沙必利片

1适应症和用途

1.1难治性复杂部分性发作（CPS）

对于2岁及以上且难治性复杂性部分性发作的成年和小儿患者，Sabril被指定为辅助治疗，这些患者对几种替代疗法的反应不足，并且其潜在益处大于视力丧失的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ] 。 Sabril没有被指示为复杂部分性发作的一线药物。

1.2婴儿痉挛症（IS）

Sabril适用于1个月至2岁婴儿痉挛的儿童患者的单药治疗，其潜在获益大于视力丧失的潜在风险[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

2剂量和给药

2.1重要的剂量和管理说明

加药

根据临床目标，使用最低剂量和最短时间接触Sabril [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

的喜保宁给药方案依赖于所述指示，年龄组，体重和剂量形式（片剂或粉末用于口服溶液）[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）]。肾功能受损的患者需要调整剂量[见剂量和用法（ 2.4 ）]。

监测Sabril血浆浓度以优化治疗无济于事。

行政

Sabril可以口服或不食用。

口服溶液的沙必利粉应在给药前与水混合[见剂量和给药方法（ 2.5 ）]。建议使用经过校准的测量设备，以准确地测量和输送规定的剂量。家用茶匙或汤匙不是适当的测量工具。

如果决定停止喜保宁制成，剂量应逐渐减少[见剂量和给药（ 2.2 ， 2.3 ）和警告和注意事项（ 5.6 ）]。

2.2难治性部分发作

成人（17岁及以上的患者）
治疗应以每天1000毫克（每天两次500毫克）开始。每天总剂量可以每周增加500 mg，具体取决于应答。成人Sabril的推荐剂量为每天3000毫克（每天两次1500毫克）。与3000毫克/天的剂量相比，6000毫克/天的剂量尚未显示出额外的益处，并且与不良事件的发生率增加相关。

在对患有复杂部分性癫痫发作的成年人进行的对照临床研究中，通过每天减少每日剂量1000 mg / day直至停药，逐渐降低了Sabril的浓度[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

儿科（2至16岁的患者）

推荐剂量基于体重，并分为两个剂量，如表1所示。根据反应，剂量可以每周间隔增加到每日总维持剂量。

体重超过60公斤的小儿患者应根据成人的推荐剂量使用。

对于难治性复杂性部分性癫痫发作的患者，如果在开始治疗的3个月内未观察到明显的临床益处，则应停用Sabril。如果根据处方者的临床判断，发现治疗失败的证据早于3个月就很明显，则应在那时停止治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

在一项针对复杂性部分发作的儿科患者的对照研究中，Sabril通过将每周三天的每周剂量减少三分之一减少了锥度[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

2.3小儿痉挛

最初的每日剂量为50 mg / kg /天，分两次服用（25 mg / kg每天两次）；以后的剂量可以每3天以25 mg / kg /天的增量滴定至50 mg / kg /天的增量，最多分150 mg / kg /天，分两次服用（75 mg / kg每天两次） [ s EE特殊人群中使用（ 8.4 ）]。

表2提供了50 mg / mL剂量溶液的体积，该溶液应以各种剂量单独给予体重不同的婴儿。

对于婴儿痉挛症患者，如果在2至4周内未观察到明显的临床益处，则应停用Sabril。如果根据处方者的临床判断，发现治疗失败的证据早于2至4周就变得明显，则应在那时停止治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

在一项针对婴儿痉挛症患者的对照临床研究中，Sabril通过每3至4天以25 mg / kg到50 mg / kg的剂量降低每日剂量来逐渐减少[见警告和注意事项（ 5.6 ）]。

2.4肾功能不全的患者

Sabril主要通过肾脏消除。

婴幼儿
无法获得有关如何调整肾功能不全婴儿剂量的信息。

2岁及以上的成人和儿童患者

• 轻度肾功能不全（CLcr> 50至80 mL / min）：剂量应减少25％
• 中度肾功能不全（CLcr> 30至50 mL / min）：剂量应减少50％
• 严重肾功能不全（CLcr> 10至30 mL / min）：应将剂量降低75％

