Rythmol延长发行版

Rythmol缓释药的适应症和用法

RYTHMOL SR®表示延长时间对症房颤复发（AF）患者发作（最有可能的阵发性或持续性）AF谁没有器质性心脏疾病。

使用注意事项：

•

尚未评估RYTHMOL SR在永久性AF患者中或仅在房扑或阵发性室上性心动过速（PSVT）患者中的使用。 AF期间请勿使用RYTHMOL SR来控制心室率。

•

用普罗帕酮治疗的一些房扑患者已形成1：1传导，从而增加了心室率。建议同时使用增加功能性房室结不应期的药物进行治疗。

•

普罗帕酮对死亡率的影响尚未确定[见框内警告] 。

Rythmol延长释放剂量和用法

RYTHMOL SR可以带或不带食物一起服用。不要压碎或进一步分裂胶囊的内容物。

RYTHMOL SR的剂量必须根据反应和耐受性进行单独滴定。每12小时使用RYTHMOL SR 225 mg开始治疗。剂量至少每隔5天可增加至每12小时325毫克。如果需要进一步的治疗效果，可将RYTHMOL SR的剂量增加至每12小时425 mg。

对于肝功能不全的患者或QRS复合物或二度或三度房室传导阻滞明显增宽的患者，请考虑减少剂量。

CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的同时使用普罗帕酮的组合可能显着增加普罗帕酮的浓度，从而增加心律失常和其他不良事件的风险。因此，避免将RYTHMOL SR与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7.1）] 。

剂型和优势

RYTHMOL SR（盐酸普罗帕酮）胶囊以白色，不透明，硬明胶胶囊的形式提供，其中包含225 mg，325 mg或425 mg盐酸普罗帕酮。 225 mg强度在GS EUG上印有红色，然后是225。325mg强度在GS F1Y上印有红色，接着是325，并且在身体周围3/4处有一个红色条带。 425 mg的强度在GS UY2上印有红色，然后在425上印有红色，并且在身体周围¾的周围还具有三个红色带。

禁忌症

RYTHMOL SR在以下情况下禁忌使用：

•

心脏衰竭

•

心源性休克

•

在没有人工起搏器的情况下产生和传导的窦房，房室和心室内的冲动（例如，窦房结综合征，房室传导阻滞）

•

已知的Brugada综合征

•

心动过缓

•

低血压明显

•

支气管痉挛性疾病或严重阻塞性肺疾病

•

明显的电解质失衡

警告和注意事项

心律失常作用

普罗帕酮引起新的或恶化的心律不齐。这种心律失常的影响包括猝死和危及生命的室性心律失常，例如室性纤颤，室性心动过速，心搏过速和尖尖扭转。它还可能加重室性早搏或室上性心律失常，并可能延长QT间隔。因此，至关重要的是，在治疗前和治疗过程中必须对接受RYTHMOL SR治疗的每位患者进行心电图检查，以确定对RYTHMOL SR的反应是否支持继续治疗。由于普罗帕酮可延长心电图的QRS间隔，因此难以解释QT间隔的变化[参见临床药理学（12.2）]。

在RAFT研究中[见临床研究（14）] ，死亡人数太少，无法评估患者的长期风险。死亡5例，合并RYTHMOL SR组3例（0.8％），安慰剂组2例（1.6％）。在8个研究的整个RYTHMOL SR和RYTHMOL立即释放数据库中，普罗帕酮的死亡率为每年2.5％，安慰剂为每年4.0％。普罗帕酮与其他抗心律不齐药物的同时使用尚未得到很好的研究。

在一项美国非对照，开放标签的多中心试验中，使用速释制剂治疗有症状的室上性心动过速（SVT）的患者中，这些患者中有1.9％（9/474）在研究期间经历了室性心动过速（VT）或心室纤颤（VF） 。但是，在9例患者中有4例是室性心动过速起源于心房。 9名发生室性心律不齐的患者中有6名在治疗开始后的14天内出现了这种情况。在研究期间，所有患者中约2.3％（11/474）患有SVT复发，这可能是患者心律不齐行为的改变或可能代表了心律失常事件。普罗帕酮治疗房颤/扑动的患者病例报告包括过早的心室收缩（PVC），VT，VF，尖锐湿疣，心搏停止和死亡。

在RYTHMOL即刻释放的临床试验中（包括接受室性心律失常，房颤/颤动和PSVT治疗的患者），所有患者中有4.7％发生了新的或恶化的室性心律失常，可能代表了心律失常事件（0.7％是心律失常的增加PVC； 4.0％（VT或VF的恶化或新外观）。在室速恶化的患者中（4％），有92％的患者有VT和/或VT / VF病史，71％的患者患有冠状动脉疾病，68％的患者患有先前的心肌梗塞。严重程度较轻或良性心律不齐的患者（包括PVC频率增加的患者）的心律失常发生率为1.6％。尽管大多数心律失常事件发生在治疗的第一周，但也观察到了晚期事件，CAST研究[见盒装警告：死亡率]表明，在整个治疗过程中存在心律失常的风险增加。

5.2揭露Brugada综合征

暴露于RYTHMOL SR后可能未发现Brugada综合征。 RYTHMOL SR引发后应进行心电图检查，如果变化提示存在Brugada综合征，则应停药[参见禁忌症（4）]。

