贝里内特

Berinert®[C1酯酶抑制剂（人）]
冻干粉

Berinert的适应症和用法

Berinert是血浆血浆中的C1酯酶抑制剂（人类）浓缩物，用于治疗成人和儿科患者的急性腹部，面部或喉部遗传性血管性水肿（HAE）发作。

尚未确定Berinert预防性治疗的安全性和有效性。

Berinert剂量和用法

仅供静脉使用。

通过静脉注射，每公斤体重以20国际单位（IU）的剂量施用Berinert。剂量不应低于20 IU / kg体重。

Berinert以冻干粉的形式提供，可与USP提供的无菌注射用水混合使用。将小瓶存放在原始纸箱中，以避光。不要冻结。

准备和处理

• 检查产品瓶标签上的失效日期。请勿在到期日期之后使用。
• 使用无菌技术进行准备和给药[参见剂量和给药方法（2.2） ]。
• 使用不含硅酮的注射器重构和管理Berinert。
• 复溶后和给药前，目视检查Berinert是否存在颗粒物和变色。重构后的溶液应为无色，透明且无可见颗粒。如果溶液浑浊，变色或含有颗粒，请勿使用。
• Berinert小瓶仅供一次性使用。 Berinert不包含防腐剂。重组后的任何产品均应立即使用。重新配制的溶液必须在8小时内使用。丢弃部分用过的小瓶。
• 不要冷冻重新配制的溶液。

重组与行政

每个装有500 IU C1酯酶抑制剂的冻干浓缩液的Berinert小瓶，用10 mL注射用无菌注射用水重建。

二者必选其一设有Berinert的推出Mix2Vial®转移组[见如何供应/贮存和处理（16.1）]或市售的双端针和排气过滤器秒杀。

重组

提供以下程序，作为Berinert重组和管理的一般准则。

1。 确保Berinert小瓶和稀释瓶在室温下。
2。 将Berinert小瓶，稀释液小瓶和Mix2Vial转移装置放在平坦的表面上。
3。 从Berinert和稀释瓶中取下翻盖。用提供的酒精棉签擦拭小瓶塞。在打开Mix2Vial传输套件包装之前先使其干燥。
4。 剥去盖子，打开Mix2Vial传输套件包装（图1）。将Mix2Vial传输设备保留在透明包装中。	图1
5， 将稀释瓶放在平坦的表面上，并紧紧握住该瓶。握住Mix2Vial传输套件和透明包装，将Mix2Vial传输套件蓝色端的塑料钉牢牢推入稀释瓶的塞子中心（图2）。	图2
6。 小心地从Mix2Vial传输套件中取出透明包装。确保仅拉起透明包装，而不拉Mix2Vial传输套件（图3）。	图3
7。 将Berinert小瓶牢固地放置在平坦的表面上，将稀释的小瓶倒置，并连接Mix2Vial传输套件，然后将透明适配器的塑料钉牢固地推入Berinert小瓶的塞子中心（图4）。稀释剂将自动转移到Berinert样品瓶中。	图4
8。 将稀释剂和Berinert小瓶仍连接到Mix2Vial传输装置上，轻轻旋转Berinert小瓶以确保Berinert完全溶解（图5）。不要摇动小瓶。	图5
9。 一只手握住Mix2Vial转移套件的Berinert侧，另一只手握住Mix2Vial转移套件的蓝色稀释剂侧，然后将其拧松成两片（图6）。	图6
10。 仔细查看Berinert每个小瓶中的复原溶液。它应该是无色，透明的，并且没有可见的颗粒。如果液体看起来浑浊，含有颗粒或颜色改变，请勿使用小瓶。如果标签上的到期日期已过期，请不要使用。
11。 将空气吸入空的无菌注射器中。使用不含硅酮的注射器。将Berinert小瓶直立时，将注射器拧到Mix2Vial传输套件上。将空气注入Berinert小瓶中。按住注射器柱塞的同时，将系统倒置，并通过缓慢向后拉柱塞将浓缩液吸入注射器（图7）。	图7
12 现在将浓缩物转移到注射器中，牢牢抓住注射器的枪管（保持柱塞朝下），然后从Mix2Vial转移套件上拧下注射器（图8）。将注射器连接到合适的静脉内给药装置上。	图8
13 如果患者需要多个药瓶，请将多个药瓶的内容物汇集到一个注射器中。每个Berinert小瓶都应使用新的未使用的Mix2Vial传输套件。
14。 复原后请勿冷藏。如果使用无菌技术进行复溶，只要溶液已储存在最高30°C（86°F）的温度下，给药可以在8小时内开始。请勿冷藏或冷冻重新配制的溶液。只能将重构产品存储在小瓶中。

