Rozlytrek

Rozlytrek的适应症和用法

ROS1阳性非小细胞肺癌

Rozlytrek被指定用于治疗其肿瘤呈ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

NTRK基因融合阳性实体瘤

Rozlytrek适用于治疗12岁以上的实体瘤的成年和小儿患者：

• 具有神经营养性酪氨酸受体激酶（ NTRK ）基因融合，而没有已知的获得性耐药突变，
• 转移或可能导致严重发病的手术切除，并且
• 在治疗后进展或没有令人满意的替代疗法。

根据肿瘤反应率和反应持续时间，该适应症得到加速批准[见临床研究（14.2） ] 。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Rozlytrek剂量与用法

患者选择

根据肿瘤标本中ROS1重排的存在，选择用Rozlytrek治疗转移性NSCLC的患者[参见临床研究（14.1） ] 。目前尚无FDA批准的用于检测NSCLC中ROS1重排的方法，用于选择用Rozlytrek治疗的患者。

根据NTRK基因融合体的存在，选择用Rozlytrek治疗局部晚期或转移性实体瘤的患者[参见临床研究（14.2） ] 。没有FDA批准的用于检测实体瘤中NTRK基因融合的测试。

ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量

Rozlytrek的建议剂量为每天600毫克口服一次，有或没有食物，直到疾病进展或不可接受的毒性。

NTRK基因融合阳性实体瘤的推荐剂量

大人

成年人中Rozlytrek的推荐剂量为每天600毫克，有或没有食物，直到疾病进展或不可接受的毒性为止。

12岁及以上的儿童患者（青少年）

Rozlytrek的推荐剂量基于身体表面积（BSA），如下表1所示。每天口服一次Rozlytrek（有或没有食物），直至疾病进展或不可接受的毒性。

不良反应的剂量调整

表2中列出了减少不良反应的推荐剂量。

表3描述了针对特定不良反应的剂量调整。

药物相互作用的剂量修改

中度和强效CYP3A抑制剂

BSA大于1.50 m 2的12岁及以上的成人和儿童患者

避免将Rozlytrek与中度或强效CYP3A抑制剂并用。如果无法避免共同给药，请按以下方式减少Rozlytrek剂量：

• 中度CYP3A抑制剂：每天口服200 mg
• 强效CYP3A抑制剂：每天一次口服100 mg

在终止强效或中效CYP3A抑制剂3至5个消除半衰期后，恢复开始使用CYP3A抑制剂之前的Rozlytrek剂量[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ]。

行政

整个吞服胶囊。请勿打开，压碎，咀嚼或溶解胶囊中的内容物。

如果患者错过剂量，请指示患者补足该剂量，除非下次剂量在12小时内到期。

如果患者在服药后立即呕吐，请指示患者重复该剂量。

剂型和优势

硬胶囊：

• 100毫克：大小为2的黄色不透明主体和盖子，主体上以蓝色墨水印有“ ENT 100”。
• 200毫克：大小为0的橙色不透明主体和盖子，主体上以蓝色墨水印有“ ENT 200”。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

充血性心力衰竭

在355例临床试验中接受Rozlytrek的患者中，有3.4％的患者发生充血性心力衰竭（CHF），其中3级（2.3％） [见不良反应（6.1） ]。在临床试验中，未进行基线心功能和除心电图（ECG）之外的常规心脏监测，并且入选标准排除了在研究进入后3个月内有症状性CHF，心肌梗塞，不稳定型心绞痛和冠状动脉搭桥术的患者。在12例CHF患者中，中位发病时间为2个月（范围：11天至12个月）。 Rozlytrek在其中6例患者（50％）中被中断，在其中2例（17％）患者中止。在Rozlytrek中断或中止并采取适当的医疗措施后，有6例（50％）CHF消退。另外，有0.3％的患者记录到没有CHF的心肌炎。

在有症状或已知CHF危险因素的患者中，在开始进行Rozlytrek之前应评估左心室射血分数（LVEF）。监测患者的CHF的临床体征和症状，包括呼吸急促和浮肿。对于有或没有射血分数降低的心肌炎患者，可能需要MRI或心脏活检才能做出诊断。对于新发或CHF恶化的患者，请停药Rozlytrek，采取适当的医疗措施，并重新评估LVEF。根据CHF的严重程度或LVEF恶化，恢复到基线水平或永久停药后以降低的剂量恢复Rozlytrek [请参阅剂量和给药方法（2.4） ] 。