与延长QT间隔和抗心律不齐药物的药物一起使用

RYTHMOL SR与其他延长QT间隔的药物联合使用尚未得到广泛研究。这些药物可能包括许多抗心律失常药，一些吩噻嗪，三环类抗抑郁药和口服大环内酯类药物。在使用RYTHMOL SR之前，应至少服用IA和III类抗心律不齐药物至少5个半衰期。避免将普罗帕酮与IA和III类抗心律不齐药（包括奎尼丁和胺碘酮）一起使用。与IB类或IC类抗心律不齐同时使用的经验很少。

药物相互作用：与细胞色素P450同工酶2D6和3A4抑制剂同时使用

普罗帕酮是通过CYP2D6，CYP3A4和CYP1A2同工酶代谢的。在美国人口中，约有6％的白种人自然缺乏CYP2D6活性，而在其他人口群体中则略有减少。可以预期抑制这些CYP途径的药物（例如CYP2D6的地昔帕明，帕罗西汀，利托那韦，舍曲林; CYP3A4的酮康唑，红霉素，沙奎那韦和葡萄柚汁; CYP1A2的胺碘酮和烟草烟雾）可引起血浆中普罗帕酮水平升高。

普罗帕酮的暴露量增加可能导致心律不齐和夸张的β-肾上腺素阻断活性。由于其代谢，普罗帕酮使用者中CYP3A4抑制与CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的组合可能具有危险性。因此，避免同时使用RYTHMOL SR和CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂。

用于有心衰史的患者

普罗帕酮对心肌具有负性的正性肌力作用，并具有β受体阻滞作用，并可能引起明显的心力衰竭。在一项针对有症状性房颤患者的美国试验（RAFT）中，据报道有4（1.0％）接受RYTHMOL SR（所有剂量）的患者出现心力衰竭，而接受安慰剂的患者为1（0.8％）。对患有心力衰竭（NYHA III和IV）或严重心肌缺血的患者服用普罗帕酮，更可能发生心律失常[见禁忌症（4）]。

在RYTHMOL立即释放的临床试验经验中，据报告有3.7％的心律失常患者出现新的或恶化的心力衰竭。这些事件更有可能在先前患有心力衰竭和冠状动脉疾病的受试者中发生。普罗帕酮可导致心律失常的新发作发生在<0.2％的室性心律失常患者和1.9％的阵发性AF或PSVT患者中。

传导干扰

普罗帕酮减慢房室传导，也可能引起剂量相关的一级房室传导阻滞。平均PR间隔延长和QRS持续时间延长也与剂量有关。在没有起搏器的情况下，请勿对房室和脑室内传导缺陷的患者给予普罗帕酮[请参阅禁忌症（4）和临床药理学（12.2）]。

在一项美国研究（RAFT）中，对RYTHMOL SR治疗的523例有症状性房颤病史的患者，报告窦性心动过缓（速率<50次/分钟）与RYTHMOL SR和安慰剂的发生频率相同。

对起搏器阈值的影响

普罗帕酮可能会改变起搏器和除颤器的起搏阈值和感应阈值。在治疗期间和之后，请相应地监视和重新编程这些设备。

粒细胞缺乏症

据报道，接受普罗帕酮的患者存在粒细胞缺乏症。通常，粒细胞缺乏症发生在普罗帕酮治疗的前2个月内，并且在停止治疗后，白细胞计数通常会在14天后恢复正常。无法解释的发烧或白细胞减少，特别是在治疗的最初3个月期间，应考虑可能的粒细胞缺乏症或粒细胞减少症。指导患者及时报告任何感染迹象，例如发烧，喉咙痛或发冷。

在肝功能不全患者中使用

普罗帕酮被肝脏高度代谢。严重肝功能不全者将普罗帕酮的生物利用度提高至约70％，而肝功能正常的患者服用RYTHMOL速释片时，其生物利​​用度为3％至40％。在服用RYTHMOL速释片的8位中重度肝病患者中，平均半衰期约为9小时。尚无研究比较RYTHMOL SR中普罗帕酮在肝功能正常和受损的患者中的生物利用度。在这些患者中普罗帕酮的生物利用度增加可能会导致过度积累。仔细监测肝功能受损的患者是否有过度的药理作用[见剂量过量（10）]。

用于肾功能不全的患者

服用RYTHMOL速释片后，尿液中约有50％的普罗帕酮代谢物排出体外。尚未进行评估给予RYTHMOL SR胶囊后尿液中消除的代谢物百分比的研究。

在肾功能受损的患者中，监测用药过量的迹象[见用药过量（10）]。

重症肌无力患者的使用

据报道在普罗帕酮治疗期间重症肌无力加重。

高架ANA滴度

据报道，接受普罗帕酮的患者ANA滴度呈阳性。它们在停止治疗后是可逆的，即使面对普罗帕酮继续治疗也可能消失。这些实验室检查结果通常与临床症状无关，但有一例已发表的药物引起的狼疮性红斑病（阳性再发）；它在停止治疗后完全解决。仔细评估发生异常ANA测试的患者，如果发现ANA滴度持续升高或恶化，请考虑停止治疗。

