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鲁康斯特
鲁康斯特
什么是Ruconest？
Ruconest是一种称为C1酯酶抑制剂的蛋白质的人为形式，它天然存在于血流中，有助于控制体内肿胀。患有遗传性血管性水肿的人没有足够的这种蛋白质。遗传性血管性水肿可引起肿胀和症状发作，例如胃部不适或呼吸困难。
Ruconest用于治疗遗传性血管性水肿患者的血管性水肿发作。该药物用于至少13岁的成人和儿童。
Ruconest也可用于本用药指南中未列出的目的。
重要信息
如果您对兔子或兔子产品（肉，毛皮，毛皮）过敏，则不应使用Ruconest。
在服药之前
如果您对Ruconest过敏，则不要使用它，或者：
如果您对兔子或兔子产品（肉，毛皮，兽皮）过敏；要么
如果您曾经对Ruconest或其他C1酯酶抑制剂（例如Berinert或Cinryze）发生过危及生命的过敏反应。
为确保Ruconest对您安全，请告知您的医生是否患有：
冠状动脉疾病（动脉硬化）；要么
中风或血凝块的病史。
预计该药不会伤害未出生的婴儿。告诉医生您是否怀孕或计划怀孕。
目前尚不清楚锥抑素α是否会进入母乳或是否会损害哺乳婴儿。告诉医生您是否正在母乳喂养婴儿。
未批准Ruconest被13岁以下的任何人使用。
Ruconest如何服用？
遵循处方标签上的所有指示。请勿大量使用Ruconest，也不要使用超过建议的时间。
通过静脉内注射将Ruconest注入静脉。您可能会看到如何在家中使用静脉注射。如果您不了解如何进行注射以及正确处置用过的针头，静脉输液管和其他用于注射药物的物品，请勿自行注射该药物。
Ruconest是一种粉末药物，使用前必须先与液体（稀释剂）混合。如果您在家中使用注射剂，请确保您了解如何正确混合和储存药物。询问您的药剂师哪种稀释剂可以安全地与这种药粉混合。
在混合药物或准备注射之前，请洗手。
阅读提供给您的所有患者信息，用药指南和说明表。如有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。
将Ruconest混合后，存放在冰箱中，并在8小时内使用。不要冻结。
如果您将其保持在室温下，应立即使用混合药物。
最简单的剂量基于体重。您可能需要使用两个小瓶的statstatat alfa粉末来组成一个剂量。仔细按照您的药物提供的所有混合说明进行操作。
该药的每个一次性瓶（瓶）仅供一次使用。一次使用后扔掉，即使在注射剂量后仍剩一些药物。
该药物必须缓慢注射，静脉输注大约需要5分钟才能完成。
通常，单剂量的他汀类药物就足以治疗血管性水肿发作。如果仅服用一剂后症状仍未好转，则可能需要服用第二剂。
将未混合的干粉存放在冰箱或阴凉处。保持药物避光，不要使其冻结。标签上的有效期过后，请丢弃所有未使用的小瓶。
如果我错过剂量怎么办？
由于Ruconest在需要时使用，因此它没有每日的给药时间表。如果使用此药后症状仍未改善，请立即致电医生。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
使用Ruconest后应该避免什么？
关于食物，饮料或活动的任何限制，请遵循医生的指示。
最简陋的副作用
如果您有过敏反应迹象，请寻求紧急医疗救助：皮疹或荨麻疹；胸闷，喘息，呼吸困难；蓝色的嘴唇或牙龈；心跳加快；感觉你可能会昏倒;脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
突然的麻木或虚弱（尤其是在身体的一侧）；
突然的剧烈头痛，言语不清，视力或平衡问题；要么
一只或两只腿疼痛，肿胀，发热或发红。
常见的副作用可能包括：
头痛;
腹泻;要么
恶心。
这不是完整的副作用列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Ruconest？
其他药物可能会与锥状细胞α相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。向您的每个医疗保健提供者告知您现在使用的所有药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2018 Cerner Multum，Inc.版本：1.01。
注意：本文档包含有关锥形抑癌素α的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Ruconest品牌。
对于消费者
适用于阿司匹伐他汀：静脉注射液重新配制
我需要马上打电话给我的医生什么副作用？
警告/警告：尽管这种情况很少见，但有些人在服药时可能会有非常严重的副作用，有时甚至是致命的副作用。如果您有以下任何与严重不良副作用相关的症状或体征，请立即告诉医生或寻求医疗帮助：
- 过敏反应的迹象，如皮疹；麻疹;瘙痒;发红或发烧的皮肤发红，肿胀，起泡或脱皮；喘息胸部或喉咙发紧；呼吸，吞咽或说话困难；异常嘶哑或嘴，脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
- 身体一侧虚弱，说话或思考困难，平衡失调，面部一侧下垂或视力模糊。
