阿夫雷扎

Afrezza的适应症和用法

Afrezza®是一种速效吸入型胰岛素表明，以改善成年糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

• Afrezza不能替代长效胰岛素。 1型糖尿病患者必须将Afrezza与长效胰岛素结合使用。
• 不建议使用Afrezza治疗糖尿病性酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。
• 尚未确定Afrezza在吸烟患者中的安全性和有效性。不建议在吸烟或最近戒烟的患者中使用Afrezza。

Afrezza剂量和用法

行政途径

Afrezza仅应使用Afrezza吸入器通过口服吸入给药。 Afrezza的每个药筒使用一次吸入剂。

剂量信息

在用餐开始时管理Afrezza。

从另一种胰岛素切换到Afrezza时，可能需要调整剂量[请参阅警告和注意事项（5.2） ]。

步骤1：开始用餐时间

• 单纯胰岛素患者：每餐开始服用4单位的Afrezza。
• 使用皮下进餐（餐前）胰岛素的个人：通过使用图1从注射剂量进行转换，确定每餐的适当Afrezza剂量。
• 使用皮下预混合胰岛素的个人：通过将一天中三餐中平均每日总注射预混合胰岛素剂量的一半均分，估算进餐时间注射剂量。使用图1将每个估计的进餐时间注射剂量转换为适当的Afrezza剂量。将每日总注射预混合剂量的一半作为基础胰岛素注射剂量。

步骤2：进餐时间调整

根据个人的代谢需要，血糖监测结果和血糖控制目标来调整Afrezza的剂量。

可能需要根据身体活动的变化，进餐方式的变化（即，大量营养素的含量或进食时间），肾或肝功能的变化或急性疾病进行剂量调整[请参阅警告和注意事项（5.3） ，以及在特定情况下使用人口（ 8.6，8.7） ]。

仔细监测需要高剂量Afrezza的患者的血糖控制。如果在这些患者中，通过增加Afrezza剂量无法实现血糖控制，请考虑使用皮下进餐时胰岛素。

图1.用餐时间Afrezza起始剂量转换表

Afrezza剂量管理超过12个单位

对于超过12个单位的Afrezza剂量，必须从多个药筒中吸入。为了达到所需的总进餐时间剂量，患者应组合使用4单位，8单位和12单位的药筒。剂量高达24个单位的药筒组合示例如图1所示。对于剂量超过24个单位的药筒，可以使用不同多个药筒的组合。

药物相互作用引起的剂量调整

当Afrezza与某些药物并用时，可能需要调整剂量[请参阅药物相互作用（7） ] 。

给药前肺功能评估

Afrezza是慢性肺病患者的禁忌症，因为这些患者有急性支气管痉挛的风险。在开始Afrezza之前，对所有患者进行病史，体格检查和肺活量测定（FEV 1 ），以识别潜在的肺部疾病[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.1） ] 。

重要管理说明

请参阅《患者使用说明》以获取带有插图的完整给药说明。

将药筒插入吸入器后，保持吸入器水平，白色吸嘴在顶部，紫色底部在底部。如果在插入药筒之后但在给药之前，将吸入器上下颠倒，握住烟嘴的方向朝下握住，摇动（或放下），则可能会失去药物作用。如果发生以上任何一种情况，则应在使用前更换墨盒。

剂型和优势

Afrezza（胰岛素人用）吸入粉剂有4单位，8单位和12单位单次使用药筒，仅可通过Afrezza吸入器通过口服吸入给药[请参阅供应/储存和处理方法（16） ] 。

禁忌症

Afrezza禁用于以下患者：

• 在低血糖发作期间
• 由于存在急性支气管痉挛的风险，因此导致了慢性肺部疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD） [请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 对普通人胰岛素或任何Afrezza赋形剂的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