精子发生受损

高剂量静脉注射普罗帕酮后，在猴子，狗和兔子中已证明精子发生可逆性疾病。评估短期RYTHMOL给药对11名正常受试者的精子发生的影响表明，普罗帕酮会使精子数量产生可逆的短期下降（在正常范围内）。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下述数据反映了126例患者每天两次RYTHMOL SR 225 mg，135例患者每天两次RYTHMOL SR 325 mg，136例患者每天两次RYTHMOL SR 425 mg以及126例患者接受安慰剂长达39周（平均20周）在美国进行的安慰剂对照试验（RAFT）中。普罗帕酮最常见的不良事件（> 5％，大于安慰剂），不包括与药物使用不合理相关或与所治疗疾病相关的不良事件，包括头晕，心，胸痛，呼吸困难，味觉干扰，恶心，疲劳，焦虑，便秘，上呼吸道感染，水肿和流行性感冒。因不良事件而终止治疗的频率为17％，并且在治疗的前14天中发生率最高。

在任何RAFT普罗帕酮SR治疗组中，≥2％的患者发生与心脏相关的不良事件，普罗帕酮比安慰剂更为常见，但不常见于人群中且与药物治疗似乎无关的那些除外。以下症状：心绞痛，房扑，一级房室传导阻滞，心动过缓，充血性心力衰竭，心脏杂音，浮肿，呼吸困难，ra音，喘息和高于治疗水平的心脏活性药物。

普罗帕酮可延长房性和室性心律失常患者的PR和QRS间隔。 QRS间隔的延长使得难以解释普罗帕酮对QT间隔的影响[参见临床药理学（12.2）] 。

在任何RAFT普罗帕酮SR治疗组中，≥2％的患者发生了与心脏无关的不良事件，普罗帕酮比安慰剂更为常见，但不包括人群中常见的和与药物治疗无关的那些。下列情况：视力模糊，便秘，腹泻，口干，肠胃气胀，恶心，呕吐，疲劳，无力，上呼吸道感染，血碱性磷酸酶升高，血尿，肌肉无力，头晕（眩晕除外），头痛，味觉障碍，震颤，嗜睡，焦虑，抑郁，瘀斑。

年龄或性别均未发现不良反应发生率的临床重要差异。参加非高加索病患者评估种族不良事件的人数很少。

在任何ERAFT中，发生在2％或更多患者中的不良事件[参见临床研究（14）]普罗帕酮SR治疗组且未在上面列出的不良事件包括：左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，传导障碍，窦心动过缓和低血压。

在处方信息中其他地方未列出的普罗帕酮临床试验报告的其他不良事件包括以下按身体和优选术语分类的不良事件。

贫血，淋巴结肿大，脾脏疾病，血小板减少症。

不稳定型心绞痛，心房肥大，心脏骤停，冠状动脉疾病，心脏收缩前期，心肌梗塞，淋巴结节律性心律失常，心pit，心包炎，窦房传导阻滞，窦性心律停止，窦性心律不齐，室上性室上性早搏，室性前庭性心室肥大。

听力受损，耳鸣，眩晕。

眼部出血，眼部炎症，眼睑下垂，瞳孔缩小，视网膜疾病，视力下降。

腹胀，腹痛，十二指肠炎，消化不良，吞咽困难，勃起，胃炎，胃食管反流病，牙龈出血，舌炎，舌痛，牙龈疼痛，口臭，肠梗阻，黑便，口溃疡，胰腺炎，消化性溃疡，直肠出血，喉咙痛。

胸痛，发烫，出血，不适，疼痛，发热。

肝肿大。

心音异常，脉搏异常，颈动脉淤血，血液氯化物减少，血压降低，血钠减少，血红蛋白减少，中性粒细胞减少，血小板减少，凝血酶原水平降低，红细胞减少，体重减轻，糖尿减少，增加丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶增加，血液胆红素增加，血液胆固醇增加，血肌酐增加，血糖增加，血液乳酸脱氢酶增加，血压增加，血液催乳素增加，血液甘油三酸酯增加，血液尿素增加，血液尿酸增加嗜酸性粒细胞计数，γ-谷氨酰转移酶增加，单核细胞计数增加，前列腺特异抗原增加，凝血酶原水平增加，体重增加，白细胞计数增加，存在酮尿症，存在蛋白尿。

厌食症，脱水，糖尿病，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高脂血症，低钾血症。

关节炎，滑囊炎，胶原蛋白血管疾病，肋软骨炎，关节疾病，肌肉痉挛，肌肉痉挛，肌痛，颈部疼痛，下巴疼痛，坐骨神经痛，肌腱炎。

健忘症，共济失调，平衡受损，脑损伤，脑血管意外，痴呆，步态异常，高渗，虚弱，失眠，瘫痪，感觉异常，周围神经病，言语障碍，晕厥，舌头感觉不足。

性欲减退，情绪障碍，精神障碍，神经官能症，噩梦，睡眠障碍。

排尿困难，夜尿，尿少，脓尿，肾功能衰竭，尿频，尿频，尿失禁，尿retention留，尿液异常。

乳房疼痛，阳imp，前列腺炎。

肺不张，呼吸音下降，慢性阻塞性呼吸道疾病，咳嗽，鼻出血，咯血，肺部疾病，胸腔积液，肺充血，罗音，呼吸衰竭，鼻炎，喉咙紧绷。

脱发，皮炎，皮肤干燥，红斑，指甲异常，瘀斑，瘙痒，出汗增加，荨麻疹。

肢体动脉栓塞，下肢深部静脉血栓形成，潮红，血肿，高血压，高血压危象，低血压，血压不稳定，面色苍白，周围寒冷，周围血管疾病，血栓形成。

药物相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

可以预期抑制CYP2D6的药物（例如地昔帕明，帕罗西汀，利托那韦，舍曲林）和CYP3A4（例如酮康唑，利托那韦，沙奎那韦，红霉素和葡萄柚汁）会引起血浆中普罗帕酮的升高。 CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的联合使用普罗帕酮可能会增加不良反应的风险，包括心律失常。因此，应避免将RYTHMOL SR与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见警告和注意事项（5.4）和剂量与给药方法（2）]。

