕药功效的某些药物或草药产品包括苯妥英钠，巴比妥类药物，卡马西平，波生坦，氟苯甲酸酯，灰黄霉素，奥卡西平，利福平，托吡酯和含有圣约翰草的产品。口服避孕药与其他药物之间的相互作用可能导致突破性出血和/或避孕失败。建议女性在将酶诱导剂与COC一起使用时使用替代避孕方法或备用方法，并在停用酶诱导剂后继续备用避孕28天，以确保避孕的可靠性。

增加COC血浆浓度的物质：阿托伐他汀与某些含EE的COC并用会使EE的AUC值增加约20％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。

并用中度或强效CYP3A4抑制剂，例如吡咯类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑），维拉帕米，大环内酯类药物（例如克拉霉素，红霉素），地尔硫卓和葡萄柚汁，可增加雌激素或血浆中血浆的浓度孕激素或两者兼有。在对绝经前妇女进行的一项临床药物相互作用研究中，每日一次并用DRSP 3 mg / EE 0.02 mg含片剂和强CYP3A4抑制剂的共同给药，酮康唑200 mg每天两次，持续10天导致DRSP全身暴露的中度增加。 EE的暴露量略有增加[参见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：在某些与HIV / HCV并用的情况下，雌激素和孕激素的血浆浓度发生了显着变化（增加或减少）蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但是临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

联合口服避孕药对其他药物的影响

含有EE的COC可能会抑制其他化合物的代谢。已经显示，COC可能显着降低拉莫三嗪的血浆浓度，这可能是由于诱导了拉莫三嗪葡萄糖醛酸苷化。这可能会降低癫痫发作的控制；因此，可能需要调整拉莫三嗪的剂量。请咨询同时使用的药物的标签，以获取有关与COC相互作用或酶发生改变的可能性的更多信息。

COC增加CYP450酶的血浆浓度：在临床研究中，给予含有EE的激素避孕药不会导致CYP3A4底物的血浆浓度（例如，咪达唑仑）增加或仅导致微弱增加，而CYP2C19底物的血浆浓度例如，奥美拉唑和伏立康唑）和CYP1A2底物（例如，茶碱和替扎尼定）可能有弱或中度增加。

临床研究未显示在临床相关浓度下DRSP对人CYP酶具有抑制作用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

接受甲状腺激素替代疗法的女性可能需要增加甲状腺激素的剂量，因为使用COC会增加甲状腺结合球蛋白的血清浓度。

可能会增加血清钾浓度：与其他药物一起服用Rajani的妇女有可能增加血清钾浓度[见警告和注意事项（ 5.2 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能会导致ALT升高，因此请勿将Rajani与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不使用dasabuvir并用，因为它们可能导致ALT升高[请参阅警告和注意事项（5.5）] 。

叶酸对其他药物的影响

叶酸可能会改变某些抗叶酸药物（例如抗癫痫药（如苯妥英钠），甲氨蝶呤或乙胺嘧啶）的药代动力学或药效学，并可能导致抗叶酸药物的药理作用降低。

其他药物对叶酸的影响

据报道，有几种药物可通过抑制二氢叶酸还原酶（例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶）或通过减少叶酸吸收（例如胆甾醇胺）或通过未知机制（例如抗癫痫药如卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥， primidone和丙戊酸）。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。 DRSP会因其轻度的抗盐皮质激素活性而引起血浆肾素活性和血浆醛固酮的增加。叶酸可能掩盖了维生素B12的缺乏。 [请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）和药物相互作用（ 7.2 ）。]

在特定人群中的使用

怀孕

对于在怀孕初期无意中使用COC的妇女，出生缺陷的风险几乎没有或没有增加。流行病学研究和荟萃分析尚未发现在怀孕前或怀孕初期接触低剂量COC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