- 头晕或昏倒非常严重。
- 口腔颜色变为蓝色。
- 快速的心跳。
- 如果您发现有血液凝块的迹象，例如胸痛或压迫，请立即致电医生。咳血；气促;腿或手臂肿胀，温暖，麻木，颜色变化或疼痛;或说话或吞咽困难。
这种药物还有哪些其他副作用？
所有药物都可能引起副作用。但是，许多人没有副作用，或者只有很小的副作用。如果这些副作用或任何其他副作用困扰您或不消失，请致电您的医生或获得医疗帮助：
- 腹泻。
- 头痛。
- 胃部不适。
这些并非所有可能发生的副作用。如果您对副作用有疑问，请致电您的医生。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。
您可以致电1-800-332-1088向FDA报告副作用。您也可以在https://www.fda.gov/medwatch报告副作用。
对于医疗保健专业人员
适用于锥型阿尔法：静脉注射粉剂
一般
最常见的不良反应是头痛，恶心和腹泻。 [参考]
神经系统
很常见（10％或更多）：头痛（高达10％）
常见（1％至10％）：眩晕，程序性头痛
罕见（0.1％至1％）：感觉异常[Ref]
皮肤科
常见（1％至10％）：血管性水肿，边缘性红斑，皮肤灼热感
罕见（0.1％至1％）：荨麻疹
上市后报告：皮疹[参考]
胃肠道
常见（1％至10％）：恶心，腹泻
罕见（0.1％至1％）：腹部不适，口腔感觉异常
上市后报告：腹部疼痛[参考]
呼吸道
普通（1％至10％）：打喷嚏
罕见（0.1％至1％）：喉咙刺激[参考]
血液学
常见（1％至10％）：纤维蛋白D-二聚体增加[参考]
免疫学的
常见（1％至10％）：C反应蛋白增加[参考]
肌肉骨骼
常见（1％至10％）：背痛[Ref]
眼科
常见（1％至10％）：脂肪瘤
其他
罕见（0.1％至1％）：膨胀[参考]
参考文献
1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
2.“产品信息。Ruconest（conestat alfa）。” Valeant Pharmaceuticals，位于哥斯达黎加梅萨。
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
2.3重组
每个包装均包含一个一次性的RUCONEST小瓶。要重构，还需要满足以下条件：
- 注射用无菌水（稀释剂）-每瓶至少需要重新配制的RUCONEST小瓶14 mL。
- 消毒湿巾
- 注射器
- 市售的样品瓶适配器和注射器鲁尔锁或大口径针头。如果使用带样品瓶适配器的注射器，请为每个小瓶的RUCONEST和稀释剂使用新的样品瓶适配器。
提供以下程序，作为RUCONEST重组和管理的一般准则。
- 确保RUCONEST样品瓶和稀释剂样品瓶处于室温。
- 从RUCONEST和稀释瓶中取下翻盖。用消毒抹布处理小瓶塞，然后使其干燥。
- 使用注射器/针头或注射器/小瓶适配器，从稀释瓶中取出14 mL无菌水进行注射。
- 移开注射器并将稀释剂转移到RUCONEST样品瓶中。缓慢添加稀释剂，以避免对粉末产生强力影响。缓慢旋转小瓶以使其混合并避免起泡。
- 使用另外的14 mL稀释剂和第二小瓶RUCONEST重复此过程。
- 如果同一位患者要接受一个以上的药瓶，则可以将多个药瓶的内容物合并到一个给药装置（即注射器）中。
- 重建后和使用前，目视检查RUCONEST是否有颗粒物质和变色。重构后的溶液应为无色，透明且无可见颗粒。如果溶液浑浊，有色或含有颗粒，请勿使用。
- RUCONEST样品瓶仅供一次性使用。
- 立即使用重组后的产品，或在36ºF-46ºF（2º-8ºC）下存储的8小时内使用。丢弃部分用过的小瓶。
- 不要冷冻重新配制的溶液。
2.4行政
- 请勿将RUCONEST与其他药品混合使用。通过单独的输液管线管理RUCONEST。
- 服用RUCONEST时要使用无菌技术。
- 遵循建议的静脉穿刺指南以开始静脉治疗。
- 通过约5分钟的缓慢静脉内注射来管理RUCONEST。
- 对于自我管理，请在临床环境之外为患者提供静脉注射的指导和培训，以便患者在识别出HAE发作的症状后可以自我管理RUCONEST（请参阅患者咨询信息[17]）。
- 给药后，应立即根据当地要求丢弃所有未使用的产品和所有用过的一次性用品。
Ruconest的适应症和用法
Ruconest是一种C1酯酶抑制剂[重组]，用于治疗患有遗传性血管性水肿（HAE）的成人和青少年患者的急性发作。
使用限制：HAE喉部发作的患者尚未确定疗效。
最简单的剂量和管理
仅在重构后用于静脉使用。
2.1推荐剂量
- 在具有HAE治疗经验的合格医疗专业人员的监督下，与Ruconest一起开始治疗。
- 经过适当培训的患者可在认识到HAE发作后自行给药。
- Ruconest的建议剂量为每公斤50 U，最大剂量为4200 U，将在大约5分钟内以缓慢的静脉内注射方式给药。
如果发作症状持续存在，则可以建议的剂量水平再给予一次（第二次）剂量。每个剂量不要超过4200U。在24小时内应不超过两剂。
体重 | 静脉注射的最简剂量 | 配制溶液的体积（mL）（150 U / mL） |
<84公斤 | 每公斤50 U | 体重（公斤）除以3 |