警告和注意事项

慢性肺疾病患者的急性支气管痉挛

由于存在急性支气管痉挛的风险，Afrezza在患有慢性肺部疾病（例如哮喘或COPD）的患者中禁用[见禁忌症（4） ]。

在开始使用Afrezza进行治疗之前，请评估所有有病史，体格检查和肺活量测定（FEV 1 ）的患者，以发现潜在的潜在肺部疾病。

在哮喘患者和COPD患者中，Afrezza给药后已观察到急性支气管痉挛。在一项对哮喘患者的研究中，据报道，Afrezza给药后支气管狭窄和喘息分别在有和没有哮喘诊断的患者中占29％（17个中的5个）和0％（13个中的0个）。在这项研究中，哮喘患者单次用药15分钟后观察到FEV 1平均下降400 mL。在一项针对COPD（n = 8）患者的研究中，单剂Afrezza治疗18分钟后观察到FEV 1平均下降200 mL。尚未确定Afrezza在慢性肺病患者中的长期安全性和疗效。

胰岛素治疗方案的变化

葡萄糖监测对于接受胰岛素治疗的患者至关重要。胰岛素强度，制造商，类型或给药方法的变化可能会影响血糖控制，并容易发生低血糖[参见警告和注意事项（5.3） ]或高血糖症。这些变化应在密切的医学监督下进行，并应增加血糖监测的频率。伴随口服抗糖尿病治疗可能需要调整。

低血糖症

低血糖症是与包括Afrezza在内的胰岛素相关的最常见不良反应。严重的低血糖症可能引起癫痫发作，危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。

低血糖的时机通常反映了所给药胰岛素制剂的时间作用曲线。 Afrezza具有明显的时间作用特征[见临床药理学（12） ] ，它会影响低血糖的发生时间。低血糖症可能突然发生，症状可能因人而异，并且随着时间的流逝而变化。在长期患有糖尿病的患者，糖尿病神经疾病的患者，使用某些药物的患者[见药物相互作用（7） ]或经历反复低血糖的患者中，对低血糖的症状意识可能不太明显。可能增加低血糖风险的其他因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量或进餐时间），体育活动水平的变化或共同给药药物的变化[见药物相互作用（7） ] 。肾或肝功能不全的患者发生低血糖的风险可能更高[请参阅“在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ]” 。

低血糖的风险缓解策略

必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

肺功能下降

如FEV 1所示， Afrezza导致肺功能下降。在不包括慢性肺病患者且长达2年的临床试验中，Afrezza治疗的患者比对照组治疗的患者发生的小[40 mL（95％CI：-80，-1）]，但FEV 1下降更大。在最初的3个月内注意到FEV 1下降，并且在整个治疗期间（长达2年的观察）持续存在。在这一人群中，FEV 1的年下降率似乎并未随着使用时间的增加而恶化。尚未确定Afrezza对肺功能的影响（持续时间超过2年）。在长期研究中没有足够的数据得出关于终止Afrezza后对FEV 1的作用逆转的结论。在1型和2型糖尿病患者中观察到的FEV 1变化相似。

在治疗的前6个月之后以及之后每年（即使在没有肺部症状的情况下）在基线时评估肺功能（例如，肺活量测定）。如果FEV 1从基线下降≥20％的患者，请考虑停用Afrezza。考虑对患有肺部症状（如喘息，支气管痉挛，呼吸困难或持续或反复咳嗽）的患者进行更频繁的肺功能监测。如果症状持续，请终止Afrezza [请参阅不良反应（6） ]。

肺癌

在临床试验中，暴露于Afrezza的受试者观察到2例肺癌，其中1例为对照试验，另一例为非对照试验（2例，每2750患者-年为2例），而在比较者中未观察到肺癌病例（0 2169病人-年的病例数）。在这两种情况下，先前大量吸烟的历史都被确定为肺癌的危险因素。在暴露于Afrezza的非吸烟者中还发生了另外两例肺癌（鳞状细胞癌和肺母细胞瘤），研究人员在临床试验完成后报告了这两个病例。这些数据不足以确定Afrezza是否对肺或呼吸道肿瘤有影响。在患有活动性肺癌，肺癌的既往史或有肺癌风险的患者中，请考虑使用Afrezza的益处是否超过了这种潜在风险。

糖尿病酮症酸中毒

在招募患有1型糖尿病的受试者的临床试验中，接受Afrezza的受试者（0.43％; n = 13）的糖尿病酮症酸中毒（DKA）比接受比较者的受试者（0.14％; n = 3）更常见。在有DKA风险的患者（例如患有急性疾病或感染的患者）中，应增加血糖监测的频率，并在有指示的情况下考虑使用其他给药途径来输送胰岛素[请参阅适应症和用法（1） ] 。

