需要XL

Requip-XL的适应症和用法

REQUIP XL适用于治疗帕金森氏病。

Requip-XL剂量和给药

一般剂量建议

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REQUIP XL缓释片剂每天服用一次，含或不含食物[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

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片剂必须完全吞服，不得咀嚼，压碎或分开。

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如果使用REQUIP XL的治疗发生了重大中断，则可能需要重新治疗。

帕金森氏病的剂量

REQUIP XL的建议起始剂量为2 mg，每天一次，持续1至2周，然后根据治疗反应和耐受性，以每周或更长时间间隔增加2 mg / day。剂量滴定期间至少每周监测一次患者。滴定速度太快可能导致选择的剂量不能提供额外的益处，但是会增加不良反应的风险。

在旨在表征对REQUIP XL的剂量反应的固定剂量研究中，对于晚期帕金森氏病（每日剂量大于8 mg /天）或早期帕金森氏病（剂量大于12）的患者，尚无其他治疗益处毫克/天[见临床研究（ 14.1和14.2 ）] 。尽管REQUIP XL的最大推荐剂量为24 mg，但晚期帕金森氏病患者通常应维持每日8 mg或更低的剂量，早期帕金森氏病患者应维持每日12 mg或更低的剂量。

REQUIP XL应在7天内逐步停产。

肾功能不全

中度肾功能不全（肌酐清除率30至50 mL / min）的患者无需调整剂量。对于血液透析终末期肾脏疾病的患者，REQUIP XL的建议初始剂量为每天2 mg。进一步的剂量增加应基于耐受性和疗效需求。接受定期透析的患者建议的最大每日总剂量为18 mg / day。透析后不需要补充剂量。尚未研究在没有定期透析的严重肾功能不全患者中使用REQUIP XL。

从速释罗匹尼罗片切换为REQUIP XL

患者可以直接从速释罗匹尼罗换成REQUIP XL片剂。如表1所示，REQUIP XL的初始剂量应大致与罗匹尼罗速释制剂的每日总剂量匹配。

转化为REQUIP XL后，可根据治疗反应和耐受性调整剂量[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

胃肠道转运时间对药物释放的影响

REQUIP XL旨在在24小时内释放药物。如果发生胃肠道快速转运，则可能存在药物释放不完全和残留在粪便中的药物的风险。

剂型和优势

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2毫克，粉红色，双凸，胶囊状，薄膜衣，压有“ GS”和“ 3V2”的片剂

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4-mg，浅褐色，双凸，胶囊状，薄膜衣片，压有“ GS”和“ WXG”

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6毫克白色，双凸，胶囊状，薄膜衣，压有“ GS”和“ 11F”的片剂

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8毫克，红色，双凸，胶囊状，薄膜衣，压有“ GS”和“ 5CC”的片剂

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12毫克，绿色，双凸，胶囊状，薄膜衣，压有“ GS”和“ YX7”的片剂

禁忌症

REQUIP XL在已知对罗匹尼罗或任何赋形剂有超敏/过敏反应（包括荨麻疹，血管性水肿，皮疹，瘙痒）的患者中禁用。

警告和注意事项

日常生活和嗜睡中入睡

据报告，接受REQUIP XL治疗的患者在从事日常生活活动（包括驾驶或操作机械）时会入睡，这有时会导致事故。尽管这些患者中有许多人在服用罗匹尼罗时报告有睡意，但有些人认为他们没有任何警告信号，例如过度睡意，并认为他们在事件发生前立即保持警觉。有些人在开始治疗后一年多就报告了这些事件。

在613例柔性剂量临床试验中接受REQUIP XL治疗的患者（研究1和研究3）中，<1％的患者报告了突然的睡眠发作，<1％的患者报告了因不知道是否发生机动车交通事故入睡是一个重要因素。

在患有晚期帕金森氏病的患者中进行的安慰剂对照固定剂量试验（研究2）中，据报道，276例REQUIP XL患者中有4％突然入睡，而74例安慰剂患者中则为3％。在早期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究4），REQUIP XL的146名患者中有5％突然入睡，而安慰剂40例中有0％发生了突然睡眠[见不良反应（ 6.1 ）] 。两项试验均未发现突然发作的睡眠与剂量有关。

在患有晚期帕金森病的患者进行的安慰剂对照灵活剂量试验中（研究1），REQUIP XL的202例患者中有7％出现嗜睡感，而191例的4例患者中有4％出现嗜睡感。在针对早期帕金森氏病的灵活剂量，主动控制，交叉试验中（研究3），REQUIP XL的140例患者中有11％报道了嗜睡感，而REQUIP速释制剂的149例患者中有15％出现了嗜睡感[请参见不良反应（ 6.1 ）] 。