中枢神经系统的影响

接受Rozlytrek的患者发生了广泛的中枢神经系统（CNS）不良反应，包括认知障碍，情绪障碍，头晕和睡眠障碍。

在整个临床试验中接受Rozlytrek的355名患者中，有96名（27％）出现了认知障碍。在开始使用Rozlytrek的3个月内，出现症状的比例为74（77％）。认知障碍包括认知障碍（8％），精神错乱状态（7％），注意力障碍（4.8％），记忆障碍（3.7％），健忘症（2.5％），失语症（2.3％），精神状态改变（2％ ），幻觉（1.1％）和del妄（0.8％）。 4.5％的患者发生3级认知不良反应。在96名认知障碍患者中，由于认知不良反应，需要减少剂量的患者占13％，需要中断剂量的患者占18％，停用Rozlytrek的患者占1％。

在355例临床试验中接受Rozlytrek的患者中，有36例（10％）经历了情绪障碍。情绪障碍发作的中位时间为1个月（范围：1天至9个月）。 ≥1％的患者发生的情绪障碍包括焦虑（4.8％），抑郁（2.8％）和躁动（2％）。 0.6％的患者发生3级情绪障碍。在治疗结束后的11天，有1例完全自杀。在36名经历过情绪障碍的患者中，有6％的患者需要降低剂量，有6％的患者需要中断剂量，并且没有患者因情绪障碍而中断Rozlytrek。

355名患者中有136名（38％）出现头晕。在136名经历头晕的患者中，有2.2％的患者发生3级头晕。 10％的患者需要降低剂量，7％的患者需要中断剂量，而0.7％的患者因头晕而停用Rozlytrek。

在355例临床试验中接受Rozlytrek的患者中，有51例（14％）经历了睡眠障碍。睡眠障碍包括失眠（7％），嗜睡（7％），失眠（1.1％）和睡眠障碍（0.3％）。 0.6％的患者发生3级睡眠障碍。在51名经历睡眠障碍的患者中，有6％需要降低剂量，没有患者因睡眠障碍而停止Rozlytrek。

有无中枢神经转移的患者中枢神经系统不良反应的发生率相似。但是，头晕的发生率（38％对31％），头痛（21％对13％），感觉异常（20％对6％），平衡障碍（13％对4％）和精神错乱的发生率（11％对2）与未接受过CNS放射治疗的患者（N = 90）相比，接受过CNS放射治疗的患者（N = 90）的百分比似乎有所增加。

使用Rozlytrek向患者和看护者建议这些风险。建议患者正经历中枢神经系统不良反应时不要驾驶或操作危险机械。停药，待改善后以相同或减少的剂量停用，或根据严重程度永久停用Rozlytrek [请参阅剂量和用法（2.4） ] 。

骨骼骨折

Rozlytrek增加骨折的风险。在扩大的安全人群中，包括在整个临床试验中接受Rozlytrek的338名成年患者和30例儿科患者，有5％的成年患者和23％的儿科患者经历了骨折[请参见特定人群的使用（8.4） ] 。在成年患者中，一些骨折是在跌倒或对患处造成其他创伤的情况下发生的，而在儿科患者中，所有骨折都是在创伤很小或没有创伤的患者中发生的。通常，对骨折部位的肿瘤受累程度评估不足。然而，在一些患者中报告了可能指示肿瘤受累的放射学异常。在成人和儿童患者中，大多数骨折是髋部或其他下肢骨折（例如股骨或胫骨干）。在少数患者中，发生了双侧股骨颈骨折。成人的中位骨折时间为3.8个月（0.3到18.5个月），小儿患者为4.0个月（1.8到7.4个月）。由于骨折，在41％的成年人和43％的小儿患者中中断了Rozlytrek。没有患者因骨折而中断Rozlytrek。

及时评估有骨折迹象或症状（例如疼痛，活动度变化，畸形）的患者。没有关于Rozlytrek对已知骨折愈合和未来骨折风险的影响的数据。

肝毒性

在接受Rozlytrek的355位患者中，任何等级的AST升高发生在42％的患者中，而任何等级的ALT升高在36％的患者中发生。分别有2.5％和2.8％的患者发生3-4级AST或ALT升高；发生率可能低估了，因为4.5％的患者未进行治疗后肝功能检查[见不良反应（6.1） ] 。 AST升高的中位时间为2周（范围：1天至29.5个月）。发生ALT升高的中位时间为2周（范围：1天至9.2个月）。 AST或ALT升高导致剂量中断或降低的患者分别占0.8％和0.8％。 Rozlytrek因0.8％的患者AST或ALT升高而中断。