过敏反应

包括Afrezza在内的胰岛素产品可能会发生严重，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应。如果发生超敏反应，请中止Afrezza，按照护理标准进行治疗并监测，直到症状和体征消失[参见不良反应（6） ] 。对Afrezza或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用Afrezza [见禁忌症（4） ] 。

低钾血症

所有胰岛素产品，包括Afrezza，都会导致钾从细胞外空间转移到细胞内空间，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹，室性心律失常和死亡。监测有低血钾症风险的患者（例如，使用降钾药物的患者，服用对血清钾浓度敏感的药物的患者以及接受静脉注射胰岛素的患者）的钾水平。

伴有PPAR-γ激动剂的液体tention留和心力衰竭

噻唑烷二酮（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂，可引起剂量相关的液体滞留，尤其是与胰岛素联合使用时。体液retention留可能导致或加重心力衰竭。应观察接受Afrezza胰岛素和PPAR-γ激动剂治疗的患者的心力衰竭迹象和症状。如果发生心力衰竭，应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停药或降低PPAR-γ激动剂的剂量。

不良反应

以下和标签中其他地方描述了以下严重不良反应：

• 慢性肺病患者的急性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肺功能下降[见警告和注意事项（5.4） ]
• 肺癌[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 糖尿病性酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了3017例患者接触Afrezza，其中包括1026例1型糖尿病患者和1991例2型糖尿病患者。总体人群的平均暴露时间分别为8.17个月，1型和2型糖尿病患者的平均暴露时间分别为8.16个月和8.18个月。在总人口中，有1874人暴露于Afrezza达6个月，而有724人暴露于一年以上。分别对620和1254例1型和2型糖尿病患者进行Afrezza暴露长达6个月。分别有238位和486位1型和2型糖尿病患者暴露于Afrezza超过一年（中位暴露= 1.8年）。在安慰剂和主动对照试验中分别研究了Afrezza（n = 3和n = 10）。

人群的平均年龄为50.2岁，其中20位患者年龄超过75岁。人口的50.8％是男性；白人占82.6％，亚裔占1.8％，黑人或非裔美国人占4.9％，西班牙裔占9.7％。在基线时，1型糖尿病人群的糖尿病平均寿命为16.6年，平均HbA1c为8.3％，而2型糖尿病人群的糖尿病平均时间为10.7年，平均HbA1c为8.8％。基线时，有33.4％的人报告有周围神经病，有32.0％的人报告有视网膜病变，有19.6％的人有心血管疾病史。

表1显示了在2型糖尿病患者的对照试验库中与Afrezza的使用相关的常见不良反应（低血糖症除外）。这些不良反应在基线时不存在，在Afrezza上发生的频率高于在安慰剂和/或比较剂上，并且至少2％的Afrezza治疗患者发生了这些不良反应。

表2显示了在1型糖尿病患者的主动对照试验中使用Afrezza引起的常见不良反应（低血糖除外）。这些不良反应在基线时不存在，在Afrezza上比在比较者上更常见，并且至少有2％的患者接受Afrezza治疗。

低血糖症

低血糖症是包括Afrezza在内的使用胰岛素的患者中最常见的不良反应[见警告和注意事项（5.3） ]。表3显示了2型糖尿病患者中Afrezza和安慰剂发生严重和非严重低血糖的发生率。如果患者报告有低血糖症状，血糖水平与低血糖一致，则记录为低血糖发作。严重的低血糖症是指症状与低血糖症相一致的事件，需要他人的协助，并且与低血糖症相一致的血糖值或低血糖症治疗后迅速恢复有关。

咳嗽

用Afrezza治疗的患者中约有27％报告咳嗽，而使用比较剂治疗的患者中约5.2％。在临床试验中，咳嗽是终止Afrezza治疗的最常见原因（占Afrezza治疗患者的2.8％）。

肺功能下降

在长达2年的临床试验中，不包括慢性肺病患者，用Afrezza治疗的患者在一秒钟内的强制呼气量（FEV 1 ）较基线下降了40 mL（95％CI：-80，-1）与采用比较抗糖尿病药物治疗的患者相比。下降发生在治疗的前3个月，并持续了2年（图2）。接受Afrezza治疗的受试者中有6％的FEV 1降低了≥15％，而经过比较者治疗的受试者中FEV 1的降低了3％。