在针对晚期帕金森病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究2），在276例REQUIP XL患者中有8％出现嗜睡感，而在74例安慰剂患者中有5％嗜睡。在一项针对早期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究4），REQUIP XL的146名患者中有10％出现了嗜睡感，而安慰剂的40名患者中有5％出现了嗜睡[见不良反应（ 6.1 ）] 。报告的嗜睡频率与剂量无关。

据报道，尽管患者可能没有这样的病史，但在进行日常生活活动时入睡通常发生在已有的嗜睡状态中。因此，开药者应重新评估患者的嗜睡或嗜睡情况，特别是因为某些事件在开始治疗后就发生了。处方者还应该意识到，在特定活动期间，除非直接询问嗜睡或嗜睡，否则患者可能不会承认嗜睡或嗜睡。

在开始使用REQUIP XL进行治疗之前，应告知患者潜在的嗜睡现象，并应特别询问可能会增加REQUIP XL风险的因素，例如同时使用镇静药物或酒精，存在睡眠障碍以及同时使用会增加罗匹尼罗的药物血浆水平（例如环丙沙星） [请参见药物相互作用（ 7.1 ）] 。如果患者在需要积极参与的活动中（例如，驾驶汽车，谈话，进食）在白天出现严重的嗜睡或入睡事件，则通常应停用REQUIP XL [请参阅剂量和给药方法（ 2.2 ）] 。如果决定继续使用REQUIP XL，则应建议患者不要开车，并避免其他潜在的危险活动。没有足够的信息证明减少剂量可以消除在从事日常生活活动时入睡的情况。

昏厥

在帕金森氏病患者中，观察到有时与心动过缓相关的晕厥与REQUIP XL治疗相关。

在患有晚期帕金森氏病的患者进行的安慰剂对照的灵活剂量试验中（研究1），使用REQUIP XL的患者发生晕厥的比例为1％，而使用安慰剂的患者为0％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

在安慰剂对照的固定剂量试验（研究2和研究4）中，一名REQUIP XL患有晚期帕金森氏病的患者和一名REQUIP XL患有早期帕金森氏病的患者在REQUIP XL滴定期间经历了晕厥。两名患者均从各自的试验中提前终止治疗。

由于使用REQUIP XL进行的试验排除了患有严重心血管疾病的患者，因此应谨慎治疗患有严重心血管疾病的患者。

低血压/体位性低血压

帕金森氏病患者站立或坐姿站立后对血压下降的正常反应能力可能受损。应监测REQUIP XL患者的体位性低血压的体征和症状，尤其是在剂量增加期间，并应告知晕厥和低血压的风险[请参阅患者咨询信息（ 17 ）]。

在晚期帕金森氏病患者的安慰剂对照灵活剂量试验中（研究1），据报道，有2％的患者在REQUIP XL上发生了低血压反应，而安慰剂组为0％。在这项研究中，据报道体位性低血压是5％的REQUIP XL患者和1％的安慰剂患者的不良反应[见不良反应（ 6.1 ）] 。一些患者从滴定开始经历低血压或体位性低血压，并一直持续到维持期。 REQUIP XL患者中有7％的患者出现低血压，体位性低血压，头晕，眩晕和血压下降的综合不良反应发生率更高，而3％的患者在安慰剂上。在仔细滴定患者的情况下，观察到使用REQUIP XL发生这些事件的发生率增加，并且基线时有临床相关心血管疾病或有症状的体位性低血压的患者已被排除在本试验之外。在试验期间的任何时间，直立性降血压的频率（收缩压降低≥20 mm Hg）在REQUIP XL中为38％，而在安慰剂中为31％。

在患有晚期帕金森氏病的患者中进行的安慰剂对照固定剂量试验（研究2）中，接受REQUIP XL的患者中，站立时收缩压≥20 mm Hg降低了26％，而接受安慰剂的患者中则为18％ 。

在一项针对早期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究4），在REQUIP XL患者中观察到14％的患者站立时收缩压≥20 mm Hg降低，而在安慰剂患者中观察到该比例为10％ 。

在某些服用REQUIP XL的患者中，血压也显着下降，与站立无关。

血压升高和心率变化

用REQUIP XL治疗患有心血管疾病的患者时，应考虑血压升高和心率变化的可能性。

在一项针对晚期帕金森氏病患者的安慰剂对照灵活剂量试验中（研究1），REQUIP XL的半仰卧位收缩压升高频率（≥40 mm Hg）的发生率为8％，而5使用安慰剂的患者百分比。在站立姿势中，REQUIP XL的收缩压升高频率（≥40 mm Hg）为9％，而安慰剂为6％。 REQUIP XL对平均心率没有明显影响。