在治疗的第一个月中，每2周监测一次肝脏检查，包括ALT和AST，然后在临床上每月监测一次。根据严重程度暂停或永久终止Rozlytrek。如果隐瞒，以相同或减少的剂量恢复Rozlytrek [请参阅剂量和用法（2.4） ] 。

高尿酸血症

在355例临床试验中接受Rozlytrek的患者中，有32例（9％）经历了高尿酸血症，其症状为不良反应以及尿酸水平升高。 1.7％的患者发生4级高尿酸血症，包括一名因肿瘤溶解综合征死亡的患者。在32例高尿酸血症性不良反应患者中，34％要求降低尿酸水平以降低尿酸水平，6％要求降低剂量，6％要求中断剂量。开始降低尿酸盐剂量的药物后，高尿酸血症在73％的患者中得到解决，而没有中断或减少Rozlytrek的剂量。没有患者因高尿酸血症而停用Rozlytrek。

在开始Rozlytrek之前和治疗期间定期评估血清尿酸水平。监视患者的高尿酸血症的体征和症状。开始使用临床指示的降尿酸盐药物治疗，并拒绝Rozlytrek治疗高尿酸血症的体征和症状。根据严重程度改善体征或症状后，以相同或减少的剂量恢复Rozlytrek [请参阅剂量和给药方法（2.4） ] 。

QT间隔延长

在整个临床试验中接受Rozlytrek的355位患者中，有3.1％至少接受过基线ECG评估的患者在开始Rozlytrek后经历了QTcF间隔延长> 60 ms，而0.6％的QTcF间隔> 500 ms [请参阅不良反应（6.1） ，临床药理学（12.2） ]。

监测已患有QTc间隔延长或有显着风险的患者，包括已知长QT综合征，临床上明显的心律失常，严重或不受控制的心力衰竭以及服用与QT延长相关的其他药物的患者。在治疗期间以及在治疗期间定期评估QT间隔和电解质，并根据危险因素（例如充血性心力衰竭，电解质异常或已知延长QTc间隔的药物）调整频率。根据QTc间隔延长的严重程度，停药Rozlytrek，然后以相同或减少的剂量恢复服用，或永久中止[参见剂量和用法（2.4） ] 。

视力障碍

在355例临床试验中接受Rozlytrek的患者中，有21％的患者发生视力改变，包括1级（82％），2级（14％）和3级（0.8％） [见不良反应（6.1） ] 。 ≥1％的视力障碍包括视力模糊（8.7％），畏光（5.1％），复视（3.1％），视力障碍（2％），视力检查（1.3％），白内障（1.1％）和玻璃体漂浮物（ 1.1％）。

对于出现新的视觉变化或影响日常生活活动的变化的患者，应停止Rozlytrek直至改善或稳定，并在临床上适当地进行眼科评估。改善或稳定后，以相同或减少的剂量恢复Rozlytrek [请参阅剂量和用法（2.4） ] 。

胚胎-胎儿毒性

根据有关人类先天性突变导致TRK信号变化，动物研究的发现及其作用机理的文献报道，Rozlytrek对孕妇给药可引起胎儿伤害。根据曲线下的面积（AUC），对怀孕大鼠施用entrectinib导致在600 mg剂量下人体暴露量约为人体暴露量2.7倍的畸形。

建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性患者在用Rozlytrek治疗期间以及最终剂量后5周内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜力的女性伴侣在使用Rozlytrek治疗期间以及最终剂量后3个月内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（ 8.1、8.3 ） ”） 。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 充血性心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 中枢神经系统影响[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 骨骼骨折[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 高尿酸血症[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• QT时间间隔延长[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 视力障碍[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

“警告和注意事项”及以下的数据反映了355例患者接触Rozlytrek的情况，其中包括172例（48％）的患者接受6个月或更长时间的暴露，以及84例（24％）的患者1年或更长时间的暴露。 Rozlytrek在一项成人剂量寻找试验[ALKA（n = 57）]，一项成人剂量寻找和活性估计试验[STARTRK-1（n = 76）]，一项剂量寻找和活性估计中进行了研究。儿童和成年患者的临床试验[STARTRK-NG（n = 16）]，以及成人单臂活动评估试验[STARTRK-2（n = 206）]。