可以使用以下公式根据血清肌酐（mg / dL）估算以毫升/分钟为单位的CLcr：

• 2至<12岁的患者：CLcr（mL / min / 1.73 m 2 ）=（K×Ht）/ Scr

身高（Ht），以厘米为单位；血清肌酐（Scr），mg / dL
K（比例常数）：女童（<12岁）：K = 0.55；
男童（<12岁）：K = 0.70

• 12岁以上的成年和儿科患者：CLcr（mL / min）= [140-年龄（岁）]×体重（ kg ）/ [72×血清肌酐（ mg / dL ）]（对于女性患者为×0.85）

透析对Sabril清除的影响尚未充分研究 [秒EE临床药理学（ 12.3 ），并使用在特殊人群（ 8.6 ）]。

2.5口服沙必利粉的制备和给药说明

如果将Sabril粉末用于口服溶液，则医师应阅读并讨论《用药指南》以及与患者或护理人员混合和给予Sabril的说明。医生应确认患者或护理人员了解如何将Sabril粉末与水混合并每日正确剂量。

将每500毫克小包的全部内容物倒入干净的杯子中，然后每包溶于10毫升冷或室温的水中。使用药房提供的3毫升或10毫升口服注射器管理所得溶液[请参阅如何提供/储存和处理（ 16.1 ）] 。最终溶液的浓度为50 mg / mL。

下表3列出了准备每个剂量所需的水量和几毫升（mL）的水量。复溶后的浓度为50 mg / mL。

如果所得溶液不透明（或无颗粒）且无色，则将其丢弃。每个单独的剂量应准备并立即使用。服用正确剂量后，丢弃溶液中任何未使用的部分。

3剂型和强度

片剂：500毫克：白色，椭圆形，薄膜包衣，双凸，在一侧刻痕，在另一侧刻有OV 111凹陷。

口服溶液粉末：500毫克小包白色至灰白色颗粒状粉末。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1永久性视力丧失

Sabril可能导致永久性视力丧失。由于存在这种风险，并且因为当有效时，Sabril可提供明显的症状益处；应定期评估患者的反应和持续的治疗需求。

根据成人研究，有30％或更多的患者会受到严重程度从轻到重的双侧同心视野狭窄的影响。严重病例的特征可能是视线视野在固定视力的10度以内，这可能导致残疾。在某些情况下，Sabril还可能损害中央视网膜并可能降低视力。在严重视力丧失之前，患者或护理人员不太可能认识到Sabril视力丧失的症状。轻度轻度的视力丧失虽然通常未被患者或护理人员识别，但仍可能对功能造成不利影响。

因为评估婴儿和儿童的视力可能很困难，所以这些患者的视力丧失的频率和程度的特征较差。因此，对风险的了解主要基于成年人的经验。与成人相比，婴儿和儿童因Sabril引起的视力丧失可能更常见，更严重或具有更严重的功能后果的可能性无法排除。

Sabril引起的视力丧失是无法预测的，并且可能在开始治疗的几周内或更早发生，或者在开始治疗后的任何时间，甚至数月或数年后发生。

视力丧失的风险随着剂量和累积暴露量的增加而增加，但是没有已知的剂量或暴露量没有视力丧失的风险。

对于难治性复杂性部分性癫痫发作的患者，如果在开始治疗的3个月内未观察到明显的临床益处，则应停用Sabril。如果根据处方者的临床判断，发现治疗失败的证据在3个月之前变得明显，则应在那时候停止治疗[参见剂量和用法（ 2.2 ）和警告和注意事项（ 5.6 ）] 。