普罗帕酮和胺碘酮的并用可影响传导和复极化，因此不建议使用。

在12名健康受试者中同时服用普罗帕酮速释片和西咪替丁会导致普罗帕酮稳态血药浓度增加20％。

在大量代谢物中同时服用普罗帕酮和氟西汀可将S普罗帕酮C max和AUC分别提高39％和50％，将R普罗帕酮C max和AUC分别提高71％和50％。

小剂量奎尼丁可完全抑制CYP2D6羟化代谢途径，从而使所有患者实际上都是慢代谢者[见临床药理学（12）] 。在广泛代谢者中，奎尼丁（50毫克每天3次）与150毫克速释普罗帕酮每日3次的同时给药使普罗帕酮的清除率降低了60％，使它们成为弱代谢者。普罗帕酮的稳态血浆浓度增加了2倍以上，而5-OH-普罗帕酮的稳态血浆浓度下降了50％。 100 mg奎尼丁剂量可使普罗帕酮的稳态浓度增加3倍。避免同时使用普罗帕酮和奎尼丁。

利福平和普罗帕酮在大量代谢物中的同时给药使普罗帕酮的血浆浓度降低67％，而5-OH-普罗帕酮的相应浓度降低65％。去甲普罗帕酮的浓度增加了30％。在不良代谢者中，普罗帕酮血浆浓度降低50％，而去甲普罗帕酮的AUC和C max分别增加74％和20％。普罗帕酮及其代谢产物的尿排泄明显减少。在老年患者中也观察到了类似的结果：普罗帕酮的AUC和C max均降低了84％，而5-OH-普罗帕酮的AUC和C max分别降低了69％和57％。

地高辛

普罗帕酮和地高辛的同时使用可使患者的稳态血清地高辛暴露（AUC）增加60％至270％，并使地高辛的清除率降低31％至67％。监测接受普罗帕酮的患者的血浆地高辛水平，并根据需要调整地高辛剂量。

华法林

在健康志愿者中，同时服用普罗帕酮和华法林可使稳态时的华法林血浆浓度增加39％，并延长服用华法林的患者的凝血酶原时间（PT）。通过监测INR（国际标准化比率），根据需要调整华法林剂量。

奥利司他

奥利司他可能会限制可用于吸收的普罗帕酮的比例。在上市后的报告中，稳定服用普罗帕酮的患者突然停用奥利司他已导致严重的不良事件，包括惊厥，房室传导阻滞和急性循环衰竭。

β-拮抗剂

在健康受试者中同时使用普罗帕酮和普萘洛尔可使稳态时的普萘洛尔血浆浓度增加113％。在4名患者中，将美托洛尔与普罗帕酮一起使用可使稳态时的美托洛尔血浆浓度增加100％至400％。普萘洛尔或美托洛尔的共同给药不影响普罗帕酮的药代动力学。在使用普罗帕酮速释片的临床试验中，同时接受β受体阻滞剂的患者并未出现增加的副作用发生率。

利多卡因

在患者中同时使用普罗帕酮或利多卡因后，对普罗帕酮或利多卡因的药代动力学没有显着影响。然而，据报道普罗帕酮和利多卡因的并用会增加利多卡因对中枢神经系统副作用的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠C类。孕妇尚无充分且对照良好的研究。 RYTHMOL SR仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下才应在怀孕期间使用。

致畸作用

当口服母体毒性剂量为150 mg / kg / day（约为以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量[MRHD]的3倍）时，普罗帕酮在兔子和大鼠中具有胚胎毒性（降低的存活率），并且600 mg / kg /天（分别是MRHD的6倍，以mg / m 2为基础）。尽管母体耐受剂量（最高270 mg / kg /天，是MRHD的3倍，以mg / m 2为基础）在大鼠中没有产生胚胎毒性的证据，但所有兔子治疗组的植入后损失均增加（剂量低剂量为15 mg / kg /天，约为MRHD的1/3（以mg / m 2为基础）。

非致畸作用

在一项雌性大鼠从妊娠中期到其后代断奶每天接受口服普罗帕酮的研究中，低至90 mg / kg /天的剂量（相当于以mg / m 2为基础的MRHD）使母体增加死亡人数。 360毫克/千克/天以上的剂量（以毫克/米2为基础，是MRHD的4倍或更多倍）导致新生儿存活率下降，体重增加和生理发育下降。

人工与分娩

尚不清楚在分娩或分娩过程中使用普罗帕酮是否会对胎儿造成直接或延迟的不良影响，还是延长分娩时间或增加对分娩钳子或其他产科干预的需要。

护理母亲

普罗帕酮可从人乳中排出。由于服用普罗帕酮的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是停止护理还是停止使用该药物。

儿科用

尚未确定普罗帕酮在小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

RYTHMOL SR（盐酸普罗帕酮）三期临床研究的受试者总数中，有46％为65岁及以上，而16％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的人在较高剂量下的敏感性更高。尚未研究年龄对普罗帕酮药代动力学和药效学的影响。