≥84公斤 | 4200 U（2小瓶） | 28毫升 |
2.2准备和处理
- 将Ruconest存放在原始纸箱中，并在重建前避光。
- 到期后，请勿在产品瓶标签上使用。
- Ruconest包装中不包含注射用水。
- 使用无菌技术重新配制，混合溶液，并结合来自多个样品瓶的重新配制的溶液（请参阅重新配制[ 2.3 ]和管理[ 2.4 ]）。
- 请勿将Ruconest与其他药物产品或溶液混用或管理。
- 处理后，丢弃所有部分使用的小瓶。
2.3重组
每个包装均包含一个一次性使用的Ruconest小瓶。要重构，还需要满足以下条件：
- 注射用无菌水（稀释剂）-每瓶至少需要重建14 mL的Ruconest。
- 消毒湿巾
- 注射器
- 市售的样品瓶适配器和注射器鲁尔锁或大口径针头。如果使用带样品瓶适配器的注射器，则对每瓶Ruconest和稀释液使用新的样品瓶适配器。
提供以下程序作为重组和管理Ruconest的一般准则。
- 确保Ruconest样品瓶和稀释液样品瓶处于室温。
- 从Ruconest和稀释瓶中取下翻盖。用消毒抹布处理小瓶塞，然后使其干燥。
- 使用注射器/针头或注射器/小瓶适配器，从稀释瓶中取出14 mL无菌水进行注射。
- 移开注射器，将稀释剂转移到Ruconest小瓶中。缓慢添加稀释剂，以避免对粉末产生强力影响。缓慢旋转小瓶以使其混合并避免起泡。
- 使用另外的14 mL稀释剂和第二个Ruconest小瓶重复此过程。
- 如果同一位患者要接受一个以上的药瓶，则可以将多个药瓶的内容物合并到一个给药装置（即注射器）中。
- 重建后和使用前，目视检查Ruconest是否有颗粒物质和变色。重构后的溶液应为无色，透明且无可见颗粒。如果溶液浑浊，有色或含有颗粒，请勿使用。
- Ruconest样品瓶仅供一次性使用。
- 立即使用重组后的产品，或在36ºF-46ºF（2º-8ºC）下存储的8小时内使用。丢弃部分用过的小瓶。
- 不要冷冻重新配制的溶液。
2.4行政
- 不要将Ruconest与其他药品混合使用。通过单独的输液管线管理Ruconest。
- 服用Ruconest时要使用无菌技术。
- 遵循建议的静脉穿刺指南以开始静脉治疗。
- 通过约5分钟的缓慢静脉内注射来管理Ruconest。
- 对于自我管理，请在临床环境之外为患者提供静脉注射的指导和培训，以便患者在识别出HAE发作的症状后可以自行使用Ruconest（请参阅患者咨询信息[ 17 ]）。
- 给药后，应立即根据当地要求丢弃所有未使用的产品和所有用过的一次性用品。
剂型和优势
- Ruconest可以冻干粉的形式获得，用于在一次性使用的25 mL玻璃小瓶中进行重组注射。每个小瓶包含2100 U的rhC1INH。
禁忌症
- 对兔子或兔衍生产品有过敏史的患者禁忌使用Ruconest。
- Ruconest禁用于对C1酯酶抑制剂制剂（包括过敏反应）有威胁生命的即时超敏反应史的患者。
警告和注意事项
5.1过敏
可能会发生严重的超敏反应[请参阅患者咨询信息（17） ]。超敏反应的体征和症状可能包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘鸣，低血压和/或注射Ruconest期间的过敏反应。如果出现症状，请停用Ruconest并采取适当的治疗。由于超敏反应的症状可能类似于HAE发作，因此应谨慎考虑治疗方法。
5.2血栓栓塞事件
在有危险因素的患者中，在推荐剂量的血浆衍生的C1酯酶抑制剂产品的推荐剂量下已发生严重的动脉和静脉血栓栓塞（TE）事件。危险因素可能包括静脉留置导管/进入装置的存在，血栓形成的既往史，潜在的动脉粥样硬化，口服避孕药或某些雄激素的使用，病态肥胖和不动。在Ruconest给药期间和给药后监测具有TE事件危险因素的患者。
不良反应
Ruconest临床研究中的严重不良反应是过敏反应。
在所有临床试验中，最常见的不良反应（≥2％）是头痛，恶心和腹泻。
6.1临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将药物在临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
Ruconest临床开发计划对236名受试者（有症状和无症状）的940次给药进行了评估。在临床研究中，共有205例有症状的HAE患者接受了Ruconest治疗，总共进行了650次急性血管性水肿发作。在这些HAE患者中，有83例接受了一次HAE发作，122例进行了多次发作。
进行了三项随机，安慰剂对照的临床试验（RCT），其中137例发生急性HAE发作的患者接受了Ruconest（初始剂量为50 U / kg或100 U / kg体重）或安慰剂（盐溶液）。
表2显示了与安慰剂组相比，RCT中的所有不良反应（AR）。
表2.在三个RCT研究中≥2％的受试者发生不良反应
| MedDRA首选术语 | 鲁康斯特 100 U /公斤 （N = 29） n（％） | 鲁康斯特 50 U / kg * | 安慰剂** （N = 47） |
| 发生不良反应的患者总数 | 4（14％） | 6（9％） | 13（28％） |
| 头痛 | 3（10％） | 0 | 2（4％） |