图2. 1型和2型糖尿病患者FEV 1 （升）相对于基线的平均（+/- SE）变化

体重增加

某些Afrezza等胰岛素疗法可能会导致体重增加。体重增加归因于胰岛素的合成代谢作用和糖尿减少。在2型糖尿病患者的一项临床试验中[参见临床研究（14.3） ]， Afrezza治疗的患者平均体重增加0.49 kg，而安慰剂治疗的患者平均体重减轻1.13 kg。

抗体生产

在用Afrezza治疗的患者中观察到抗胰岛素抗体浓度的增加。与皮下注射进餐时胰岛素相比，Afrezza更频繁地观察到抗胰岛素抗体的增加。抗体的存在与HbA1c和空腹血糖或特定不良反应的降低的功效无关。

上市后经验

在批准Afrezza的使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的关系：支气管痉挛。

药物相互作用

可能增加低血糖风险的药物

使用抗糖尿病药，ACEI抑制剂，血管紧张素II受体阻断剂，二吡酰胺，贝特类，氟西汀，单胺氧化酶抑制剂，己酮可可碱，普兰林肽，丙氧芬，水杨酸酯，生长抑素类似物（例如奥曲肽）可能会增加与Afrezza使用相关的发生低血糖的风险和磺胺类抗生素。当将Afrezza与这些药物合用时，可能需要调整剂量并增加葡萄糖监测的频率。

可能会降低Afrezza降血糖作用的药物

与非典型抗精神病药（例如，奥氮平和氯氮平），皮质类固醇，达那唑，利尿剂，雌激素，胰高血糖素，异烟肼，烟酸，口服避孕药，吩噻嗪类，孕激素（例如口服）合用时，Afrezza的降糖作用可能会降低。 ），蛋白酶抑制剂，生长激素，拟交感神经药（例如沙丁胺醇，肾上腺素，特布他林）和甲状腺激素。当将Afrezza与这些药物合用时，可能需要调整剂量并增加葡萄糖监测的频率。

可能增加或降低Afrezza降血糖作用的药物

当与酒精，β受体阻滞剂，可乐定和锂盐共同使用时，Afrezza的降糖效果可能会增加或降低。喷他idine可能引起低血糖症，有时可能会导致高血糖症。当将Afrezza与这些药物合用时，可能需要调整剂量并增加葡萄糖监测的频率。

可能影响低血糖症状和体征的药物

当β受体阻滞剂，可乐定，胍乙啶和利血平与Afrezza并用时，低血糖的体征和症状可能会减弱。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Afrezza的可用数据有限，不足以确定与药物相关的不良发育结果风险。怀孕期间使用人胰岛素的已发表研究的可用信息尚未报道与人胰岛素和不良发育结局有明确关联（参见数据）。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项）。在动物生殖研究中，在器官形成过程中以最大推荐日剂量的14-21倍剂量对怀孕的大鼠皮下施用载体颗粒（不含胰岛素的车辆）不会产生不利的发育结果（参见数据）。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产，死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和巨人症相关疾病的风险。

数据

人数据

孕妇使用Afrezza的数据有限。在怀孕期间使用人胰岛素时，已发表的数据未报告与人胰岛素和主要的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局有明确的关联。但是，由于方法学上的局限性，包括样本量小和缺乏盲目性，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

在妊娠第6到17天（器官发生）给予皮下剂量分别为10、30和100 mg / kg /天的载体颗粒（不含胰岛素的车辆）的怀孕大鼠中，未观察到高达100 mg / kg /天的主要畸形（系统性暴露量是人体系统暴露量的14-21倍，这是基于AUC得出的建议最大每日剂量99 mg Afrezza）。

在妊娠第7天到第19天（器官发生）给予皮下剂量为2、10和100 mg / kg /天的载体颗粒（无胰岛素的车辆）的怀孕兔子中，在所有剂量组（在人体全身暴露后，基于AUC的99毫克Afrezza剂量）。