在晚期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究2），REQUIP XL的高血压发生率为3％，而安慰剂为1％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

在一项针对早期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究4），据报道，有5％的高血压患者对REQUIP XL产生了不良反应，而安慰剂患者为0％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

幻觉/类似精神病的行为

在患有晚期帕金森氏病的患者进行的安慰剂对照的灵活剂量试验中（研究1），接受REQUIP XL治疗的患者中有8％的患者出现了幻觉，而接受安慰剂的患者中有2％的患者出现了幻觉[见不良反应（ 6.1 ）] 。幻觉导致REQUIP XL的2％患者和安慰剂的1％患者停止治疗。接受REQUIP XL治疗的老年患者（即65岁以上）的幻觉发生率增加了（请参阅“在特定人群中使用（ 8.5 ）”） 。

在晚期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究2），REQUIP XL患者的幻觉发生率为3％，而安慰剂患者为0％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。任何剂量的REQUIP XL与研究中止相关的最常见不良反应是幻觉（2％）。

上市后的报告表明，帕金森氏病患者可能会出现新的或恶化的精神状态和行为变化，这些变化可能很严重，包括在使用罗匹尼罗治疗期间或开始或增加罗匹尼罗剂量后出现类似精神病的行为。规定改善帕金森氏症症状的其他药物也可以对思维和行为产生类似影响。这种异常的思维和行为可能包括多种表现中的一种或多种，​​包括偏执观念，妄想，幻觉，混乱，精神病样行为，躁狂症状（例如失眠，精神运动性躁动），迷失方向，攻击性行为，激动，和ir妄。

患有严重精神病的患者通常不应使用REQUIP XL进行治疗，因为这可能会加剧精神病。此外，某些用于治疗精神病的药物可能会加重帕金森氏病的症状，并可能降低REQUIP XL的有效性[见药物相互作用（ 7.3 ）] 。

运动障碍

REQUIP XL可能导致或加剧接受帕金森氏病的左旋多巴治疗的患者已有的运动障碍。

在晚期帕金森氏病患者的安慰剂对照灵活剂量试验中（研究1），REQUIP XL患者运动障碍的发生率为13％，而安慰剂患者为3％ [见不良反应（ 6.1 ）] 。

在晚期帕金森氏病患者的安慰剂对照固定剂量试验中（研究2），REQUIP XL患者运动障碍的发生率为7％，而安慰剂患者为1％ [参见不良反应（ 6.1 ）] 。

减少多巴胺能药物的剂量可以缓解这种不良反应。

冲动控制/强迫行为

报告表明，患者可能会经历强烈的赌博冲动，性冲动增加，花钱，暴饮暴食或强迫性进食的强烈冲动和/或其他强烈冲动，并且在服用一种或多种药物（包括以下药物）时无法控制这些冲动REQUIP XL，可增强中枢多巴胺能的语气。在某些情况下，尽管不是全部，但据报道，当减少剂量或停止用药时，这些冲动已停止。由于患者可能不会将这些行为视为异常，因此开处方者必须特别询问患者或其护理人员有关新的或增加的赌博冲动，性冲动，无节制的消费，暴饮暴食或强迫性进食，或在接受治疗时的其他冲动的发展REQUIP XL用于帕金森氏病。如果患者在服用REQUIP XL时有这种冲动，医生应考虑减少剂量或停止用药。

戒断-高热和混乱

已经报道了类似神经安定性恶性综合症的症状复合体（以温度升高，肌肉僵硬，意识改变和自主神经不稳定为特征），没有其他明显的病因，与多巴胺能的快速剂量减少，停药或改变有关。治疗。因此，建议在REQUIP XL治疗结束时逐渐减少剂量，以作为预防措施[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

黑色素瘤

流行病学研究表明，帕金森氏病患者罹患黑色素瘤的风险比一般人群更高（2倍至6倍左右）。尚不清楚观察到的风险增加是由于帕金森氏病还是其他因素（例如用于治疗帕金森氏病的药物）引起的。在临床开发计划（N = 613）中，1例接受REQUIP XL以及左旋多巴/卡比多巴治疗的患者发展为黑色素瘤。