对于婴儿痉挛症患者，如果在2至4周内未观察到明显的临床益处，则应停用Sabril。如果根据处方者的临床判断，发现治疗失败的证据早于2至4周变得明显，则应在那时候停止治疗[参见剂量和用法（ 2.3 ）和警告和注意事项（ 5.6 ）]。

除非治疗的益处明显大于风险，否则不应将Sabril用于患有其他类型的不可逆视力丧失或有高风险的患者。其他类型的不可逆性视力损害与Sabril造成的视力损害之间的相互作用尚不十分清楚，但可能是不利的。

Sabril不应与其他具有严重眼科不良影响的药物（例如视网膜病变或青光眼）一起使用，除非其益处明显大于风险。

视觉监控

建议由具有视野解释专业知识并具有进行视网膜间接间接检眼镜能力的眼科专业人员进行视力监测[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]。由于婴儿的视力测试很困难，因此直到严重时才可能检测到视力下降。对于接受Sabril的患者，建议在基线时（开始Sabril后不迟于4周），治疗期间至少每3个月以及停药后约3-6个月进行视力评估。诊断方法应针对患者和临床情况进行个性化设置。

在成人和合作的儿科患者中，建议进行视野检查，最好通过自动阈值视野测试。附加测试还可包括电生理学（例如，视网膜电图[ERG]），视网膜成像（例如，光学相干断层扫描[OCT]）和/或其他适合患者的方法。对于无法接受检查的患者，可在适当的患者咨询下根据临床判断继续治疗。由于眼动性的差异，必须谨慎解释眼科监测的结果，如果结果异常或无法解释，建议重复评估。建议在治疗的最初几周中进行重复评估，以确定是否以及在何种程度上可获得可再现的结果，并指导为患者进行适当的持续监测选择。

Sabril引起的视力丧失的发作和进展是无法预测的，并且在两次评估之间可能会发生或加剧。一旦检测到，由于Sabril造成的视力丧失是不可逆的。预计即使进行频繁的监测，一些Sabril患者也会出现严重的视力下降。如果记录了视力下降，请考虑停药，平衡收益和风险。尽管Sabril停用，视力丧失仍可能恶化。

5.2 Vigabatrin REMS程序

由于存在永久性视力丧失的风险，因此只能通过名为Vigabatrin REMS计划的受限分销计划才能使用Sabril。

Vigabatrin REMS程序的显着要求包括以下内容：

• 处方者必须通过注册该计划获得认证，并同意就视力丧失的风险和需要定期监测视力向患者提供咨询，并向Lundbeck报告任何暗示视力丧失的事件。

• 患者必须参加该计划。

• 药房必须经过认证，并且只能分配给有权接受Sabril的患者。

有关更多信息，请访问www.vigabatrinREMS.com或致电1-866-244-8175。

5.3婴儿的磁共振成像（MRI）异常

在一些接受vigabatrin治疗的婴儿中，已观察到异常的MRI信号变化，其特征为T2信号增加和扩散受限，对称形式涉及丘脑，基底神经节，脑干和小脑。

在一项针对婴儿痉挛症婴儿（N = 205）的回顾性流行病学研究中，经维加巴特林治疗的患者MRI改变的患病率为22％，而接受其他疗法的患者为4％。在这项研究中，根据上市后的经验以及已发表的文献报告，这些变化通常通过停止治疗而得以解决。在少数患者中，尽管持续使用病灶仍能治愈。据报道，一些婴儿表现出同时发生的运动异常，但尚无因果关系，长期临床后遗症的可能性尚未得到充分研究。

在妊娠后期以及新生和幼年发育期暴露于vigabatrin的大鼠中观察到神经毒性（脑组织病理学和神经行为异常），在幼年发育期暴露于vigabatrin的狗中观察到脑组织病理学变化。这些发现与经vigabatrin治疗婴儿痉挛症的婴儿的MRI异常发现之间的关系尚不清楚[参见警告和注意事项（ 5.4 ）和在特定人群中的使用（ 8.1 ）] 。