在妊娠第7天至哺乳第20天（断奶）给予皮下剂量分别为10、30和100 mg / kg /天的载体颗粒（不含胰岛素的车辆）的怀孕大鼠中，附睾和睾丸重量减少，但是生育力没有降低值得注意的是，在≥30 mg / kg /天的幼崽中观察到学习障碍（基于AUC的最大每日Afrezzadose暴露量为99 mg，全身暴露量是人体全身暴露量的6倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Afrezza的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。一项发表的小型研究报告说，人乳中存在外源胰岛素。没有观察到对婴儿的不良影响。载体颗粒存在于大鼠乳汁中（参见数据）。与Afrezza吸入给药有关的潜在不良影响不太可能与Afrezza可能通过母乳接触有关。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Afrezza的临床需求以及Afrezza或潜在的母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

在哺乳期大鼠中皮下施用载体颗粒导致大鼠乳汁中载体颗粒的排泄量约为母体暴露水平的10％。根据大鼠研究的结果，Afrezza中的胰岛素和载体极有可能从人乳中排出。

儿科用

未对18岁以下的患者进行Afrezza研究。

老人用

在Afrezza临床研究中，有381名年龄在65岁或以上的患者，其中20名年龄在75岁或以上。 65岁以上的患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

尚未进行评估年龄影响的药代动力学/药效学研究。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对Afrezza药代动力学的影响。对于肝功能不全的患者，Afrezza可能需要经常进行葡萄糖监测和剂量调整[见警告和注意事项（5.3） ] 。

肾功能不全

尚未研究肾功能不全对Afrezza药代动力学的影响。一些有关人胰岛素的研究表明，肾衰竭患者的胰岛素循环水平升高。对于肾功能不全的患者，Afrezza可能需要频繁的血糖监测和剂量调整[见警告和注意事项（5.3） ] 。

过量

过量注射胰岛素可能导致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项（ 5.3，5.8） ] 。

轻度低血糖发作通常可以口服葡萄糖治疗。可能需要调整药物剂量，进餐方式或运动。

患有昏迷，癫痫发作或神经系统损害的严重低血糖发作可用肌内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉内葡萄糖治疗。从低血糖症临床恢复明显后，可能需要继续观察并补充碳水化合物，以避免低血糖症复发。低钾血症必须适当纠正。

Afrezza说明

Afrezza墨盒

Afrezza由一次性使用的塑料药筒组成，该药筒装有白色粉末，内含胰岛素（人），只能使用Afrezza吸入器通过口服吸入给药。

Afrezza药筒包含通过重组DNA技术利用大肠杆菌（K12）的非致病性实验室菌株生产的人胰岛素。化学上，人胰岛素的经验式为C 257 H 383 N 65 O 77 S 6 ，分子量为5808。人胰岛素具有以下一级氨基酸序列：

胰岛素吸附在由富马芳基二酮哌嗪（FDKP）和聚山梨酯80组成的载体颗粒上。

Afrezza吸入粉是作为4单位，8单位或12单位药筒提供的干粉。 4单位药筒包含0.35毫克胰岛素。 8单位药筒包含0.7毫克胰岛素。 12单位药筒包含1毫克胰岛素。

Afrezza吸入器

Afrezza吸入器由患者呼吸驱动。当患者通过设备吸气时，粉末被雾化并输送到肺部。运送到肺部的Afrezza量将取决于各个患者因素。

Afrezza-临床药理学

作用机理

胰岛素通过刺激骨骼肌和脂肪吸收周围的葡萄糖以及抑制肝葡萄糖的产生来降低血糖水平。胰岛素抑制脂肪细胞中的脂解，抑制蛋白水解，并增强蛋白质合成。

药效学

胰岛素作用的时间过程（即降低血糖）在不同个体或同一个体内可能有很大不同。图30显示了30个1型糖尿病患者中单剂量4、12和48单位Afrezza的平均药效学特征（即，通过正常血糖钳研究中的葡萄糖输注速率（GIR）随时间推移测得的降糖效果）请参阅图3（A），并在表4中描述围绕效果时机的关键特性：

图3.在1型糖尿病患者中施用Afrezza 4、12和48单位后，平均胰岛素作用（基线校正的葡萄糖输注速率； A）和药代动力学（基线校正的血清胰岛素浓度； B）曲线（N = 30）

平均而言，Afrezza的药效学作用以葡萄糖输注速率-时间曲线（AUC GIR）下的面积衡量，剂量高达48个单位（106、387和1581 mg / kg的4、12和48单位）呈线性增加剂量）。