过量

药物过量的症状可能包括低血压，嗜睡，心动过缓，房内和心室内传导障碍，很少发生惊厥和严重的心律失常。除颤以及输注多巴胺和异丙肾上腺素对控制异常节律和血压均有效。静脉注射地西epa可减轻惊厥。可能需要一般的支持措施，例如机械呼吸辅助和外部心脏按摩。

过量服用普罗帕酮的患者的血液透析因其高蛋白结合率（> 95％）和大量分布而在普罗帕酮的去除中价值有限。

Rythmol扩展发行说明

RYTHMOL SR（盐酸普罗帕酮）是一种抗心律不齐药物，以225、325和425 mg的缓释胶囊提供，用于口服。

化学上，普罗帕酮盐酸盐是2'-[2-羟基-3-（丙基氨基）-丙氧基] -3-苯基苯乙酮盐酸盐，分子量为377.92。分子式为C 21 H 27 NO 3 •HCl。

盐酸普罗帕酮具有与β受体阻滞剂相似的结构。盐酸普罗帕酮的结构式如下：

盐酸普罗帕酮以无色晶体或白色结晶粉末的形式出现，具有非常苦的味道。微溶于水（20℃），氯仿和乙醇。 RYTHMOL SR胶囊装有2 x 2毫米的圆柱形微片，其中包含普罗帕酮和以下非活性成分：消泡剂，明胶，羟丙甲纤维素，红色氧化铁，硬脂酸镁，虫胶，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，大豆卵磷脂和二氧化钛。

Rythmol延长释放-临床药理学

作用机理

普罗帕酮是1C类抗心律不齐药物，具有局部麻醉作用，并且对心肌膜具有直接稳定作用。普罗帕酮的电生理作用表现为单相动作电位的上冲速度降低（阶段0）。在浦肯野纤维中，以及在较小程度上的心肌纤维中，普罗帕酮降低钠离子携带的快速内向电流。舒张期兴奋性阈值增加，有效不应期延长。普罗帕酮可降低自发性自主性并降低触发的活动。

在麻醉的狗和分离的器官制剂中进行的研究表明，普罗帕酮具有大约为普萘洛尔效力的1/50的β-交感神经活性。单次服用普罗帕酮后采用异丙肾上腺素激发和运动测试的临床研究表明，β-肾上腺素阻断能力（每毫克）约为普萘洛尔的1/40。在使用速释制剂的临床试验中，在治疗性血浆浓度范围的上限发现静息心率下降约8％。在非常高的体外浓度下，普罗帕酮可以抑制钙的缓慢内向电流，但是这种钙拮抗剂的作用可能对抗心律失常没有帮助。而且，在体外研究中，普罗帕酮抑制多种心脏钾电流（即瞬时向外，延迟整流器和向内整流器电流）。普罗帕酮的局部麻醉活性与普鲁卡因相当。与普罗帕酮相比，主要代谢物5-羟基普罗帕酮具有相似的钠和钙通道活性，但β阻断活性低约10倍（N-去丙基普罗帕酮具有较弱的钠通道活性，但对β受体的亲和力相同）。

药效学

对室性心动过速患者的电生理研究表明，普罗帕酮可延长房室传导，而对窦房结功能几乎没有影响。房室结传导时间（AH间隔）和His-Purkinje传导时间（HV间隔）均延长。普罗帕酮对心房功能不应期影响很小或没有影响，但AV结功能和有效不应期延长。在患有Wolff-Parkinson-White综合征的患者中，RYTHMOL速释片可减少传导，并增加两个方向上辅助途径的有效不应期。

普罗帕酮可延长PR和QRS间隔。 QRS间隔的延长使得难以解释普罗帕酮对QT间隔的影响。

a使用巴泽特校正因子计算

在RAFT中[参见临床研究（14）] ，RYTHMOL SR每天两次，两次325 mg和每天两次425 mg以及每次两次，与研究中的基线相比，QTc的最大变化在整个研究中的分布相似。安慰剂剂量组。在ERAFT研究中也看到了类似的结果。

人体研究表明，普罗帕酮对心肌有负面的正性肌力作用。通过静脉内注射普罗帕酮输注（10分钟+ 2 mg / kg的负荷剂量，再加2 mg / min持续30分钟），对心室功能中度受损（平均CI = 2.61 L / min / m 2 ）的患者进行心脏导管检查，得出平均血浆浓度为3.0 µg / mL（该剂量产生的普罗帕酮的血浆水平高于建议的口服剂量），显示肺毛细血管楔压，全身和肺血管阻力以及心输出量和心脏指数下降明显增加。

药代动力学

在服用RYTHMOL SR后3至8小时内，普罗帕酮的最高血浆水平达到最高。已知普罗帕酮会经历广泛而饱和的全身前生物转化，从而导致剂量和剂型依赖于绝对生物利用度。例如，150 mg速释片的绝对生物利用度为3.4％，而300 mg速释片的绝对生物利用度为10.6％。从300 mg溶液中吸收很快，绝对生物利用度为21.4％。在更大剂量下（高于建议剂量），速释片剂中普罗帕酮的生物利用度进一步提高。

RYTHMOL SR胶囊和RYTHMOL速释片之间已进行了相对生物利用度评估。在大量代谢者中，SR制剂中普罗帕酮的生物利用度低于速释制剂，因为从长期释放制剂中逐渐逐渐释放普罗帕酮导致整体首过代谢增加[参见代谢] 。由于首过效应增加，相对于速释制剂，SR制剂需要更高的普罗帕酮日剂量，以获得相似的普罗帕酮暴露量。每日两次325次RYTHMOL SR的普罗帕酮的相对生物利用度近似于每日三次三次RYTHMOL速释150 mg的相对生物利用度。 SR胶囊给药后，与速释片给药后相比，平均5-羟丙胺酮的暴露量高约20％至25％。