行政

• 请勿将Berinert与其他药品混合使用。通过单独的输液管线管理Berinert。
• 管理Berinert时使用无菌技术。
• 使用不含硅酮的注射器。
• 遵循建议的静脉穿刺指南以开始静脉治疗。
• 通过缓慢静脉内注射，每分钟约4 mL的速度管理Berinert。请参阅“患者产品信息（PPI）”部分中“自我管理”部分第6步中的插图。
• 对于自我管理，请在临床环境之外为患者提供静脉注射的指导和培训，以便患者在识别出HAE发作的症状后可以自我管理Berinert [请参阅患者咨询信息（17） ] 。
• 给药后，应立即按照当地要求丢弃所有未使用的产品和所有用过的一次性用品。

剂型和优势

• Berinert可在一次性小瓶中使用，该小瓶包含500 IU的C1酯酶抑制剂作为冻干浓缩物。
• 每个小瓶必须用USP提供的10 mL注射用无菌水重新配制。

禁忌症

对于经历过威胁生命的超敏反应（包括对C1酯酶抑制剂制剂的过敏反应）的个体，禁用Berinert。

警告和注意事项

过敏症

可能会发生严重的超敏反应。肾上腺素应立即用于治疗急性严重超敏反应[见患者咨询信息（17） ]。过敏反应的体征和症状可能包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，气喘，低血压和/或在注射贝瑞内特后过敏。

由于超敏反应的症状可能类似于HAE发作，因此应谨慎考虑治疗方法。如果怀疑超敏反应，请立即停止给予Berinert，并采取适当的治疗措施。

血栓栓塞事件

在HAE患者中服用推荐剂量的C1酯酶抑制剂（人类）产品（包括Berinert）后，已发生严重的动脉和静脉血栓栓塞（TE）事件。危险因素可能包括静脉留置导管/进入装置的存在，血栓形成的既往史，潜在的动脉粥样硬化，口服避孕药或某些雄激素的使用，病态肥胖和不动。对于具有潜在危险因素的患者，应权衡治疗HAE发作的益处与TE事件的风险。监测在Berinert给药期间和给药后具有TE事件危险因素的患者。

在使用C1酯酶抑制剂（人类）产品用于未经批准的适应症时，也有报道报道TE事件，当以高于推荐剂量1,2的剂量将其用于未经批准的适应症时[见过量（10）和非临床毒理学（13.2） ] 。

传染性传染病

由于Berinert是由人类血液制成的，因此可能具有传播传染原的风险，例如病毒，变种的Creutzfeldt-Jakob病（vCJD）病原以及理论上的Creutzfeldt-Jakob病（CJD）病原。通过筛选血浆供体是否事先暴露于某些病毒，通过测试是否存在某些当前的病毒感染以及通过证明能够灭活和/或清除多种病毒的方法，已将此类产品传播传染病的风险降至最低。 [参见描述（11） ] 。

尽管采取了这些措施，此类产品仍可能潜在地传播疾病，并且此类产品中还可能存在未知的传染原。但是，自从采取这些措施以来，没有关于可疑病毒传播的病例报告证明与贝里内特的管理有因果关系。

医师认为可能由Berinert传播的所有感染都应通过批号，医师或其他医疗保健提供者以1-866-915-6958向CSL贝林药物警戒部门报告。

喉HAE发作

考虑到急性喉HAE发作期间可能会阻塞气道，应建议自行服用Berinert的患者在使用Berinert治疗后应立即在适当的医疗机构就医。

不良反应

在接受Berinert参与临床研究的受试者中报告的最严重的不良反应是与HAE相关的疼痛严重程度增加。

在安慰剂对照的临床试验中，接受Berinert的受试者中报告的最常见不良反应为4％以上，大于安慰剂。

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

安慰剂对照临床研究

在安慰剂对照的临床研究（称为随机临床试验（RCT） [参见临床研究（14） ]中）中，对124位经历急性中度至重度腹部或面部HAE发作的受试者进行了Berinert治疗（每次10 IU公斤体重或每公斤体重剂量20 IU）或安慰剂（生理盐水溶液）。