不应使用COC诱导戒断出血作为妊娠试验。怀孕期间不应使用COC来治疗先兆流产或习惯性流产。

不母乳喂养的妇女可能在产后四个星期内开始产科。

护理母亲

如有可能，建议哺乳母亲在孩子断奶之前使用其他形式的避孕措施。含雌激素的COC可以减少母乳喂养母亲的产奶量。一旦确定母乳喂养，这种情况就不太可能发生；但是，某些女性可能会随时发生这种情况。母乳中存在少量口服避孕类固醇和/或代谢产物。

口服3 mg DRSP / 0.03 mg EE片剂（Yasmin **）后，约24％的DRSP剂量在24小时内排入产后妇女的母乳中。这导致婴儿的最大每日剂量约为0.003 mg DRSP。

迄今为止的研究表明，叶酸对哺乳婴儿没有不利影响。

儿科用

Rajani的安全性和有效性已在育龄妇女中确立。预计18岁以下的青春期后青少年和18岁以上的使用者的功效相同。未指示初潮前使用本产品。

老人用

Rajani尚未在绝经后妇女中进行研究，因此未在该人群中使用。

肾功能不全的患者

肾功能不全的患者禁用拉贾尼（见禁忌症（4）和警告和注意事项（ 5.2 ）） 。

在肌酐清除率（CLcr）为50至79 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度与CLcr大于或等于80 mL / min的对照组相当。在CLcr为30至49 mL / min的受试者中，血清DRSP浓度平均比对照组高37％。另外，在肾功能不全的受试者中有可能发生高钾血症，其血清钾在参考范围的上限，并且同时使用降钾药物[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全患者

Rajani是肝病患者的禁忌症[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.4 ）] 。中度肝功能不全女性的平均DRPS暴露水平约为正常肝功能女性的三倍。尚未对严重肝功能不全的女性进行Rajani的研究。

种族

No clinically significant difference was observed between the pharmacokinetics of DRSP or EE in Japanese versus Caucasian women [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

过量

There have been no reports of serious ill effects from overdose, including ingestion by children.过量可能导致女性撤药出血和恶心。

DRSP is a spironolactone analogue which has anti-mineralocorticoid properties. Serum concentration of potassium and sodium, and evidence of metabolic acidosis, should be monitored in cases of overdose.

Levomefolate calcium doses of 17 mg/day (37-fold higher than the levomefolate calcium dose of Rajani) were well tolerated after long-term treatment up to 12 weeks.

Rajani Description

Rajani (drospirenone, ethinyl estradiol and levomefolate calcium tablets and levomefolate calcium tablets) provides an oral contraceptive regimen consisting of 28 film-coated tablets that contain the active ingredients specified for each tablet below:

•

24 white tablets each containing 3 mg DRSP, 0.02 mg EE as betadex clathrate, and 0.451 mg levomefolate calcium

•

4 light orange tablets each containing 0.451 mg levomefolate calcium

The inactive ingredients in the white tablets are lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, titanium dioxide, hypromellose, polyethylene glycol, vitamin E and polysorbate 80. The light orange film-coated tablets contain 0.451 mg of levomefolate calcium. The inactive ingredients in the light orange tablets are lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate, hypromellose, titanium dioxide, polyethylene glycol, FD&C Yellow No. 6/Sunset Yellow FCF aluminum lake, polysorbate 80 and FD&C Red No. 40/Allura Red AC aluminum lake.

Drospirenone (6R,7R,8R,9S,10R,13S,14S,15S,16S,17S) 1,3',4',6,6a,7,8,9,10,11,12,13,14,15,15a,16-hexadecahydro-10,13-dimethylspiro-[17H-dicyclopropa- [6,7:15,16] cyclopenta[a]phenanthrene-17,2'(5H)-furan]-3,5'(2H)-dione) is a synthetic progestational compound and has a molecular weight of 366.5 and a molecular formula of C 24 H 30 O 3 .

Ethinyl estradiol (19-nor-17α-pregna 1,3,5(10)-triene-20-yne-3, 17-diol) is a synthetic estrogenic compound and has a molecular weight of 296.4 and a molecular formula of C 20 H 24 O 2 .