| 打喷嚏 | 0 | 1（2％） | 0 |
| 血管性水肿 | 1（3％） | 0 | 0 |
| 边缘红斑 | 0 | 1（2％） | 0 |
| 皮肤灼热感 | 0 | 1（2％） | 0 |
| 背疼 | 0 | 2（3％） | 0 |
| C反应蛋白增加 | 0 | 1（2％） | 0 |
| 纤维蛋白D-二聚体增加 | 0 | 1（2％） | 0 |
| 眩晕 | 1（3％） | 0 | 0 |
| 程序性头痛 | 0 | 1（2％） | 0 |
| 脂肪瘤 | 0 | 1（2％） | 0 |
*包括5名患者，他们接受了额外的50 U / kg剂量
MedDRA：管制活动医学词典，版本15.0。
**仅在安慰剂患者中发生的事件未列出。
集成的RCT和开放标签扩展（OLE）研究
在总共7项RCT和OLE研究中，对205例发生急性HAE发作的患者进行了Ruconest治疗，共进行了650例HAE发作。该人群包括124位患者，他们接受了50 U / kg剂量强度的一次或多次发作的治疗。
表3列出了Ruconest组中≥2％的患者发生急性HAE发作的全部7项RCT和OLE研究的综合数据集的不良反应。
表3.在七项RCT和OLE研究中，发生Ruconest治疗的患者（所有剂量）≥2％的不良反应，无论是否为因果关系
| MedDRA首选术语 | 所有Ruconest剂量* N = 205 n（％） |
| 头痛 | 19（9％） |
| 恶心 | 5（2％） |
| 腹泻 | 5（2％） |
*最简单的剂量：最高100 U / kg的剂量
MedDRA：管制活动医学词典，版本15.0。
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。测试了来自205名接受Ruconest治疗650次急性发作的HAE患者的暴露前和暴露后样品的血浆衍生C1INH或rhC1INH抗体以及宿主相关杂质（HRI）的抗体。在Ruconest治疗后的第7天，第22天或第28天和90天治疗第一次发作之前和之后以及随后的反复发作进行测试。
在首次接触Ruconest之前，抗C1INH抗体的频率从样品的1.2％到1.6％不等。第一次暴露后，抗C1INH抗体的频率从测试样品的0.6％到1.0％不等。反复暴露后，抗C1INH抗体的频率从被测样品的0.5％到2.2％不等。在暴露前的样品中，抗HRI抗体的频率为1.0％，第一次暴露后的频率为3.5％至4.6％。反复暴露后，抗HRI抗体的频率从样品的5.7％到17％不等。经过五次治疗的HAE攻击后，至少有10％的受试者形成了针对Ruconest的特异性抗体反应。未检测到抗C1INH中和抗体。观察到的抗C1INH和抗HRI抗体与不良的临床发现无关。
抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将Ruconest抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
上市后经验
由于不良反应的售后报告是自愿的，并且来自人群大小不确定，因此，始终无法可靠地估计这些反应的频率或建立与产品暴露的因果关系。
在特定人群中的使用
8.1怀孕
怀孕类别B。在大鼠和兔子中进行的剂量高达人类50 U / kg剂量的12.5倍，不能排除对胚胎胎儿发育的影响。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此，如果明确需要，则应仅在怀孕期间使用Ruconest。
8.2人工与分娩
尚未确定在分娩和分娩之前或期间服用Ruconest的安全性和有效性。仅在明确需要时使用。
8.3护理母亲
尚不知道Ruconest是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此，对护理妇女使用Ruconest时应格外小心。
8.4小儿使用
在接受52例HAE发作治疗的17名青少年患者（13-17岁）中评估了Ruconest的安全性和有效性。 17名青少年患者中有8名（47％）出现不良反应。这些患者没有严重不良反应的报道。最常见的反应（发生在至少2位患者中）是：腹痛，头痛和口咽痛。
8.5老年用途
Ruconest的临床研究包括7名65岁以上的患者。临床研究包括该年龄段的患者数量不足，无法确定他们与年轻患者的反应是否不同。
最简描述
Ruconest是用于静脉注射的人补体成分1酯酶抑制剂的重组类似物。 Ruconest是从转基因兔的乳汁中纯化得到的，以无菌，不含防腐剂的白色/灰白色冻干粉形式提供，可用于注射重建。将1 U rhC1INH活性定义为相当于1 mL合并的正常血浆中存在的C1酯酶抑制活性。
Ruconest是一种可溶性单链糖蛋白，包含478个氨基酸，分子量为68 kDa，其中约22％包含寡糖结构。分子的一级和二级结构以及目标蛋白酶的选择性与血浆来源的C1酯酶抑制剂的一致。
每个Ruconest小瓶均包含2100 U rhC1INH，937 mg蔗糖，83.3 mg柠檬酸钠二水合物和1.0 mg柠檬酸一水合物。用14 mL无菌注射用水复溶后，每瓶Ruconest在20 mM柠檬酸钠缓冲液中（pH为6.8）每1 mL含150 U rhC1INH。 Ruconest不包含防腐剂，每个小瓶仅供一次性使用。