人口特征为：中位年龄55岁（范围：4至86岁）； 5％（n = 17）小于18岁； 55％为女性；白人占66％，亚裔占23％，黑人占5％；西班牙裔/拉丁美洲裔占3％。最常见的肿瘤（≥5％）是肺（56％），肉瘤（8％）和结肠（5％）。 ROS1基因融合体占42％， NTRK基因融合体占20％。大多数成年人（75％）每天口服一次Rozlytrek 600毫克。成人每天一次的剂量范围为100 mg / m 2至1600 mg / m 2 ，儿科患者每天一次的剂量范围为250 mg / m 2至750 mg / m 2 。 Rozlytrek不适用于年龄小于12岁的儿童患者[请参见“在特定人群中使用（8.4）” ] 。

39％的患者发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应（≥2％）为肺炎（3.9％），呼吸困难（3.7％），胸腔积液（3.4％），败血症（2.5％），肺栓塞（2.3％），呼吸衰竭（2％）和发热（2％）。 60％的患者发生3或4级不良反应；最常见的（≥2％）是肺部感染（5％），体重增加（7％），呼吸困难（6％），疲劳/乏力（5％），认知障碍（4.5％），晕厥（2.5％），肺栓塞（3.4％），缺氧（3.4％），胸腔积液（3.1％），低血压（2.8％），腹泻（2％）和尿路感染（2.5％）。致命事件包括呼吸困难（0.6％），肺炎（0.6％），败血症（0.6％），完全自杀（0.3％），大肠穿孔（0.3％）和肿瘤溶解综合征（0.3％）。一名患者在服用一剂Rozlytrek后停止发展Rozlytrek，并服用高剂量的皮质类固醇，此病就解决了4级心肌炎。

接受Rozlytrek治疗的患者中有9％因不良反应而永久停药。导致永久停药的最常见不良反应（每个<1％）是肺炎，心脏呼吸骤停，呼吸困难和疲劳。

46％的患者发生了由于不良反应引起的剂量中断。导致中断的最常见不良反应（≥2％）是血肌酐增加（4％），疲劳（3.7％），贫血（3.1％），腹泻（2.8％），发热（2.8％），头晕（2.5） ％），呼吸困难（2.3％），恶心（2.3％），肺炎（2.3％），认知障碍（2％）和中性粒细胞减少症（2％）。

接受Rozlytrek治疗的患者中有29％由于不良反应导致剂量减少。导致剂量减少（≥1％）的最常见不良反应是头晕（3.9％），血肌酐增加（3.1％），疲劳（2.3％），贫血（1.7％）和体重增加（1.4％）。

最常见的不良反应（≥20％）为疲劳，便秘，消化不良，水肿，头晕，腹泻，恶心，感觉异常，呼吸困难，肌痛，认知障碍，体重增加，咳嗽，呕吐，发热，关节痛和视力障碍。

表4总结了在这355名患者中观察到的不良反应。

≤10％的患者发生的临床相关不良反应包括吞咽困难（10％），跌倒（8％），胸腔积液（8％），骨折（6％），低氧（4.2％），肺栓塞（3.9％），晕厥（3.9％），充血性心力衰竭（3.4％）和QT延长（3.1％） 。

表5总结了实验室异常。

药物相互作用

其他药物对Rozlytrek的影响

中度和强效CYP3A抑制剂

BSA大于1.50 m 2的12岁及以上的成人和儿童患者

Rozlytrek与强或中度CYP3A抑制剂的共同给药会增加entrectinib血浆浓度[见临床药理学（12.3） ]，这可能会增加不良反应的发生频率或严重程度。避免将强效或中效CYP3A抑制剂与Rozlytrek并用。如果无法避免共同给药，请减少Rozlytrek剂量[请参阅剂量和用法（2.5） ，临床药理学（12.3） ]。

12岁及以上BSA小于或等于1.50 m 2的小儿患者

避免将Rozlytrek与中度或强效CYP3A抑制剂共同给药[见临床药理学（12.3） ] 。

在用Rozlytrek治疗期间避免使用葡萄柚产品，因为它们含有CYP3A抑制剂。

中度和强CYP3A诱导剂

将Rozlytrek与强或中度CYP3A诱导剂共同给药会降低entrectinib血浆浓度[见临床药理学（12.3） ]，这可能会降低Rozlytrek的疗效。避免将强效和中效CYP3A诱导剂与Rozlytrek并用。