在RCT中有5位受试者出现了治疗急需的严重不良反应/事件，包括喉头水肿，面部HAE发作伴喉头水肿，肿胀（肩膀和胸部），遗传性血管性水肿加重和喉痉挛。

在最初的输注或急救药物治疗后，使用Berinert与安慰剂进行比较，在意向治疗人群中，在任一治疗组中，仅一名受试者中报告了一个不良反应，发生频率高于安慰剂：在服用后4小时内报告了消化不良Berinert与安慰剂的输注（2/43，4.7％vs.0 / 42，0％）并长达72小时（2/43，4.7％vs. 1/42，2.4％）。因为安慰剂组中的受试者比Berinert组中的受试者接受抢救治疗的次数多，所以在此分析中，随机分配给安慰剂的受试者的中位观察期略长于随机接受Berinert的受试者。

在基线和三个月后对受试者进行测试，以检查其是否可能接触细小病毒B19，乙型肝炎，丙型肝炎以及HIV-1和HIV-2。接受测试的受试者均未对这些病原体进行血清转化或治疗性阳性聚合酶链反应测试。

开放标签扩展研究

在开放标签扩展研究的安全性分析中，有57例1085例急性中度至重度腹部，面部，外周和喉HAE发作的受试者接受了20 IU / kg体重的Berinert剂量[见临床研究（14） ] 。这项研究为连续HAE发作接受多次产品输注（每次发作一次输注）的受试者提供了额外的安全性数据。

表1列出了在≥2名受试者中进行的开放标签扩展研究的安全性分析中发生的不良反应，或在输注期间或Berinert输注结束后24小时或72小时内与≥5次HAE发作相关的不良反应。

当治疗任何类型的多次连续急性HAE发作而给予Berinert时，不良反应的发生率和类型与先前观察到的相似。与安慰剂对照研究一样，在研究期间未观察到因HIV-1 / 2，HAV，HBV，HCV或细小病毒B19感染的确诊病例。

免疫原性

在上市后研究中，对46例I型或II型HAE受试者进行了针对C1-INH的抑制性或非抑制性抗体监测。在第1天（首次HAE发作需要给予20 IU / kg静脉内剂量，基线值）以及第3、6和9个月时采集血样进行抗体评估。在注入Berinert之后的任何时间点，没有受试者产生针对C1-INH的抑制性抗体。但是，有十三名受试者（28.2％）在研究期间的某个时间点具有可检测到的非抑制性Abs水平，包括9名受试者（19.6％）在基线时具有可检测到的非抑制性Abs。非抑制性抗C1-INH抗体的存在不会诱导明显的免疫学相关的临床事件。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将上述研究中针对Berinert的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

上市后经验

由于不良反应的售后报告是自愿的，并且来自人群大小不确定，因此，始终无法可靠地估计这些反应的频率或建立与产品暴露的因果关系。

自1979年以来在欧洲报道，接受Berinert治疗HAE的患者的不良反应包括超敏/过敏反应，注射部位疼痛，注射部位充血，发冷和发烧。

与HAE治疗相关的TE活动

据报道，在HAE治疗后，以推荐剂量使用贝瑞纳特可导致包括基底动脉血栓形成，多发性肺微栓塞和血栓形成在内的TE事件。

与未经批准的适应症相关的TE事件

在心脏外科手术期间接受高于推荐剂量的患者（未经批准的适应症）的使用中，TE事件也有报道（包括颈动脉血栓形成，脑血栓形成，心肌梗塞，肺栓塞，肾静脉血栓形成，矢状窦血栓形成，下腔静脉血栓形成，上腔静脉血栓形成，颈内静脉血栓形成和外周静脉血栓形成。 1个