在使用vigabatrin治疗的老年儿童和成年患者中未观察到在6岁及以下患者中观察到的信号变化的特定模式。在对3岁及以上（N = 656）的难治性复杂性部分性癫痫（CPS）患者进行的前瞻性临床试验中获得的MRI图像的盲法检查中，经维加巴肽治疗的安慰剂与安慰剂之间的解剖学分布或MRI信号改变的普遍性未见差异治疗的患者。在上市后的环境中，也有报道称接受难治性CPS治疗的6岁及以下患者的MRI改变。

对于接受Sabril治疗的成人，无需常规MRI监测，因为没有证据表明vigabatrin可引起该人群的MRI变化。

5.4神经毒性

死后检查中报告了肌内水肿（IME），该婴儿接受过vigabatrin治疗的婴儿痉挛症。

在一些接受维加巴特林治疗的IS婴儿中，还观察到异常的MRI信号异常变化，其特征在于T2信号增加和扩散受限，对称形式涉及丘脑，基底神经节，脑干和小脑。关于维加巴特林对成人癫痫患者的MRI和诱发电位（EP）的影响的研究表明，没有明显的异常[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

施用vigabatrin后，在成年和幼年大鼠和成年小鼠，狗以及可能的猴子的脑白质道中观察到以髓鞘外层积液和分离为特征的真空化。在动物中以人类治疗范围内的剂量观察到了这种病变，称为髓内水肿（IME）。在啮齿动物或狗中没有确定无效剂量。在大鼠和狗中，停用vigabatrin后空泡化是可逆的，但是在大鼠中，先前曾观察到空泡化的大脑区域出现了由肿胀或变性轴突，矿化和神经胶质变性组成的病理变化。成年动物的抽空与MRI的改变以及视觉和体感EP的改变有关。

在新生和幼年发育阶段给大鼠服用vigabatrin会导致脑灰质（包括丘脑，中脑，小脑深核，黑质，海马和前脑）的液泡变化，这被认为与在vigabatrin中观察到的IME不同治疗的成年动物。在用vigabatrin治疗的大鼠的大脑中还发现了髓鞘减少和少突胶质细胞损伤的证据。在出生后初期，在接受vigabatrin照射后，某些大脑区域出现了凋亡增加。维加巴特林治疗幼鼠后，还观察到长期的神经行为异常（抽搐，神经运动障碍，学习障碍）。给幼犬施用维加巴特林会在大脑灰质（包括中隔核，海马，下丘脑，丘脑，小脑和苍白球）中产生液泡变化。未在幼犬中评估vigabatrin的神经行为作用。发生在幼畜这些效果的剂量低于成年动物的那些生产神经毒性和用等离子体相关联氨己烯酸水平比那些在婴儿和儿童的临床取得显着降低[见特殊人群中使用（ 8.1 ， 8.4 ）]。

在一项发表的研究中，在出生后第5-7天通过腹膜内注射给予vigabatrin（200，400 mg / kg / day）诱导幼鼠大脑中的凋亡性神经变性。

在妊娠和哺乳期间以低于临床使用剂量的剂量给雌性大鼠施用维加巴汀，导致成熟后代的海马空泡化和抽搐。

5.5自杀行为和观念

包括Sabril在内的抗癫痫药物（AED）会增加服用这些药物用于任何适应症的患者发生自杀念头或行为的风险。应监测接受任何AED治疗的任何适应症患者的抑郁症，自杀念头或行为和/或情绪或行为的任何异常变化的出现或恶化。

对199种安慰剂对照的11种不同AED的临床试验（单一疗法和辅助疗法）的汇总分析表明，随机分配到其中一种AED的患者发生自杀的风险约为两倍（调整后相对风险1.8，95％CI：1.2，2.7）。与随机接受安慰剂的患者相比。在这些中位治疗时间为12周的试验中，在27,863例AED治疗的患者中，自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，相比之下，在1,029例安慰剂治疗的患者中，自杀行为或意念的发生率为0.24％，大约增加了1例每530名患者的自杀思维或行为发生情况。在该试验中，接受药物治疗的患者中有四种自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有自杀，但是数量太少，无法得出有关药物对自杀影响的任何结论。