由于上述原因，建议患者和提供者在使用REQUIP XL时定期进行黑素瘤监测。理想情况下，应该由具有适当资格的个人（例如，皮肤科医生）进行定期皮肤检查。

纤维化并发症

据报道，一些由麦角衍生的多巴胺能药物治疗的患者腹膜后纤维化，肺浸润，胸腔积液，胸膜增厚，心包炎和心脏瓣膜病。尽管停药后这些并发症可能会解决，但并不总是能够完全解决。

尽管这些不良反应被认为与这些化合物的麦角灵结构有关，但尚不清楚其他非麦角衍生的多巴胺激动剂（例如罗匹尼罗）是否会引起它们。

罗匹尼罗的开发计划和上市后的经验中已经报道了可能的纤维化并发症，包括胸腔积液，胸膜纤维化，间质性肺病和心脏瓣膜病。在临床开发计划（N = 613）中，有2例接受REQUIP XL治疗的患者出现了胸腔积液。尽管证据不足以建立罗匹尼罗与这些纤维化并发症之间的因果关系，但不能排除罗匹尼罗的作用。

视网膜病理

在为期2年的致癌性研究中，所有剂量的白化病大鼠均观察到视网膜变性。测试的最低剂量（1.5 mg / kg /天）小于以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量（MRHD）24 mg /天。在有色大鼠的3个月研究，在白化病小鼠的2年致癌性研究或在猴子或白化病大鼠的1年研究中，未观察到视网膜变性。这种作用对人类的意义尚未确定，但涉及破坏脊椎动物中普遍存在的机制（例如磁盘脱落）。

在帕金森氏病患者的速释罗匹尼罗的2年，双盲，多中心，灵活剂量，左旋多巴对照临床试验中进行了眼底视网膜电图评估。通过视网膜电图评估了156例患者（78例速释罗匹尼罗，平均剂量：11.9 mg /天，78例左旋多巴，平均剂量：555.2 mg /天），以评估视网膜功能障碍的证据。在整个试验过程中，治疗组之间的视网膜功能在临床上无显着差异。

结合黑色素

罗匹尼罗与有色大鼠的含黑色素组织（例如，眼睛，皮肤）结合。单次给药后，证明了药物的长期保留，眼睛半衰期为20天。

不良反应

标签的其他部分详细介绍了以下不良反应：

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过敏症[见禁忌症（ 4 ）]

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在日常生活和嗜睡中入睡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

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晕厥[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

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低血压/体位性低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]

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血压升高和心率变化[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]

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幻觉/类似精神病的行为[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

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运动障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]

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冲动控制/强迫行为[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]

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戒断引起的高热和混乱[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]

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黑色素瘤[见警告和注意事项（ 5.9 ）]

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纤维化并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

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视网膜病变[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物（或同一药物的不同制剂的另一开发计划）的临床试验中的不良反应率进行比较。可能无法反映实际观察到的比率。

在REQUIP XL的上市前开发过程中，晚期帕金森氏病患者在灵活剂量的临床试验中接受了REQUIP XL或安慰剂作为左旋多巴的辅助疗法。在一项灵活剂量试验中，早期帕金森氏病患者接受了REQUIP XL或不含L-多巴的REQUIP速释制剂的治疗。此外，安慰剂对照的固定剂量上市后试验评估了接受L-多巴的晚期帕金森病患者和未伴有L-多巴的帕金森氏病早期患者的REQUIP XL剂量反应。

晚期帕金森氏病（左旋多巴）

研究1是一项针对晚期帕金森氏病患者的24周，双盲，安慰剂对照，剂量灵活的试验。在研究1中，接受REQUIP XL治疗的患者中最常见的不良反应（发生率比安慰剂至少高5％）是运动障碍，恶心，头晕和幻觉。

在研究1中，大约6％的REQUIP XL治疗的患者因不良反应而中止治疗，而接受安慰剂的患者则为5％。在研究1中，用REQUIP XL治疗的患者中最常见的不良反应是中止幻觉（2％），导致REQUIP XL的治疗中断。

表2列出了参加研究1的接受REQUIP XL治疗的晚期帕金森氏病患者中至少发生2％（且数字上大于安慰剂）的不良反应。在该试验中，使用REQUIP XL或安慰剂作为辅助药物到左旋多巴。

一个患者可能已经报道在试验期间或在中止多个不良反应;因此，患者可能被纳入不止一个类别。
b与剂量有关。

尽管该试验并非旨在最佳地描述与剂量相关的不良反应，但有建议（基于REQUIP XL和安慰剂跨剂量范围的不良反应发生率的比较），运动障碍，高血压和摔倒的发生率与剂量相关。与REQUIP XL有关。