单次服用425 mg RYTHMOL SR后，食物会使普罗帕酮的暴露量增加4倍。但是，在多剂量研究（425 mg剂量，每天两次）中，进食和禁食状态之间的差异并不显着。

静脉注射普罗帕酮后，血浆水平以双相方式下降，与2室药代动力学模型一致。对应于第一阶段的平均分布半衰期约为5分钟。中央隔室的容积约为88升（1.1升/千克），分配的总容积约为252升。

在血清中，普罗帕酮在浓度范围为0.5至2 µg / mL的蛋白质上结合率大于95％。

普罗帕酮代谢有两种遗传确定的模式。在超过90％的患者中，该药物被迅速且广泛地代谢，消除半衰期为2至10小时。这些患者将普罗帕酮代谢为两种活性代谢物：由CYP2D6形成的5-羟基丙苯酮和由CYP3A4和CYP1A2共同形成的N-去丙基普罗帕酮（norpropafenone）。在不到10％的患者中，普罗帕酮的代谢较慢，因为未形成5-羟基代谢产物或形成的代谢最少。在这些患者中，估计的普罗帕酮消除半衰期为10到32小时。普罗帕酮的5-羟基代谢物形成能力降低与代谢debrisoquine和代谢其CYP2D6同工酶介导的其他多种药物（例如恩卡尼特，美托洛尔和右美沙芬）的能力降低相关。在这些患者中，N-去丙基普罗帕酮代谢物的数量与广泛代谢者中的水平相当。

由于观察到的新陈代谢差异，向慢速和大量代谢者施用RYTHMOL SR导致普罗帕酮的血浆浓度存在显着差异，慢速代谢者在每日剂量为850 mg / day时的浓度约为粗代谢者的两倍。在低剂量时，差异更大，慢速代谢物的浓度约为强代谢物的3至4倍。在大量代谢器中，羟化途径（CYP2D6）的饱和导致RYTHMOL SR胶囊给药后血浆水平的线性增加。在慢代谢者中，普罗帕酮的药代动力学是线性的。由于差异在高剂量时会减小，并且由于慢代谢者中缺乏活性的5-羟基代谢物而得到缓解，并且由于所有患者均在服药4至5天后达到了稳态状态，因此推荐的RYTHMOL SR给药方案对所有患者而言都是相同的。受试者之间较大的血液水平差异性要求在密切注意临床和心电图毒性证据的患者中仔细滴定药物剂量[见剂量和用法（2）] 。

5-羟丙芬酮和去甲丙芬酮的代谢产物在体外具有类似于普罗帕酮的电生理特性。在服用RYTHMOL SR后的人中，5-羟基丙苯酮代谢物的浓度通常少于普罗帕酮的40％。去甲普罗帕酮代谢物的浓度通常小于普罗帕酮的10％。

主体间差异

对于普罗帕酮，药代动力学之间存在相当程度的受试者间差异，这在很大程度上是由于广泛代谢者的首过肝效应和非线性药代动力学所致。 RYTHMOL SR胶囊单次和多次给药后，普罗帕酮的药代动力学参数在受试者间的变异性较高。弱代谢者组的受试者间变异似乎比广泛代谢者组的变异小得多，这表明CYP2D6多态性是固有的，而不是制剂固有的。

立体化学

RYTHMOL是一种外消旋混合物。普罗帕酮的R-和S-对映异构体显示立体选择性处置特征。体外和体内研究表明，普罗帕酮的R-异构体通过5-羟基化途径（CYP2D6）的清除速度比S-异构体快。这导致稳态下S-普罗帕酮与R-普罗帕酮的比例更高。两种对映异构体均具有等效的阻断钠通道的能力。然而，S-对映体比R-对映体更有效。给予RYTHMOL速释片或RYTHMOL SR胶囊后，血浆浓度-时间曲线下面积的S / R比约为1.7。服用225、325和425 mg RYTHMOL SR后获得的普罗帕酮的S / R比与剂量无关。另外，在基因型之间或随时间推移，S / R比的平均值没有明显差异。

肝功能不全

肝功能下降会增加普罗帕酮的生物利用度。尚未确定RYTHMOL SR胶囊制剂的绝对生物利用度评估。 RYTHMOL速释片的绝对生物利用度与吲哚菁绿清除率成反比，在7 mL / min及以下的清除率时达到60-70％。严重肝功能不全患者的蛋白结合率降低至约88％。肝功能不全患者中普罗帕酮的清除率降低，消除半衰期延长[见警告和注意事项（5.9）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

小鼠（大鼠，最高360 mg / kg /天，以mg / m 2为基础的人类最大每日推荐剂量[MRHD]的两倍）的终身最大耐受口服剂量研究，大鼠（高达270 mg / kg / day，大约是MRHD的3倍（以mg / m 2为基础），没有证据表明盐酸普罗帕酮具有致癌性。

在Ames（沙门氏菌）测试和体内小鼠显性致死测试中，丙酸丙泊酮的致突变性测试均为阴性。它在体外，大鼠和中国仓鼠微核试验的人淋巴细胞染色体畸变试验中，以及在其他体内试验中，在大鼠骨髓，中国仓鼠骨髓和精原细胞的染色体畸变试验中，其杀乳源性均为阴性。