反刍动物是从转基因兔的牛奶中提纯的。将兔子维持在封闭的菌落中，该菌落被控制并常规监测特定病原体。在进一步生产之前，对脱脂牛奶进行筛分以检查不定污染物。生产过程已经过验证，可以证明具有足够的能力来清除和/或灭活病毒（表4 ）。 Ruconest包含少于0.002％的主机相关杂质。
| 一个MLV：鼠白血病病毒; REO-3：呼肠孤病毒3型； ORF：Sc疮ORF病毒； FCV：猫杯状病毒； PPV：猪细小病毒； b SP BB：SP Sepharose BB； SD：溶剂/洗涤剂； Q HP：Q Sepharose HP； Zn FF：锌螯合琼脂糖凝胶FF； c由于清除机制的独立性尚未通过实验验证，因此未计入总减少因子； d不适用，因为指定的模型病毒没有被封装； e未测试，因为原材料中存在SD化学品。 | |||||
病毒减少因子（日志10 ） | |||||
步 | MLV A | REO 3 | ORF | 燃料电池汽车 | PPV |
SP BB色谱法b | 1.8 | 2.2摄氏度 | 1.5摄氏度 | 2.3 | 1.5磅 |
SD孵育b | ≥5.8 | NA d | 3.7 | 不适用 | 不适用 |
Q HP色谱图b | NTè | 4.8 | 新台币 | 0.8摄氏度 | 2.2 |
锌FF色谱b | 1.1ç | 3.2摄氏度 | 3.3 | 1.9摄氏度 | （0.4C） |
纳滤 | ≥5.5 | ≥6.5 | ≥5.8 | ≥6.9 | 5.8 |
总减少系数 | ≥13.1 | ≥11.3 | ≥12.8 | ≥9.2 | 8.0 |
Ruconest-临床药理学
12.1行动机制
C1酯酶抑制剂（C1INH）是人血的正常成分，并且是丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpins）之一。 C1INH的主要功能是调节补体和接触系统途径的激活。这些系统的调节是通过蛋白酶和抑制剂之间形成复合物来进行的，从而导致C1INH的失活和消耗。
C1INH通过不可逆地结合接触和补体系统的几种蛋白酶（靶蛋白酶）来发挥其抑制作用。在体外评估了Ruconest对以下靶标蛋白酶的作用：活化的C1s，激肽释放酶，因子XIIa和因子XIa。发现抑制动力学与血浆来源的人C1INH所观察到的相当。
HAE患者的内源性或功能性C1INH水平较低。尽管在HAE患者中诱发血管性水肿发作的事件尚未明确定义，但人们认为接触系统的激活以及随之而来的血管通透性增加导致了HAE发作的临床表现。通过使激肽释放酶和因子XIIa失活，抑制C1INH激活的接触系统活化被认为可以通过防止缓激肽的产生来调节血管通透性。 5
服用Ruconest会增加血浆中C1INH活性的水平。
12.2药效学
补体成分（蛋白质）C4是激活的C1的底物。 HAE患者的循环中C4水平低； Ruconest显示HAE患者中C4补体稳态的剂量依赖性恢复。 50 U / kg的Ruconest可使HAE患者的血浆C1INH活性水平增加至大于0.7 U / mL（正常值的下限）。
12.3药代动力学
在对12例无症状HAE患者（剂量范围为6.25 U / kg至100 U / kg）中评估了Ruconest的药代动力学。使用功能性C1INH水平通过非房室分析进行药代动力学评估。在无症状HAE患者中施用Ruconest（50 U / kg）后（表5 ），平均Cmax为1.2 U / mL，消除半衰期约为2.5小时。在25-100 U / kg的剂量范围内，Ruconest的清除率是非线性的（清除率随剂量增加而降低）。
参量 | 50 U /公斤 | 100 U /公斤 |
C基线（U / mL） | 0.18±0.12 | 0.14±0.08 |
最高C（U / mL） | 1.2±0.2 | 2.3±0.2 |
最大T（小时） | 0.31±0.10 | 0.31±0.10 |
AUC（U x hr / mL） | 3.3±1.0 | 10.6±2.5 |
CL（毫升/小时） | 1207±414 | 781±147 |
半衰期（小时） | 2.4±0.6 | 2.7±0.3 |
VS （长） | 3.0±0.9 | 2.4±0.5 |
尚未进行研究以评估按种族，年龄（儿科或老年病）或存在肾脏或肝功能不全而确定的特殊患者群体中Ruconest的PK。
非临床毒理学
13.1致癌，诱变，生育力受损
尚未进行动物研究来评估Ruconest对癌发生和诱变的影响。未在动物研究中评估生育力。
13.2动物毒理学和/或药理学
在大鼠，狗和食蟹猴中进行单剂量和重复剂量长达14天的研究，每日剂量的Ruconest高达人类剂量的80倍（50 U / kg）。在一项为期14天的猴子毒理学研究中，每天两次静脉内剂量高达2000 U / kg，在500 U / kg或更高剂量下观察到AST和ALP升高。在肝脏中未观察到组织病理学相关性，并且肝酶的增加是可逆的。组织学发现包括胸腺皮质和髓质大小的改变，以及肾小管内衬的上皮细胞中的微血管。肾小管空泡是剂量依赖性的，但没有伴随肾脏其他组织学变化。在每天两次的最高剂量2000 U / kg的情况下，这一发现只能部分逆转。得出的结论是，该物种的Ruconest的NOAEL每天两次，为1000 U / kg。在狗的安全药理研究和兔子的局部耐受性研究中均未发现不良结果。结论是，每日剂量最高达拟议的人类Ruconest剂量（50 U / kg）的40倍的临床前毒理学数据并未表明在人类中使用Ruconest的安全性。