术中AUC GIR和GIR max的变异性分别约为28％（95％CI 21-42％）和27％（95％CI 20-40％）。

药代动力学

吸收性

图3（B）显示了在30位1型糖尿病患者中进行的一项研究的口服吸入Afrezza 4、12和48单位的药代动力学概况。口服吸入4至48单位Afrezza后，达到最高血清胰岛素浓度的时间为10-20分钟。对于这些剂量水平，血清胰岛素浓度下降至基线约60至240分钟。

性格

口服吸入4至48单位Afrezza后的全身性胰岛素治疗（表观终末半衰期）为120-206分钟。

变化性

通过AUC和C max测量的患者体内胰岛素暴露的变异性分别约为16％（95％CI 12-23％）和21％（95％CI 16-30％）。

代谢与消除

Afrezza的代谢和消除与普通人胰岛素相当。

载体颗粒

临床药理学研究表明，载体颗粒[见说明（11.1） ]不被代谢，并且在被肺吸收后在尿液中没有被清除。口服Afrezza吸入后，平均39％的吸入剂量的载体颗粒被分配到肺部，平均7％的剂量被吞咽。吞咽的部分未从胃肠道吸收，并在粪便中未改变地被清除。

药物相互作用：支气管扩张药和吸入类固醇

沙丁胺醇使Afrezza给予的哮喘患者AUC胰岛素增加25％。尚未评估哮喘患者中氟替卡松对Afrezza给药后胰岛素暴露的影响；然而，在健康志愿者的一项研究中，未观察到胰岛素暴露的显着变化。如果将Afrezza与沙丁胺醇同时使用，则需要经常进行葡萄糖监测和降低剂量。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在一项为期104周的致癌性研究中，仅通过鼻部吸入法给大鼠服用了高达46 mg / kg /天的载体和高达1.23 mg / kg /天的胰岛素。根据跨物种相对体表面积的比较，在最大每日Afrezza剂量为99 mg的胰岛素的全身暴露下，未观察到肿瘤的发生率增加。

在给定剂量高达75 mg / kg / day的载体和高达5 mg / kg / day的Afrezza的转基因小鼠（Tg-ras-H2）进行的26周致癌性研究中，没有观察到肿瘤的发生率增加。

使用具有或不具有代谢激活作用的人外周血淋巴细胞，在Ames细菌致突变性测定和染色体畸变测定中，Afrezza没有遗传毒性。单独的载体在体内小鼠微核试验中没有遗传毒性。

在交配前2周至妊娠第7天，皮下给予10、30和100 mg / kg /天的载体（无胰岛素的载体）的雌性大鼠，剂量不超过100 mg，对雄性育性没有不利影响/ kg /天（基于AUC，每日最大Afrezza每日最大剂量99 mg后的全身暴露量为14-21倍）。在雌性大鼠中，植入前和植入后的损失增加为100 mg / kg /天，但没有增加30 mg / kg /天（全身暴露量是基于AUC的最大每日Afrezza最高剂量99 mg的14-21倍） 。

临床研究

糖尿病Afrezza的临床研究概述

Afrezza已在成人1型糖尿病患者中与基础胰岛素联合使用进行了研究。将Afrezza在1型糖尿病患者中的疗效与门冬胰岛素联合基础胰岛素相比较。 Afrezza已与口服抗糖尿病药联合用于2型糖尿病成年人。将Afrezza在2型糖尿病患者中的功效与安慰剂吸入进行了比较。

1型糖尿病

控制不足的1型糖尿病患者参加了一项为期24周的开放标签，主动对照研究，以评估就餐时间Afrezza与基础胰岛素联合使用对降低血糖的作用。在为期4周的基础胰岛素最佳治疗期后，将344例患者随机分配为每天每餐服用Afrezza（n = 174）或门冬胰岛素（n = 170）。在研究的前12周，将进餐时的胰岛素剂量调整至血糖目标，并在研究的后12周保持稳定。在第24周时，用基础胰岛素和进餐时间Afrezza进行治疗可使HbA1c平均降低，达到预先规定的0.4％的非劣效性。与门冬胰岛素相比，Afrezza提供的HbA1c减少较少，差异具有统计学意义。 More subjects in the insulin aspart group achieved the HbA1c target of ≤7% (Table 5).