已显示静脉注射兔子，狗和猴子的盐酸普罗帕酮HCl可以减少精子发生。这些作用是可逆的，口服盐酸普罗帕酮后未发现，在致死或接近致死剂量水平上也未见到，在口服或静脉内治疗的大鼠中未见到[见警告和注意事项（5.13）] 。交配前以口服剂量120 mg / kg /天（以MRHD为基础的mg / m 2的约2.4倍）或静脉注射剂量3.5 mg / kg /天（雄性-剂量受损）没有导致生育力受损的迹象。当以高达270 mg / kg / day的剂量向雄性和雌性大鼠口服HCl普罗帕酮HCl时，也没有生育力受损的证据（以mg / m 2为基础，约为MRHD的3倍）。

动物毒理学和/或药理学

在口服普罗帕酮HCl 6个月后，以180和360 mg / kg /天的剂量（分别为MRHD的2倍和4倍，以mg / m 2为基础），观察到肾脏的变化。观察到肾小管的炎性和非炎性变化，以及间质性肾炎。这些变化是可逆的，因为在允许恢复6周的大鼠中未发现它们。在以270 mg / kg /天的剂量服用propafenone HCl更长的时间后，在大鼠中发现肝脏的脂肪变性变化（以mg / m 2为基础，约为MRHD的3倍）。以mg / m 2为基础，与MRHD相当的90 mg / kg /天没有肾脏或肝脏的变化。

临床研究

在2项随机，双盲，安慰剂对照试验中，对有心电图记录的症状性AF复发发作史的患者进行了RYTHMOL SR评估。

RAFT：在一项美国多中心研究（Rythmol SR心房颤动试验，RAFT）中，比较了523例症状性发作性房颤患者中RYTHMOL SR的3种剂量（每天两次225 mg，每天两次325 mg和每天425 mg两次）和安慰剂。 。该试验的患者人群为59％的男性，平均年龄为63岁，91％的白人和6％的黑人。患者的房颤中位病史为13个月，并在进入研究的12个月内记录了症状性房颤。超过90％的患者是NYHA I级患者，而21％的患者曾进行过心脏电复律。基线时，钙通道阻滞剂治疗率为24％，β阻滞剂治疗率为37％，地高辛治疗率为38％。经电话心电图记录随机化后的症状性心律不齐，并由盲目的不良事件委员会集中阅读和裁决。与安慰剂相比，RYTHMOL SR给药长达39周显示与随机对照相比，从随机分配的第一天（主要疗效变量）起，症状性心律不齐（主要是AF）首次复发的时间显着延长，如表3所示。

a终止事件包括91％AF，5％心房扑动和4％PSVT。

b不适用：少于50％的患者发生过事件。中位数时间不可计算。

如比例风险分析和图1所示的Kaplan-Meier曲线所示，RYTHMOL SR在心动过速释放期有剂量反应。

图1：随机第1天开始的无心动过速期的RAFT Kaplan-Meier分析：

在其他分析中，RYTHMOL SR（每天两次，每天两次，每次325 mg和每天两次两次425 mg）也显示从第5天开始延长症状性AF的首次复发时间（达到稳态药代动力学）。 RYTHMOL SR的抗心律失常作用不受年龄，性别，心脏复律史，房颤持续时间，房颤发生频率或使用降低心率的药物的影响。同样，RYTHMOL SR的抗心律失常作用不受钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂或地高辛的单独使用的影响。参加研究的非白人患者很少，无法评估种族对RYTHMOL SR（盐酸普罗帕酮）的影响。

RYTHMOL SR和安慰剂之间在症状性心律不齐首次复发期间的平均心率无差异。

ERAFT：在一项欧洲多中心试验[（欧洲Rythmonorm SR心房颤动试验（ERAFT）]中，对293例有症状性阵发性心电图证据的患者，比较了2剂RYTHMOL SR（每天325 mg，每天两次425 mg）和安慰剂。 AF：该试验的患者人群为61％的男性，100％的白人，平均年龄为61岁，AF的中位时间为3.3年，并且61％的患者正在服用可降低心率的药物，基线时为15 ％的患者接受了钙通道阻滞剂（维拉帕米和地尔硫卓），42％的β-受体阻滞剂和8％的地高辛治疗。

注意：本文档包含有关普罗帕酮的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于商标名称Rythmol SR。

综上所述

Rythmol SR的常见副作用包括：便秘，呼吸困难，恶心和消化不良。其他副作用包括：心律失常，死亡，房扑，视物模糊，心脏杂音，肌无力，乏力，腹泻，一级房室传导阻滞，呕吐和瘀斑。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于普罗帕酮：口服胶囊缓释，口服片剂

需要立即就医的副作用

普罗帕酮（Rythmol SR中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用普罗帕酮时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 胸痛
• 快速，不规则或缓慢的心跳
• 头晕，头晕或昏厥
• 气促
• 脚或小腿肿胀
• 体重增加