Levomefolate calcium (N-[4-[[(2-amino-1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-methyl-4-oxo-(6S)-pteridinyl)methyl]amino]benzoyl]-L-glutamic acid, calcium salt) is a synthetic calcium salt of L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THF), which is a metabolite of vitamin B 9 and has a molecular weight of 497.5 and a molecular formula of C 20 H 23 CaN 7 O 6 .

结构式如下：

Rajani - Clinical Pharmacology

作用机理

COC主要通过抑制排卵来降低怀孕的风险。其他可能的机制可能包括抑制精子穿透的宫颈粘液变化和减少植入可能性的子宫内膜变化。

药效学

Drospirenone is a spironolactone analogue with anti-mineralocorticoid and antiandrogenic activity . The estrogen in Rajani is ethinyl estradiol (EE).

No specific pharmacodynamic studies were conducted with Rajani.

Two studies evaluated the effect of 3 mg DRSP / 0.02 mg EE combinations on the suppression of ovarian activity as assessed by measurement of follicle size via transvaginal ultrasound and serum hormone (progesterone and estradiol) analyses during two treatment cycles (21-day active tablet period plus 7-day pill-free period). More than 90% of subjects in these studies demonstrated ovulation inhibition. One study compared the effect of 3 mg DRSP/0.02 mg EE combinations with two different regimens (24-day active tablet period plus 4-day pill-free period vs. 21-day active tablet period plus 7-day pill-free period) on the suppression of ovarian activity during two treatment cycles. During the first treatment cycle, there were no subjects (0/49, 0%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 1 subject (1/50, 2%) using the 21-day regimen. After intentionally introduced dosing errors (3 missed active tablets on Days 1 to 3) during the second treatment cycle, there was 1 subject (1/49, 2%) taking the 24-day regimen who ovulated compared to 4 subjects (4/50, 8%) using the 21-day regimen.

Acne vulgaris is a skin condition with a multifactorial etiology including androgen stimulation of sebum production. While the combination of EE and DRSP increases sex hormone binding globulin (SHBG) and decreases free testosterone, the relationship between these changes and a decrease in the severity of facial acne in otherwise healthy women with this skin condition has not been established. The impact of the antiandrogenic activity of DRSP on acne is not known.

Two studies evaluated the impact of Rajani on plasma folate and RBC folate levels. A randomized, double-blind, active-controlled, parallel group study compared plasma folate and red blood cell (RBC) folate levels during a 24-week treatment with *YAZ + 0.451 mg levomefolate calcium as compared to *YAZ alone in a US population. The pharmacodynamic effect on plasma folate, RBC folate, and the profile of circulating folate metabolites was assessed during 24 weeks of treatment with 0.451 mg levomefolate calcium or with 0.4 mg folic acid (equimolar dose to 0.451 mg levomefolate calcium), both in combination with 3 mg DRSP/0.03 mg EE (Yasmin*) followed by 20 weeks of open-label treatment with Yasmin** only (elimination phase). [See Clinical Studies ( 14.4 ).]

药代动力学

Rajani and *YAZ are bioequivalent with respect to DRSP and EE.

The absolute bioavailability of DRSP from a single entity tablet is about 76%. The absolute bioavailability of EE is approximately 40% as a result of presystemic conjugation and first-pass metabolism . The absolute bioavailability of Rajani , which is a combination tablet of DRSP and EE stabilized by betadex as a clathrate (molecular inclusion complex), has not been evaluated. The bioavailability of EE is similar when dosed via a betadex clathrate formulation compared to when it is dosed as a free steroid. Serum concentrations of DRSP and EE reached peak levels within 1 to 2 hours after administration of Rajani.

The pharmacokinetics of DRSP are dose proportional following single doses ranging from 1 to 10 mg. Following daily dosing of *YAZ, steady state DRSP concentrations were observed after 8 days. There was about 2 to 3 fold accumulation in serum C max and AUC ( 0-24h ) values of DRSP following multiple dose administration of *YAZ (see Table 2).