在美国以外的地区，在批准后使用期间，按系统器官类别确定的以下不良反应已归因于Berinert。

• 免疫系统疾病：超敏/过敏反应和休克
• 一般/全身：注射时疼痛，注射部位发红，发冷和发烧

药物相互作用

尚未进行药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

背景风险（普通人群）

对现有数据的回顾表明，无论是否接触药物，美国总人口中有2-4％发生重大先天缺陷，而临床公认的怀孕中有15-20％发生流产。

数据

Berinert患者的风险

在一项回顾性病例收集研究中，20名年龄在20至35岁之间的孕妇接受了Berinert治疗，每次HAE发作的重复剂量最高为3500 IU。这些妇女报告在分娩过程中没有并发症，也没有对34名新生儿造成有害影响。 3只有明确需要时，才应将Berinert给予孕妇。

哺乳期

风险摘要

尚不知道Berinert是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排泄的，因此在给哺乳妇女服用贝瑞纳特时应格外小心。

儿科用

在安慰剂对照和开放标签扩展研究中，已对12名患有HAE的小儿HAE（年龄范围为10至16岁）的贝瑞特的安全性和有效性进行了评估。在美国和欧洲进行的注册表研究中，还对18名小儿HAE（5至11岁）患者进行了Berinert评估。在儿科人群中观察到的安全性与在成人中观察到的相似。在5名儿科受试者（6至13岁）中评估了Berinert的药代动力学[参见临床药理学（12.3） ] 。

老人用

在对照临床研究中尚未评估Berinert在老年人群中的安全性和有效性。在美国和欧洲进行的一项注册研究中，对Berinert进行了HAE评估，对27名老年受试者（年龄在65至83岁之间）进行了评估。在老年人群中观察到的安全性与在研究的年轻人群中观察到的相似。

过量

据报道，在体外循环下心脏手术期间或之后，先天性心脏异常的新生儿和幼儿用于未经批准的适应症的剂量超过20 IU / kg体重的贝瑞内特后，会发生血栓形成。 1个

在临床研究中，遗传性血管性水肿的最大剂量为20 IU / kg体重。

Berinert说明

Berinert是C1酯酶抑制剂的人血浆来源的，纯化的，巴氏灭菌的，冻干的浓缩物，可重新配制用于静脉内给药。 Berinert是从美国捐助者的大量人类血浆中制备的。 C1酯酶抑制剂的效价以国际单位（IU）表示，与国际卫生组织有关C1酯酶抑制剂产品的现行标准有关。

C1酯酶抑制剂是一种可溶性单链糖蛋白，包含478个氨基酸残基，这些残基组织为三个β-折叠和八个或九个α-螺旋。 4重糖基化分子的表观分子量为105 kD，其中碳水化合物链占26％至35％。 5

每个500 IU的重组Berinert小瓶均包含400-625 IU C1酯酶抑制剂，50至80毫克总蛋白，85至115毫克甘氨酸，70至100毫克氯化钠和25至35毫克柠檬酸钠。

用于制造Berinert的所有血浆均购自美国捐助者，并使用血清学检测方法进行了乙型肝炎表面抗原以及HIV-1 / 2和HCV抗体的测试。此外，血浆还通过核酸检测（NAT）对HBV，HCV，HIV-1和HAV进行了检测，发现是非反应性的（阴性）。此外，血浆还通过NAT测试了人类细小病毒B19。仅使用通过了病毒筛选的血浆进行生产，并且分馏池中细小病毒B19的限值设置为不超过每毫升10 4 IU细小病毒B19 DNA。

Berinert的制造过程包括减少病毒传播风险的多个步骤。病毒的灭活/还原能力包括三个步骤：

• 在60°C的水溶液中进行巴氏杀菌10小时
• 疏水作用色谱
• 通过两个20 nm和15 nm串联的过滤器进行病毒过滤（也称为纳滤）

在一系列体外加标实验中对此进行了评估。表2显示了总的平均累积病毒灭活/减少率。

Berinert-临床药理学

作用机理

C1酯酶抑制剂是人血浆的正常组成和属于该组的丝氨酸蛋白酶抑制剂（丝氨酸蛋白酶抑制剂）的，其包括抗凝血酶III，α-1 -protease抑制剂，α-2 -antiplasmin，和肝素辅因子II。与该组中的其他抑制剂一样，C1酯酶抑制剂对人体的几个主要级联系统具有重要的抑制潜力，包括补体系统，固有凝血（接触）系统，纤溶系统和凝血级联。这些系统的调节是通过在蛋白酶和抑制剂之间形成复合物来进行的，从而导致两者的失活和C1酯酶抑制剂的消耗。