罕见

• 寒意
• 发热
• 关节痛
• 颤抖或颤抖
• 弱点

不需要立即就医的副作用

普罗帕酮可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 味道改变或苦味或金属味

不常见

• 模糊的视野
• 便秘
• 腹泻
• 口干
• 头痛
• 恶心或呕吐
• 皮疹
• 异常疲倦或虚弱

对于医疗保健专业人员

适用于普罗帕酮：口服胶囊缓释，口服片剂

一般

不良反应最常见于心血管，胃肠道和神经系统。 ^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：心itation，心绞痛，心房扑动，一级房室传导阻滞，心动过缓，充血性心力衰竭，心脏杂音，左束支传导阻滞，右束支传导阻滞，传导障碍，窦性心动过缓，低血压，宽复合性心动过速，室性心动过速或心室纤颤，复发性室上性心动过速

罕见（0.1％至1％）：室性早搏增加

未报告频率：PR间隔延长，QRS间隔延长，不稳定型心绞痛，心房肥大，心脏骤停，冠状动脉疾病，心脏收缩前期，心肌梗塞，淋巴结性心律失常，心包炎，窦房结阻滞，窦房骤停，窦性心律不齐，室上性室间隔，室上性心室肥大，心律异常，脉搏异常，颈动脉淤血，血压降低，血压升高，肢体动脉栓塞，肢体深部静脉血栓形成，潮红，血肿，高血压，高血压危机，不稳定的血压，苍白，外周冷，外周血管疾病，血栓形成，脑室内传导延迟，二级房室传导阻滞，房室解离，潮热，病态窦房结综合征，窦性停顿或停滞，室上心动过速，尖尖扭转性室速，心搏停止^[参考]

胃肠道

很常见（10％或更多）：恶心和/或呕吐（11％）

常见（1％至10％）：便秘，腹泻，口干，肠胃胀气

未报告的频率：腹胀，腹痛，十二指肠炎，消化不良，吞咽困难，发疹，胃炎，胃食管反流病，牙龈出血，舌炎，舌痛，牙龈疼痛，口臭，肠梗阻，黑便，口溃疡，胰腺炎，消化性溃疡，直肠出血，肠胃炎^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：味道异常（高达14％）

常见（1％至10％）：头晕，头痛，震颤，嗜睡，共济失调

罕见（0.1％至1％）：癫痫发作

未报告频率：耳鸣，眩晕，坐骨神经痛，健忘症，平衡受损，脑损伤，脑血管意外，痴呆，步态异常，高渗，感觉不足，瘫痪，感觉异常，周围神经病变，言语障碍，晕厥，舌头感觉不足，记忆力减退，麻木，异味感，重症肌无力加重

上市后报告：昏迷^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：呼吸困难，上呼吸道感染，罗勒，喘息

未报告频率：喉咙痛，肺不张，呼吸音下降，慢性阻塞性呼吸道疾病，咳嗽，鼻epi，咯血，肺部疾病，胸腔积液，肺部充血，呼吸衰竭，鼻炎，喉咙紧绷

上市后报告：呼吸暂停^[参考]

其他

常见（1％至10％）：胸痛，疲劳，浮肿，无力

未报告的频率：听力障碍，感觉热，不适，疼痛，发热，乳房疼痛，死亡^[参考]

皮肤科

常见（1％至10％）：瘀斑

未报告频率：脱发，皮炎，皮肤干燥，红斑，指甲异常，瘀斑，瘙痒，出汗增多，荨麻疹，皮疹，紫癜^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：血尿

未报告频率：存在糖尿症，前列腺特异性抗原增加，存在酮尿症，存在蛋白尿，排尿困难，夜尿，少尿，脓尿，尿型，尿频，尿失禁，尿retention留，尿液异常，阳imp，前列腺炎，精子数量减少^{[参考文献]}

肝的

常见（1％至10％）：血液碱性磷酸酶升高

未报告频率：肝肿大，ALT升高，AST升高，血液胆红素升高，γ-谷氨酰转移酶升高，胆汁淤积，肝炎

上市后报告：肝脏异常^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：流感

罕见（0.1％至1％）：抗核抗体滴度呈阳性^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：厌食

未报告频率：体重减轻，胆固醇升高，血糖升高，甘油三酸酯升高，血尿酸升高，体重增加，脱水，糖尿病，痛风，高胆固醇血症，高血糖症，高脂血症，低钾血症

上市后报道：低钠血症/抗利尿激素分泌不足^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：视力模糊

未报告频率：眼出血，眼炎症，眼睑下垂，瞳孔缩小，视网膜疾病，视力下降，视力异常，眼睛刺激^[参考]

精神科

常见（1％至10％）：焦虑，抑郁

未报告频率：失眠，性欲降低，情绪障碍，精神障碍，神经症，噩梦，睡眠障碍，梦境异常，精神错乱，精神病/躁狂症^[参考]

内分泌

未报告频率：血液催乳素升高^[参考]

血液学

未报告频率：贫血，淋巴结病，脾脏疾病，血小板减少症，出血，血氯减少，血钠减少，血红蛋白减少，中性粒细胞减少，血小板减少，凝血酶原水平减少，红细胞减少，血乳酸脱氢酶增加，嗜酸性粒细胞减少计数增加，单核细胞计数增加，凝血酶原水平增加，白细胞计数增加，粒细胞减少，白细胞减少

上市后报告：出血时间增加了^[参考]

肾的

未报告频率：血肌酐升高，血尿素升高，肾衰竭，肾病综合征

上市后报告：肾功能衰竭^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌肉无力

未报告的频率：关节炎，滑囊炎，胶原蛋白-血管疾病，肋软骨炎，关节疾病，肌肉痉挛，肌肉痉挛，肌痛，颈部疼痛，下颚疼痛，肌腱炎

上市后报告：红斑狼疮^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。