For EE, steady-state conditions are reported during the second half of a treatment cycle. Following daily administration of *YAZ, serum C max and AUC ( 0-24h ) values of EE accumulate by a factor of about 1.5 to 2 (see Table 2).

Levomefolate calcium is structurally identical to L-5-methyltetrahydrofolate (L-5-methyl-THF), a metabolite of vitamin B9. Mean baseline concentrations of about 15 nmol/L are reached in populations without folate food fortification under normal nutritional conditions. Orally administered levomefolate calcium is absorbed and incorporated into the body folate pool. Peak plasma concentrations of about 50 nmol/L above baseline are reached within 0.5 to 1.5 hours after single oral administration of 0.451 mg levomefolate calcium.

Steady state conditions for total folate in plasma after intake of 0.451 mg levomefolate calcium are reached after about 8 to 16 weeks depending on the baseline levels. In red blood cells achievement of steady state is delayed due to the long life-span of red blood cells of about 120 days.

Table 2: Pharmacokinetic Parameters of *YAZ (DRSP 3 mg and EE 0.02 mg)

DRSP

药物相互作用（482） 酒精/食物相互作用（4） 疾病相互作用（19） 已知共有482种药物与Rajani相互作用（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙）。 55种主要药物相互作用 385种中等程度的药物相互作用 42种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Rajani相互作用的所有药物（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙）。 检查互动 输入药物名称以检查与Rajani的相互作用（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙） 。 最常检查的互动 查看关于拉贾尼（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙）与下列药物的相互作用报告。 对乙酰氨基酚/氢可酮 Benadryl（苯海拉明） 西替利嗪 双氯芬酸 氟西汀 氟替卡松鼻 羟嗪 氯沙坦 多种维生素与矿物质 Pataday（奥洛他定眼科用药） 芬特明 百忧解（氟西汀） 利培酮 舍曲林 氨苯蝶啶 伐昔洛韦 Vicks NyQuil感冒和流感夜间救济（对乙酰氨基酚/右美沙芬/多西拉敏） Zoloft（舍曲林） Zyrtec（西替利嗪） 拉贾尼（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙）酒精/食物相互作用 与拉贾尼（酒精）的4种酒精/食物相互作用（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙） 拉贾尼（屈螺酮/乙炔雌二醇/左旋叶酸钙）疾病的相互作用 与拉贾尼（drospirenone /乙炔雌二醇/左旋叶酸钙）有19种疾病相互作用，包括： 高钾血症 异常阴道出血 癌（雌激素） 乳腺癌高钙血症 高血压 血栓栓塞/心血管 肝肿瘤 血管性水肿 胆囊疾病 高钙血症 高脂血症 肝病 黄褐斑 萧条 体液潴留 葡萄糖不耐症 视网膜血栓形成 甲状腺功能检查 躁郁症 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义最小。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 相关药物 舍曲林 氟西汀 强力霉素 帕罗西汀 百忧解 NuvaRing 克林霉素外用 斯普林特 许兰 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 Balstilimab或Balstilimab联合Zalifrelimab治疗宫颈癌研究 AK104加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌 卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比含铂化疗治疗宫颈癌的III期临床研究 SG001注射液治疗复发或转移性宫颈癌的II期临床研究 一项关于BCD-100加含铂化疗联合与未联合贝伐珠单抗对比安慰剂加含铂化疗联合与未联合贝伐珠单抗作为晚期宫颈癌受试者的一线治疗的国际、随机、双盲临床试验 AdvanTIG-202:抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗（BGB-A317）联合或不联合抗TIGIT单克隆抗体 Ociperlimab （BGB-A1217) 治疗用于既往经治的复发或转移性宫颈癌患者的研究 HPV疫苗（Cervarix）上市后数据库有效性研究 HPV疫苗（Cervarix）上市后数据库安全性研究 HLX10/安慰剂联合卡铂/顺铂和紫杉醇一线治疗宫颈癌的III期研究 PD-1/CTLA-4双抗AK104治疗复发或转移性宫颈癌