已在兔和大鼠中以Ruconest剂量为人类50 U / kg剂量的12.5倍进行了胚胎-胎儿研究。在大鼠中，未观察到畸形的胎儿。在兔子中，观察到胎儿心脏血管缺损的发生率增加（治疗组为1.12％[2例]，而历史对照组为0.03％）。这些缺陷被认为是偶然发现的，但不能排除与Ruconest相关的影响。
临床研究
研究1建立了Ruconest治疗HAE患者急性血管性水肿发作的安全性和有效性，该研究是一项双盲，随机，安慰剂对照试验（RCT），其中包括开放标签扩展（OLE）阶段；并得到了另外2个RCT和2个其他OLE研究的结果的支持。
随机对照试验
在安慰剂对照，双盲，随机研究中证明了Ruconest在治疗遗传性血管性水肿患者急性发作中的安全性和有效性（研究1）。两项双盲，随机，安慰剂对照的研究提供了有效性的支持证据（研究2和3）。从三项随机研究中的每项研究的开放标签扩展（OLE）中提供了重复治疗HAE攻击的功效的证据。
研究1是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中包括开放标签扩展（OLE）期，以评估Ruconest 50 U / kg治疗HAE急性发作的疗效和安全性。七十五（75）名成人和青少年患者被随机分配（3：2）以接受Ruconest 50 U / kg（N = 44）或安慰剂（N = 31）。患者年龄从17岁到69岁不等。女性为63％，男性为37％； 96％是白种人。
主要疗效终点是开始缓解症状的时间，使用患者报告的对来自治疗效果问卷（TEQ）的两个问题的回答进行评估。 TEQ要求患者使用七点量表（“差得多”至“好得多” [TEQ问题1]）评估每个受影响的解剖部位的发作症状的严重性，并且症状是否已开始明显减轻。自接受研究药物以来（“是”或“否” [TEQ问题2]）。为了达到主要终点，患者必须在下一个评估时间对这两个问题都具有积极的回应，同时还要持续改善（即，相同或更好的回应）。
Ruconest的抢救治疗适用于在研究药物给药后4小时没有开始缓解的患者，或更早出现威胁生命的口咽喉血管性水肿症状的患者。如果患者接受的药物可能影响疗效评估或采用开放标签的Ruconest作为急救药物，则在开始缓解症状之前，应在使用药物之前的最后评估时间对开始缓解症状的时间进行检查。
在RCT阶段，Ruconest 50 U / kg治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，TEQ评估的开始缓解症状的中位数在统计学上显着缩短。 （表6 ，图1）。
| 开始缓解症状的时间，分钟 | 最暗50 U / kg N = 44 | 安慰剂 N = 31 |
|---|---|---|
| 不可估计的值显示为“-”。 | ||
中位数 | 90 | 152 |
95％CI | （61，150） | （93，-） |
对数秩p值 | 0.031 | |
图1. Kaplan-Meier症状开始缓解的时间图（研究1，RCT阶段）
在几项计划中的亚组分析中，描述性统计数据表明，在美国患者中，在主要发作部位（根据TEQ）持续出现症状并持续存在的中位时间为98分钟[95％CI：（45，240）； [95％CI：（45，240）]。对于接受Ruconest和90分钟[95％CI：（50，-）； n = 16]接受安慰剂的人。与接受安慰剂的患者相比，接受Ruconest的患者在此亚群中症状开始缓解的时间风险比是1.20 [95％CI：0.48至3.01]。接受Ruconest治疗的非美国患者开始缓解的中位时间为90分钟[95％CI：（63，120）; n = 22]，接受安慰剂的非美国患者开始缓解的中位时间为334分钟[95％CI：（150，-）； n = 15]。与安慰剂相比，接受Ruconest治疗的患者的非美国亚组的危险比为4.82 [95％CI：1.58至14.72]。
对性别亚组的检查表明，男性比女性具有更大的治疗效果。对于接受Ruconest治疗的女性，开始缓解的中位时间为113分钟[95％CI：（63，151）； n = 28]，对于接受安慰剂的女性，开始缓解的中位时间为105分钟[95％CI：（60，334）； n = 19]。接受Ruconest与安慰剂治疗的女性的危险比为1.22 [95％CI：0.60至2.48]。对于接受Ruconest治疗的男性，开始缓解的中位时间为75分钟[95％CI：（45，210）; n = 16]，对于接受安慰剂的男性，开始缓解的中位时间为480分钟[95％CI：（150，-）n = 12]。接受Ruconest与安慰剂治疗的男性的危险比是3.94 [95％CI：1.23至12.68]。