延长QT间隔的药物

Rozlytrek可能会导致QTc间隔延长。避免将Rozlytrek与具有延长QT / QTc间隔的已知潜力的其他产品合用[请参阅警告和注意事项（5.6） ，临床药理学（12.2） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据先天性突变导致TRK信号改变的人类文献报道，动物研究发现及其作用机制[参见临床药理学（12.1） ] ，当对孕妇服用Rozlytrek会造成胎儿伤害。目前尚无孕妇使用Rozlytrek的数据。在器官发生期间给怀孕的大鼠施用恩替替尼会导致母体暴露时畸形，约为600毫克剂量下人类暴露量的2.7倍（参见数据） 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

数据

人数据

关于TRK途径蛋白先天性突变的个人的已发表报告表明，TRK介导的信号传导的减少与肥胖，发育迟缓，认知障碍，对疼痛的不敏感性和无汗症有关。

动物资料

恩特替尼在器官形成期间以200 mg / kg的剂量施予怀孕的大鼠[导致600毫克剂量下的暴露量高达人体暴露量（AUC）的2.7倍]导致母体毒性和胎儿畸形，包括身体封闭缺陷（卵泡破裂和胃痉挛）和椎骨，肋骨和四肢畸形（小mel症和轻度畸形），但无胚胎致死性。 ≥12.5和50 mg / kg的剂量[分别为600 mg剂量下人的暴露量（AUC）的约0.2和0.9倍]发生了较低的胎儿体重和骨骼骨化程度降低。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中存在恩替替尼或其代谢产物或它们对母乳喂养的孩子或对产奶量的影响的数据。由于Rozlytrek母乳喂养的儿童可能产生不良反应，建议哺乳期妇女在用Rozlytrek进行治疗期间以及最终剂量后7天内停止母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

在开始使用Rozlytrek之前，请验证具有生殖潜能的女性的怀孕状况[请参阅在特定人群中使用（8.1） ] 。

避孕

向孕妇服用时，Rozlytrek可能引起胚胎对胎儿的伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1） ”）。

女性

劝告有生殖潜力的女性患者在用Rozlytrek治疗期间以及最终剂量后至少5周内使用有效的避孕方法（请参阅“在特定人群中使用（8.1） ”） 。

雄性

建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在用Rozlytrek治疗期间以及最终剂量后的3个月内使用有效的避孕药[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

已经确定了Rozlytrek在12岁及以上患有NTRK基因融合的实体瘤的儿科患者中的安全性和有效性。 Rozlytrek在青春期患者中的有效性是根据对三个带有NTRK基因融合体（ALKA，STARTRK-1和STARTRK-2）且具有药代动力学的实体瘤成年患者的三项开放标签，单臂临床试验的数据推断得出的STARTRK-NG中注册的青少年数据。与接受600 mg Rozlytrek剂量的成人相比，基于12岁及12岁以上小儿患者的Rozlytrek剂量具有相似的全身暴露[见剂量和给药方法（2.3） ，不良反应（6.1） ，临床药理学（ 12.3） ，临床研究（14.2） ] 。

Rozlytrek在儿科患者中的临床经验有限。 Rozlytrek在12岁及12岁以上儿科患者中的安全性是根据成人数据和来自STARTRK-NG的30名儿科患者数据的推断得出的。在这30名患者中，有7％的人<2年（n = 2），77％的人2至<12岁（n = 23），17％的人是12至<18岁（n = 5）； 57％有转移性疾病（n = 17），44％有局部晚期疾病（n = 13）；所有患者均已接受过癌症的先前治疗，包括手术，放疗或全身治疗。最常见的癌症是神经母细胞瘤（47％），原发性中枢神经系统肿瘤（30％）和肉瘤（10％）。所有儿科患者的中位暴露时间为4.2个月（范围：0.2至22.7个月）。