最早在开始使用AED进行药物治疗后一周，就观察到AED产生自杀念头或行为的风险增加，并且在评估的治疗期间一直存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后有自杀念头或行为的风险。

在所分析的数据中，自杀想法或行为的风险在药物之间通常是一致的。发现具有不同作用机制且适应症范围广泛的AED会增加患病风险，这表明该风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，该风险因年龄（5-100岁）而没有很大变化。表4通过指示显示了所有评估的AED的绝对和相对风险。

在癫痫症的临床试验中，自杀想法或行为的相对风险高于在精神病或其他疾病的临床试验中，但对于癫痫症和精神病指征，绝对风险差异相似。

任何考虑开处方Sabril或任何其他AED的人都必须在自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险之间取得平衡。开具AED的癫痫病和许多其他疾病本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀念头和行为，则处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者，其护理人员和家属，AED增加自杀思想和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的迹象和症状的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头，行为或关于自我伤害的念头的出现。关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

5.6停用抗癫痫药（AED）

与所有AED一样，Sabril应该逐渐退出。但是，如果由于严重不良事件需要停药，可以考虑快速停药。应告知患者和护理人员不要突然停止Sabril治疗。

在患有复杂性部分性发作的成人的对照临床研究中，通过每周减少每日剂量1000 mg / day直至停药，逐渐降低了Sabril的剂量。

在一项针对患有复杂部分性癫痫发作的儿科患者的对照研究中，Sabril通过将每周三天的每日剂量减少三分之一减少了锥度。

在一项针对婴儿痉挛症患者的对照临床研究中，Sabril通过每3-4天降低25-50 mg / kg的日剂量逐渐减少。

5.7贫血

在北美成年人的对照试验中，接受Sabril的患者（6％/ 16/280）和接受安慰剂的患者（3/188）的2％发生了贫血的不良事件和/或符合涉及血红蛋白的潜在临床重要血液学改变的标准，血细胞比容和/或RBC指数。在美国的所有对照试验中，Sabril和安慰剂治疗的患者血红蛋白平均分别降低约3％和0％，而Sabril治疗的患者的血细胞比容平均降低约1％，而平均增幅为约3％。接受安慰剂治疗的患者占1％。

在成年和小儿患者的对照和开放标签癫痫试验中，有3名Sabril患者（0.06％，3/4855）因贫血而中止，有2名Sabril患者的血红蛋白下降至8 g / dL以下和/或血细胞比容低于24％ 。

5.8嗜睡和疲劳

Sabril会引起嗜睡和疲劳。建议患者不要驾驶汽车或操作其他复杂的机械设备，除非他们熟悉Sabril对他们进行此类活动的能力的影响。

来自两项成人Sabril对照试验的汇总数据表明，与安慰剂患者的10％（14/135）相比，Sabril患者的24％（​​54/222）经历了嗜睡。在那些相同的研究中，Sabril患者中有28％经历了疲劳，而安慰剂患者中只有15％（20/135）。 Sabril几乎有1％的患者因嗜睡而退出临床试验，几乎1％的因疲劳而停药。

来自三项针对儿科患者的Sabril对照试验的汇总数据表明，与安慰剂患者的5％（5/104）相比，Sabril患者的6％（10/165）出现了嗜睡感。在那些相同的研究中，Sabril患者中有10％（17/165）感到疲劳，而安慰剂患者为7％（7/104）。没有Sabril患者因嗜睡或疲劳而退出临床试验。