没有发现有关区域或性别亚组效应的合理生物学解释。一种可能的解释是美国女性的安慰剂反应超出预期。没有对亚组置信区间进行多重性调整。
由于几乎所有患者都是白种人，年龄在18至65岁之间，因此种族和年龄亚组分析被认为没有意义。
在4小时内缓解的患者中，安慰剂组中有4名（27％）患者在24小时内症状复发，而Ruconest组中只有1名（3％）。随机分配给安慰剂的患者（31例中的13例； 42％）比接受随机对照的Ruconest的患者（44例中的5个； 11％）接受Ruconest作为抢救药物的患者比例更高。
表7总结了Ruconest 50 U / kg对HAE发作的不同解剖部位的功效。
| *研究1的随机对照阶段排除了威胁生命的喉癌发作 | |||||
攻击类型* | 最暗50 U / kg n / N（％） | 安慰剂 n / N（％） | |||
腹部的 | 14/16（88％） | 7/12（58％） | |||
脸部护理 | 3/6（50％） | 0/2（0％） | |||
周边（四肢） | 17/20（85％） | 7/14（50％） | |||
在研究1的OLE阶段，对患者进行开放标签Ruconest 50 U / kg的治疗，以治疗HAE反复发作。完成RCT阶段的44位患者进入OLE阶段，在该阶段接受了170次发作的治疗。在该阶段，开始缓解症状的中位时间为75分钟（95％CI：64、90），与研究的RCT阶段的结果一致（表6 ）。两次攻击的结果也相当，这表明Ruconest 50 U / kg的功效在反复发作的HAE中得以维持。在研究1的OLE阶段，5/170（3％）的攻击者接受了第二剂Ruconest 50 U / kg。
在研究2（北美RCT）中，患者被随机分配接受单次使用Ruconest 50 U / kg（N = 12），Ruconest 100 U / kg（N = 13）或安慰剂（N = 13）的单次给药。患者年龄从17岁到66岁不等。女性74％，男性26％；和92％是高加索人。
在研究3（欧洲RCT）中，患者被随机分配接受单次使用Ruconest 100 U / kg（N = 16）或安慰剂（N = 16）。患者年龄从17岁到71岁不等：53％为女性，47％为男性；和100％是白种人。
患者使用视觉模拟量表（VAS）在0-100毫米范围内对症状进行评分。与基线相比，VAS降低> 20 mm，并且在两个连续的时间点持续改善，在研究2和3中被认为是缓解的开始。
在研究2和研究3中，Ruconest在治疗急性血管性水肿发作中的功效通过显着缩短基于VAS的症状开始缓解的时间得到了证明（图2）。
图2. 95％置信区间下随时间变化的VAS平均得分（研究2和3，RCT阶段）
在研究2和3的开放标签扩展研究中，对119例患者进行了Ruconest治疗，共发生362次急性血管性水肿发作。正如研究1所观察到的，Ruconest的功效在重复发作中得以维持。
参考资料
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- Horstick，G，Berg O，Heimann A，Gotze O，Loos M，Hafner G等。 C1酯酶抑制剂在缺血性心肌再灌注中的应用：剂量相关的有益与有害作用。循环。 2001年12月18日； 104（25）：3125-31。
供应/存储和处理方式
16.1如何提供
- Ruconest采用一次性使用的25 mL玻璃瓶提供，带有塞子（硅化氯丁基橡胶）和可翻转密封件（铝和有色塑料）。
- 每个纸箱包含一个一次性瓶。
- 每个小瓶包含2100 U rhC1INH冻干粉，用于注射重建。
16.2储存和处理
- 存放在原始包装中，以避光。
- 保质期：在36ºF-77ºF（2ºC-25ºC）下储存，可保存48个月。
- 不要冻结。
- 每个Ruconest小瓶都应用14 mL注射用水（未提供）重新配制。重构溶液含有150 U / mL rhC1INH，并且澄清无色。
- 每个Ruconest小瓶仅供一次性使用。 Ruconest不含防腐剂。重新配制的任何产品应立即使用，或在36ºF-46ºF（2ºC-8ºC）下存储8小时之内使用。处理后丢弃部分用过的小瓶。
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（产品信息和使用说明）。
接受Ruconest治疗的患者应获得以下信息和说明。该信息旨在帮助患者安全有效地使用Ruconest。
- 建议女性患者在接受Ruconest的HAE急性发作的治疗期间，如果怀孕或打算怀孕，请告知其医生。
- 如果患者正在母乳喂养或计划进行母乳喂养，建议患者通知其医生。
- 在向患者开处方或使用Ruconest之前，应告知患者Ruconest的风险和益处。
劝告患者立即报告：
- 注射Ruconest期间或之后出现的过敏性超敏反应的体征和症状，例如荨麻疹，荨麻疹，胸闷，喘息，低血压和/或过敏反应（请参阅警告和注意事项/超敏性[ 5 ] ）。
由制造：
制药美洲有限公司
达尔文维格24
2333 CR莱顿
荷兰人
Ruconest®是网址嫁接知识产权BV的注册商标。
分配者：
Pharming Healthcare Inc.