由于儿科和成年患者的数量少，Rozlytrek临床研究的单臂设计以及诸如儿科和成年患者之间的感染易感性差异等混杂因素，因此无法确定观察到的发病率差异是否可能Rozlytrek不良反应的发生与患者年龄或其他因素有关。在扩大的安全性数据库中，包括在整个临床试验中接受Rozlytrek的338名成年患者和30名儿科患者，与之相比，在儿科患者（n = 30）中发生3级或4级不良反应和实验室异常的频率更高（≥5％）。成人（n = 338）有中性粒细胞减少症（27％vs 2％），骨折（23％vs 5％），体重增加（20％vs 7％），血小板减少症（10％vs 0.3％），淋巴细胞减少（7％vs. 1％），γ-谷氨酰转移酶增加（7％对0％）以及与设备相关的感染（7％对0.3％）。三名儿科患者因不良反应（4级肺水肿，3级呼吸困难和4级胰腺炎）而停药。

尚未确定Rozlytrek在患有NTRK基因融合的实体瘤的小于12岁的小儿患者中的安全性和有效性。

尚未确定Rozlytrek在小儿ROS1阳性NSCLC患者中的安全性和有效性。

幼兽毒性数据

在一项为期13周的幼年大鼠毒理学研究中，从出生后第7天到第97天每天对动物给药（大约相当于新生儿到成年）。 Entrectinib导致：

• ≥4 mg / kg /天的剂量可降低体重增加并延迟性成熟（约是600 mg剂量下人体暴露（AUC）的0.06倍），
• 神经行为评估的缺陷，包括功能性观察电池以及学习和记忆（剂量≥8 mg / kg /天，约为人体在600 mg剂量下暴露的0.14倍），以及
• 剂量≥16 mg / kg / day时股骨长度减少（大约是600 mg剂量下人暴露的0.18倍）。

老人用

在整个临床试验中接受Rozlytrek的355名患者中，有25％为65岁或以上，有5％为75岁或以上。 Rozlytrek的临床研究没有包括足够多的老年患者来确定他们是否与年轻患者有所不同。

肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全的患者（根据Cockcroft-Gault公式计算的CLcr 30至<90 mL / min），建议不调整剂量。 Rozlytrek尚未在严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min）的患者中进行研究[见临床药理学（12.3） ]。

肝功能不全

对于轻度（总胆红素≤1.5倍正常值上限）肝功能不全的患者，建议不调整剂量。尚未对中度（总胆红素> 1.5至3倍ULN的患者）和严重（总胆红素> 3倍ULN的）肝功能不全的患者进行Rozlytrek的研究[参见临床药理学（12.3） ]。

Rozlytrek说明

恩替替尼是一种激酶抑制剂。恩替替尼的分子式为C 31 H 34 F 2 N 6 O 2 ，分子量为560.64道尔顿。化学名称为N- [5-（3,5-二氟苄基）-1H-吲唑-3-基] -4-（4-甲基哌嗪-1-基）-2-（四氢-2H-吡喃-4-基氨基）苯甲酰胺。恩替替尼的化学结构如下：

恩替替尼为白色至浅粉红色粉末。

Rozlytrek (entrectinib) capsules for oral use are supplied as printed hard-shell capsules containing 100 mg (yellow opaque HPMC capsule) or 200 mg of entrectinib (orange opaque HPMC capsule). Inactive ingredients are tartaric acid, lactose anhydrous, hypromellose, crospovidone, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, and magnesium stearate.

The yellow opaque capsule shell contains hypromellose, titanium dioxide, and yellow iron oxide. The orange opaque capsule shell contains hypromellose, titanium dioxide, and FD&C yellow #6. The printing ink contains shellac, propylene glycol, strong ammonia solution, and FD&C blue #2 aluminum lake.

Rozlytrek - Clinical Pharmacology

作用机理

Entrectinib is an inhibitor of the tropomyosin receptor tyrosine kinases (TRK) TRKA, TRKB, and TRKC (encoded by the neurotrophic tyrosine receptor kinase [ NTRK ] genes NTRK1, NTRK2, and NTRK3 , respectively), proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS1 (ROS1), and anaplastic lymphoma kinase (ALK) with IC 50 values of 0.1 to 2 nM. Entrectinib also inhibits JAK2 and TNK2 with IC 50 values > 5 nM. The major active metabolite of entrectinib, M5, showed similar in vitro activity against TRK, ROS1, and ALK.

Fusion proteins that include TRK, ROS1, or ALK kinase domains can drive tumorigenic potential through hyperactivation of downstream signaling pathways leading to unconstrained cell proliferation. Entrectinib demonstrated in vitro and in vivo inhibition of cancer cell lines derived from multiple tumor types harbori