通常在炎症过程中被激活的C1酯酶抑制剂通过与反应位点共价结合来使其底物失活。 C1酯酶抑制剂是补体成分1（C1r），C1s，凝血因子XIIa和激肽释放酶亚成分的唯一已知抑制剂。此外，C1酯酶抑制剂是固有凝血级联反应中凝血因子XIa的主要抑制剂。

HAE患者的内源性或功能性C1酯酶抑制剂水平低。尽管在HAE患者中诱发血管性水肿的HAE发作的事件尚未明确定义，但据推测，血管通透性增加和HAE发作的临床表现可能主要是通过接触系统激活介导的。通过C1酯酶抑制剂通过血浆激肽释放酶和因子XIIa的失活来抑制接触系统的激活被认为可以通过防止缓激肽的产生来调节这种血管通透性。 6

对C1酯酶抑制剂缺乏症的患者使用Berinert可以替代患者中缺失或功能异常的蛋白质。健康志愿者中C1酯酶抑制剂的血浆浓度约为270 mg / L。 7

药代动力学

在一项开放性，不受控制的单中心研究中，对40名患有轻度或严重HAE的受试者（35名成人和5名16岁以下的儿童）进行了Berinert药代动力学的评估。所有受试者均接受范围为500 IU至1500 IU的Berinert静脉注射。在无HAE发作的基线期和给药后长达72小时内采集血样。使用非房室分析（有或没有基线调整）估算药代动力学参数。表3总结了35名成年HAE患者的药代动力学参数。

表4总结了5名患有HAE的儿科受试者（6至13岁）的药代动力学参数。调整基线后，与成人相比，在这个有限的儿童队列中，贝瑞纳特的半衰期较短，清除率（以千克计）更快。但是，这种差异的临床意义尚不清楚。

尚未进行过研究以评估Berinert在通过性别，种族，老年人年龄或肾或肝功能不全而确定的特殊患者人群中的药代动力学。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未完成任何动物研究来评估Berinert对癌变，诱变和生育力损害的影响。

动物毒理学和/或药理学

Berinert在1500、3000和6000 IU / kg的小鼠中以及在1000、2000和3000 IU / kg的大鼠中进行急性静脉毒性。 Berinert具有良好的耐受性，最高给药剂量未观察到毒性迹象。

在为期14天的重复剂量研究中，以20、60和200 IU / kg /天的剂量在大鼠中研究了重复静脉给药的毒性。 Berinert具有良好的耐受性，最高给药剂量未观察到毒性。在使用Berinert多次给药后，本研究中未显示针对C1酯酶抑制剂的抗体反应。

在一项安全药理研究中，对贝格犬以静脉注射3500 IU / kg的剂量对贝瑞特犬进行了给药。在心血管和呼吸系统上未见不良反应。体温下降，凝血时间减少，血小板聚集减少。

在1500 IU的兔子中评估Berinert的局部静脉耐受性。在注射时或随后的24小时内未观察到病理变化。尸检期间未发现病理迹象。

一项研究C1酯酶抑制剂心脏保护作用的猪的研究表明，以200 IU / kg的剂量静脉内施用C1酯酶抑制剂产品有血栓形成的危险。然而，在该模型中，以40 IU / kg的剂量观察到了心脏保护作用。 2

临床研究

通过安慰剂对照，双盲，前瞻性，多国，随机，平行组，剂量寻找，三臂试验证明了Berinert在遗传性血管性水肿患者中治疗急性腹部或面部HAE发作的安全性和有效性，临床研究，称为随机临床试验（RCT）。 RCT评估了Berinert在124位C1酯酶抑制剂缺乏的成人和儿科患者中发生的严重或中等程度的腹部或面部HAE急性发作的有效性和安全性。受试者的年龄从6岁到72岁不等；女性为67.7％，男性为32.3％；大约90％是白种人。

该研究的目的是评估与安慰剂相比，Berinert是否缩短了腹部或面部HAE发作症状缓解的发作时间，并比较了两种不同剂量的Berinert的疗效。症状缓解的开始时间取决于受试者对开始于治疗后长达24小时的适当时间间隔提出的标准问题的回答，并考虑了所有单个HAE症状。此外，随着时间的推移评估了单个HAE症状的严重程度。