布里奇沃特
新泽西州08807
产品受美国专利号7,067,713和RE43691的保护。
请访问www.Ruconest.com了解专利信息。
美国许可证号2079
2017年11月
FDA批准的患者标签-患者产品信息（PPI）
Ruconest®（ROO-柯鸟巢）
（ C1酯酶抑制剂[重组]）
冻干粉，用于一次性注射瓶中的重组注射
本传单总结了有关Ruconest的重要信息。每次使用Ruconest之前，请仔细阅读。可能提供了新的信息。此信息不会代替您与医疗保健提供者进行交流，并且不包括有关Ruconest的所有重要信息。如果在阅读本文后有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者。
什么是Ruconest？
Ruconest是一种可注射的药物，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）的成年和青少年患者的急性血管性水肿发作。 HAE是由血液中存在的一种称为C1酯酶抑制剂的蛋白质不足引起的，可帮助控制炎症（肿胀）和免疫系统的某些部分。 C1酯酶抑制剂的缺乏会导致肿胀，腹部疼痛，呼吸困难和其他症状的反复发作。 Ruconest包含C1酯酶抑制剂。
谁不应该使用Ruconest？
如果您对兔子或兔子衍生的产品有已知或怀疑的过敏（超敏性），则不应使用Ruconest。
如果您对Ruconest或任何其他C1酯酶抑制剂产品遇到过威胁生命的即时超敏反应，包括过敏反应，则不应使用Ruconest。
不建议将Ruconest用于13岁以下的儿童。
使用Ruconest之前我应该告诉我的医疗保健提供者什么？
告诉您的医疗保健提供者您所有的医疗状况，包括是否：
- 对兔子有过敏反应，因为这会使您面临与Ruconest发生严重过敏反应的高风险。当您靠近兔子时，这些过敏症状可能包括流鼻涕，鼻痒，打喷嚏，咳嗽，喘息，呼吸困难或水汪汪。
- 正在怀孕或打算怀孕。尚不知道Ruconest是否会伤害未出生的婴儿。
- 正在母乳喂养或计划母乳喂养。尚不知道Ruconest是否会通过您的乳汁并且会损害您的宝宝。
Tell your healthcare provider and pharmacist about all of the medicines you take, including all prescription and non-prescription medicines such as over-the-counter medicines, supplements, or herbal remedies.
How is Ruconest given?
Ruconest will be slowly injected into your vein (intravenous injection). Before injection, the Ruconest powder must be dissolved using sterile Water for Injection. The dose will be determined based on your weight.
Most of the time a single dose of Ruconest is enough to treat an attack, but a second dose may be needed.
What are the possible side effects of Ruconest?
Like all medicines, Ruconest can cause side effects, although not everybody gets them.
Allergic reactions may occur with Ruconest. Call your healthcare provider or the emergency department immediately if you have any of the following symptoms after receiving Ruconest:
- 喘息
- 呼吸困难
- 胸部紧迫感
- turning blue (look at lips and gums)
- 快速的心跳
- 肿胀
- faintness
- 皮疹
- 麻疹
In clinical studies, the most severe side effect reported in a person who received Ruconest was a severe allergic reaction in a subject who was allergic to rabbits.
Other side effects patients experienced during clinical research studies include:
- 头痛
- 恶心
- 腹泻
These are not all the possible side effects of Ruconest.
If any of the side effects get serious, or if you notice any side effects not listed in the leaflet, please inform your healthcare provider or pharmacist. You can also report side effects to the FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch or contact Pharming Healthcare Inc. at 1-800-930-5221.
You can ask your healthcare provider for information about Ruconest that is written for healthcare providers.
General Information about Ruconest
Do not use Ruconest for a condition for which it is not prescribed.
如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。 You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about Ruconest that was written for healthcare professionals.
For more information go to www.Ruconest.com or call 1-800-930-5221.
RECOMMENDED PREPARATION OF MEDICATION AND MATERIALS | |
Use aseptic (sterile) technique when preparing and administering Ruconest. | |
Step 1: Assemble supplies from medication box on a clean flat surface.
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Step 2: Inspect the Ruconest vial. Do not use if:
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Step 3: Wash hands.
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DOSAGE VERIFICATION
Discuss this section with your healthcare provider to ensure that the correct dose of Ruconest is administered.
- The dose of Ruconest and volume (mL) of reconstituted solution to be administered is based on body weight show in the chart below. No more than 2 vials may be combined for a single dose.
体重 | Ruconest dose for intravenous injection | Volume (mL) of reconstituted solution (150 U/mL) to be administered |
<84 kg (185.2 lb) | 50 U per kg of body weight | Body weight in kg divided by 3 |
≥84 kg (185.2 lb) | 4200 U (2 vials) | 28 mL |
RECONSTITUTION The procedures below are provided as general guidelines for the reconstitution of Ruconest. | ||||||||
Step 1: Ensure that the Ruconest vials and the diluent vial are at room temperature (range of 68°F - 77°F or 20°C - 25°C). The Ruconest vial is for single | ||||||||
Step 2: Place the 2 Ruconest vials and the diluent vial on a flat surface and remove the flip caps on each vial
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Step 3: Peel back the covers from the clear plastic vial adapter packages.
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Step 4: While holding the adapter in its package, place the first adapter over the diluent vial and press down until the device snaps into place.
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Step 5: Now, place a 2nd adapter over a Ruconest vial and press down until it snaps into place. Repeat if your dose requires a 2nd Ruconest vial. |  | |||||||
Step 6: Lift the package away from the diluent adapter. | ||||||||
Step 7: Remove syringe from package and withdraw sterile water for injection from the diluent vial.
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Step 8: Transfer the diluent to the Ruconest vial.
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