Type 2 Diabetes

A total of 479 adult patients with type 2 diabetes inadequately controlled on optimal/maximally tolerated doses of metformin only, or 2 or more oral antidiabetic (OAD) agents participated in a 24-week, double-blind, placebo-controlled study. Following a 6-week run-in period, 353 patients were randomized to Afrezza (n=177) or an inhaled placebo powder without insulin (n=176). Insulin doses were titrated for the first 12 weeks and kept stable for the last 12 weeks of the study. OADs doses were kept stable. At Week 24, treatment with Afrezza plus OADs provided a mean reduction in HbA1c that was statistically significantly greater compared to the HbA1c reduction observed in the placebo group (Table 6).

供应/存储和处理方式

Afrezza (insulin human) Inhalation Powder is available as 4 unit, 8 unit and 12 unit single-use cartridges. Three cartridges are contained in a single cavity of a blister strip. Each card contains 5 blister strips separated by perforations for a total of 15 cartridges. For convenience, the perforation allows users to remove a single strip containing 3 cartridges. Two cards of the same cartridge strength are packaged in a foil laminate overwrap (30 cartridges per foil package).

The cartridges are color-coded, blue for 4 units, green for 8 units and yellow for 12 units. Each cartridge is marked with " Afrezza " and "4 units", "8 units" or "12 units".

The Afrezza Inhaler is individually packaged in a clear overwrap. The inhaler is fully assembled with a removable mouthpiece cover. The Afrezza Inhaler can be used for up to 15 days from the date of first use. After 15 days of use, the inhaler must be discarded and replaced with a new inhaler.

Afrezza is available in the following configurations:

• NDC 47918-874-90, Afrezza (insulin human) Inhalation Powder: 90 − 4 unit cartridges and 2 inhalers
• NDC 47918-878-90, Afrezza (insulin human) Inhalation Powder: 90 − 8 unit cartridges and 2 inhalers
• NDC 47918-891-90, Afrezza (insulin human) Inhalation Powder: 90 − 12 unit cartridges and 2 inhalers
• NDC 47918-898-18, Afrezza (insulin human) Inhalation Powder: 180 cartridges; 90 – 8 unit cartridges and 90 - 12 unit cartridges and 2 inhalers
• NDC 47918-880-18, Afrezza (insulin human) Inhalation Powder: 180 cartridges; 90 – 4 unit cartridges and 90 - 8 unit cartridges and 2 inhalers (Titration Pack)

• NDC 47918-902-18, Afrezza (insulin human) Inhalation Powder; 180 cartridges; 60 – 4 unit cartridges, 60 – 8 unit cartridges and 60 – 12 unit cartridges and 2 inhalers (Titration Pack)

存储

Not in Use: Refrigerated Storage 2–8ºC (36–46ºF)

In Use: Room Temperature Storage 25ºC (77ºF), excursions permitted 15–30ºC (59–86ºF)

Do not put a blister card or strip back into the refrigerator after being stored at room temperature.

Inhaler Storage:

Store at 2–25ºC (36–77ºF); excursions permitted. Inhaler may be stored refrigerated, but should be at room temperature before use.

Handling:

Before use, cartridges should be at room temperature for 10 minutes.

病人咨询信息

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide and Instructions for Use).

Instructions

Instruct patients to read the Medication Guide before starting Afrezza therapy and to reread it each time the prescription is renewed, because information may change. Instruct patients to inform their healthcare provider or pharmacist if they develop any unusual symptom, or if any known symptom persists or worsens.

Inform patients of the potential risks and benefits of Afrezza and of alternative modes of therapy. Inform patients about the importance of adherence to dietary instructions, regular physical activity, periodic blood glucose monitoring and HbA1c testing, recognition and management of hypoglycemia and hyperglycemia, and assessment for diabetes complications. Advise patients to seek medical advice promptly during periods of stress such as fever, trauma, infection, or surgery, as medication requirements may change.

Instruct patients to use Afrezza only with the Afrezza inhaler.

Inform patients that the most common adverse reactions associated with the use of Afrezza are hypoglycemia, cough, and throat pain or irritation.

Advise women with diabetes to inform their physician if they are pregnant or are planning to become pregnant while using Afrezza.

Acute Bronchospasm in Patients with Chronic Lung Disease

Advise patients to inform their physicians if they have a history of