通过缓慢静脉输注将受试者随机分为单剂量10 IU / kg体重的Berinert（39名受试者），单剂量20 IU / kg的Berinert（43名受试者）或单剂安慰剂（42名受试者）（建议在HAE发作后5小时内以每分钟约4 mL的速度给药。每个治疗组中至少70％的受试者需要经历腹部HAE发作。

如果受试者在输注后4小时没有缓解或症状缓解不足，则研究人员可以选择第二次输注Berinert（安慰剂组为20 IU / kg，10 IU / kg组为10 IU / kg）。或安慰剂（适用于20 IU / kg组）。将这种掩盖的（盲的）“救援研究药物”施用于受试者，然后对其进行跟踪直至症状完全消失。初次施用Berinert或安慰剂后长达7到9天收集不良事件。

在极少数情况下，受试者入选后出现危及生命的喉头水肿，允许立即开始以20 IU / kg体重的Berinert剂量进行开放标签治疗。

所有在症状缓解之前接受混杂药物（急救药物）的受试者均被视为“无反应者”。因此，如果受试者接受任何急救药物（即，急救研究药物，麻醉性镇痛药，非麻醉性镇痛药，止吐药，开放标签的C1抑制剂，剂量增加的雄激素，或新鲜的冷冻血浆）在服用盲法研究药物之前的5个小时之间，直到出现缓解的时间。

为了使试验被认为成功，研究方案针对Berinert 20 IU / kg与安慰剂组之间的差异规定了以下标准：

• 对于最终分析，缓解HAE发作症状的开始时间必须达到小于0.0249的单面p值，并且至少下列条件之一必须证明贝雷内特倾向于使用单侧p值小于0.1：
  • 与基线相比，在开始用研究药物治疗后2至4小时内临床HAE症状强度增加的受试者比例，或者
  • 开始研究治疗后4小时内的呕吐发作次数。

Subjects treated with 20 IU/kg body weight of Berinert experienced a significant reduction (p=0.0016; "Wilcoxon Rank Sum test") in time to onset of relief from symptoms of an HAE attack as compared to placebo (median of 48 minutes for Berinert 20 IU/kg body weight, as compared to a median of >4 hours for placebo). The time to onset of relief from symptoms of an HAE attack for subjects in the 10 IU/kg dose of Berinert was not statistically significantly different from that of subjects in the placebo group.

Figure 9 is a Kaplan-Meier curve showing the percentage of subjects reporting onset of relief of HAE attack symptoms as a function of time. Individual time points beyond 4 hours are not presented on the graph because the protocol permitted blinded rescue medication, analgesics, and/or anti-emetics to be administered starting 4 hours after randomized blinded study medication had been administered.

In addition, the efficacy of Berinert 20 IU/kg body weight could be confirmed by observing a reduction in the intensity of single HAE symptoms at an earlier time compared to placebo. For abdominal attacks Figure 10 shows the time to start of relief of the last symptom to improve that was already present at baseline. Pre-defined abdominal HAE symptoms included pain, nausea, vomiting, cramps and diarrhea. Figure 11 shows the respective time to start of relief of the first symptom to improve that was already present at baseline.

For facial attacks, single HAE symptoms were recorded. In addition, photos were taken at pre-determined time points and assessed by the members of an independent Data Safety Monitoring Board (DSMB), who were blinded as to treatment, center and other outcome measures. The change in the severity of the edema when compared to baseline was assessed on a scale with outcomes "no change", "better", "worse" and "resolved". Figure 12 shows the time to start of relief from serial facial photographs by DSMB assessment.

Table 5 compares additional endpoints, including changes in HAE symptoms and use of rescue medication in subjects receiving Berinert at 20 IU/kg body weight and placebo.

Both the proportion of subjects with increased intensity of clinical HAE symptoms between 2 and 4 hours after start of treatment compared to baseline, and the number of vomiting episodes within 4 hours after start of study treatment demonstrated trends in favor of Berinert in comparison to placebo (p-values <0.1). Tables 6 through 9 present additional information regarding responses to treatment.