在滴定阶段，不良反应的发生率按治疗差异百分比的降序排列，包括运动障碍，恶心，腹痛/不适，体位性低血压，头晕，眩晕，高血压，外周水肿和口干。在维持阶段，最常观察到的不良反应是运动障碍，恶心，头晕，幻觉，嗜睡，跌倒，高血压，梦境异常，便秘，胸痛，支气管炎和鼻咽炎。滴定阶段中出现的一些不良反应持续（≥7天）进入维持阶段。这些“持续性”不良反应包括运动障碍，幻觉，体位性低血压和口干。

男女的不良反应发生率相似。

研究2是一项针对晚期帕金森氏病患者的18周，双盲，安慰剂对照，固定剂量，剂量反应的试验。在研究2中，大约有7％的患者接受了任何剂量的REQUIP XL治疗后，由于不良反应而在滴定阶段过早中断，而安慰剂组为4％。因不良反应而中止研究的患者比例为REQUIP XL 4 mg为4％，REQUIP XL 8 mg为9％，REQUIP XL 12 mg为8％，REQUIP XL 16 mg为8％，0％对于REQUIP XL 24毫克[见警告和注意事项（ 5.2 ， 5.5 ）]。表3列出了不良反应，在任何剂量的REQUIP XL组中，至少有5％的患者发生，并且在数字上高于研究2中的安慰剂。最常见的不良反应（REQUIP XL的所有剂量的发生率至少比安慰剂高5％）。安慰剂）是运动障碍。

早期帕金森氏病（无左旋多巴）

研究3是针对帕金森氏病早期患者的36周灵活剂量交叉试验，这些患者首先接受REQUIP XL或REQUIP的速释制剂治疗，然后转而接受另一种制剂治疗。在研究3中，接受REQUIP XL治疗的患者中最常见的不良反应（≥5％）为恶心（19％），嗜睡（11％），腹痛/不适（7％），头晕（6％），头痛（6％）和便秘（5％）。

研究4是一项针对早期帕金森氏病患者的18周，双盲，安慰剂对照，固定剂量，剂量反应的试验。总体而言，有7％的人接受了任何剂量的REQUIP XL治疗，包括6％的滴定阶段，由于不良反应而从研究中提前终止，而安慰剂组为5％。因不良反应而过早停药的患者百分比为：REQUIP XL 2 mg为8％，REQUIP XL 4 mg为5％，REQUIP XL 8 mg为8％，REQUIP XL 12 mg为5％，REQUIP XL为15％ 24毫克。

表4列出了在任何剂量的REQUIP XL组中至少有10％的患者发生的不良反应，其数值在研究4中高于安慰剂。安慰剂）恶心，嗜睡，突然发作的睡眠，高血压和头痛。

实验室异常

在晚期帕金森病的固定剂量试验中（研究2），接受REQUIP XL治疗的患者中有11％的患者血清肌酸磷酸激酶（CPK）从基线水平变化到治疗期间的正常参考范围，而6％的患者安慰剂的患者。在任何固定剂量试验中，早期或晚期帕金森病患者的CPK水平异常变化均未出现明确的剂量反应。

在早期帕金森氏病患者的固定剂量试验中（研究4），在接受REQUIP XL治疗的患者中，有10％的患者在安慰剂治疗中有5％的患者血清CPK从正常值转变为高于正常参考范围。

REQUIP立即发布制剂对帕金森氏病（晚期和早期）的临床开发过程中观察到的不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将药物临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物（或同一药物的不同制剂的另一开发计划）的临床试验中的不良反应率进行比较。可能无法反映实际观察到的比率。

在接受REQUIP速释制剂治疗的晚期帕金森病患者中，最常见的不良反应（与安慰剂的治疗差异≥5％，以减少治疗差异的频率出现）为运动障碍（21％），嗜睡（12）。 ％），恶心（12％），头晕（10％），精神错乱（7％），幻觉（6％），头痛（5％）和多汗（5％）。在接受REQUIP速释制剂治疗的早期帕金森氏病患者中，最常见的不良反应（与安慰剂的治疗差异≥5％，以减少治疗差异的频率出现）为恶心（38％），嗜睡（34） ％），头晕（18％），晕厥（11％），身体虚弱（11％），病毒感染（8％），腿水肿（6％），呕吐（5％）和消化不良（5％）。

药物相互作用

细胞色素P450 1A2抑制剂和诱导剂

体外代谢研究表明，细胞色素P450 1A2（CYP1A2）是负责罗匹尼罗代谢的主要酶。因此，有可能导致这种情况