5.9周围神经病变

Sabril引起成人周围神经病变的症状。儿科临床试验并未设计为评估周围神经病的症状，但根据对照儿科研究汇总数据观察到的症状发生率，对于使用vigabatrin和安慰剂的儿科患者而言似乎相似。在一系列北美对照和非对照癫痫研究中，有4.2％（19/457）的Sabril患者出现了周围神经病的体征和/或症状。在北美安慰剂对照癫痫试验的子集中，有1.4％（4/280）的Sabril治疗的患者和没有（0/188）安慰剂的患者出现周围神经病的体征和/或症状。在这些试验中，周围神经病变的最初表现包括从脚踝开始出现麻木或脚趾发麻的症状，远端下肢振动减弱或位置感觉减弱的迹象或逐渐丧失反射的症状。开发计划中的临床研究并非旨在系统地研究周围神经病变，并且不包括神经传导研究，定量感觉测试或皮肤或神经活检。没有足够的证据来确定这些症状和体征的发展是否与Sabril的治疗时间，累积剂量或终止Sabril后是否完全可逆转周围神经病变的发现有关。

5.10体重增加

Sabril使成人和小儿患者体重增加。

来自成人随机对照试验的数据发现，Sabril患者的17％（77/443）与安慰剂患者的8％（22/275）达到或超过基线体重的7％。在这些相同的试验中，Sabril患者的平均体重变化为3.5千克，而安慰剂患者为1.6千克。

儿科难治性部分性癫痫发作的随机对照试验收集的数据发现，Sabril患者中有47％（77/163）与安慰剂患者中有19％（19/102）达到或超过基线体重的7％。

在所有的癫痫试验中，有0.6％（31/4855）的Sabril患者因体重增加而停药。 Sabril相关体重增加的长期影响尚不清楚。体重增加与水肿的发生无关。

5.11水肿

Sabril引起成人水肿。儿科临床试验并非旨在评估水肿，但观察到的来自对照儿科研究的基于水肿的汇总数据的发生率与使用vigabatrin和安慰剂的儿科患者相似。

对照试验的汇总数据显示，与安慰剂患者相比，Sabril患者患周围水肿（Sabril 2％，安慰剂1％）和水肿（Sabril 1％，安慰剂0％）的风险增加。在这些研究中，一名Sabril且无安慰剂患者因水肿相关AE停药。在成人中，水肿与心血管不良事件（例如高血压或充血性心力衰竭）之间没有明显的关联。水肿与提示肾或肝功能恶化的实验室改变无关。

6不良反应

标签上的其他地方描述了以下严重且其他重要的不良反应：

• 永久性视力丧失[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ） ]
• 婴儿的磁共振成像（MRI）异常[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 神经毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 自杀行为和想法[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 停用抗癫痫药（AED） [参见警告和注意事项（ 5.6 ） ]
• 贫血[见警告和注意事项（ 5.7 ） ]
• 嗜睡和疲劳[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ） ]
• 周围神经病变[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 体重增加[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ） ]
• 水肿[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在4,079名接受Sabril治疗的患者的美国和非美国主要临床研究中，与Sabril联合其他AED联合使用最常见的不良反应（≥5％）为头痛，嗜睡，疲倦，头晕，惊厥，鼻咽炎，体重增加，上呼吸道感染，视野缺损，抑郁，震颤，眼球震颤，恶心，腹泻，记忆力减退，失眠，易怒，协调异常，视力模糊，复视，呕吐，流行性感冒，发热和皮疹。

≥1％的患者最常与Sabril治疗中断相关的不良反应是惊厥和抑郁。

在婴儿痉挛症患者中，≥1％的患者最常与Sabril治疗中断相关的不良反应是感染，癫痫持续状态，发育协调障碍，肌张力障碍，肌张力减退，高渗，体重增加和失眠。

难治性复合体部分性发作
大人
表5列出了不良反应的发生率，该不良反应发生在≥2％的患者中，而每个Sabril治疗组的不良反应发生率均高于美国2项成人难治性CPS辅助临床研究的安慰剂患者。