适应症和用途

Sandostatin LAR DEPOT 10 mg，20 mg和30 mg适用于已显示出有效且可耐受Sandostatin注射剂初始治疗的患者。

肢端肥大症

对于对手术和/或放疗反应不充分的肢端肥大症患者或不能进行手术和/或放疗的长期维持疗法。肢端肥大症的治疗目标是将GH和IGF-1水平降低至正常水平[参见临床研究（14），剂量和给药方法（2）] 。

类癌

长期治疗与转移性类癌相关的严重腹泻和潮红发作。

血管活性肠肽肿瘤（VIPomas）

长期治疗与VIP分泌肿瘤相关的大量水样腹泻。

重要使用限制

在类癌综合症和VIPomas患者中，尚不确定Sandostatin注射液和SANDOSTATIN LAR DEPOT对肿瘤大小，转移生长和发展的影响。

剂量和给药

• SANDOSTATIN LAR DEPOT应该由训练有素的医疗服务提供者进行管理。请务必严格遵守包装内的混合说明。混合后必须立即服用SANDOSTATIN LAR DEPOT。
  
• 在不准备悬浮液的情况下，请勿直接注入稀释剂。
  
• 推荐使用Sandostatin LAR DEPOT的针头尺寸为1½” 19规格安全注射针头（在药品套件中提供）。对于皮肤到肌肉深度更大的患者，可以使用2英寸19号规格的针（未提供）。
  
• SANDOSTATIN LAR DEPOT应该每隔4周在臀区域肌肉内（IM）给药。不建议以大于4周的间隔服用SANDOSTATIN LAR DEPOT。
  
• 注射部位应有系统地旋转以避免刺激。当在该部位注射时，由于注射部位明显不适，应避免三角肌注射。
  
• SANDOSTATIN LAR DEPOT绝对不能静脉内或皮下给药。

建议使用以下剂量方案。

肢端肥大症

当前未接受醋酸奥曲肽的患者

当前未接受醋酸奥曲肽治疗的患者应开始使用山地抑素注射液进行皮下注射治疗，初始剂量为每天50 mcg，每天三次，可滴定。为了获得最大效果，大多数患者每天需要服用100 mcg至200 mcg的剂量，以获得最大的疗效，但有些患者每天需要服用多达300 mcg的剂量，每天三次。

患者应皮下注射Sandostatin注射至少2周，以确定对奥曲肽的耐受性。然后，根据GH和IGF-1水平被认为对药物“有反应”且耐受该药物的患者，可以按照以下所述的剂量方案（目前正在接受Sandostatin注射的患者）转换为SANDOSTATIN LAR DEPOT。

目前正在接受沙司他丁注射液的患者

目前正在接受Sandostatin注射剂治疗的患者可以以20 mg的剂量直接口服SANDOSTATIN LAR DEPOT，每隔4周间隔3个月一次。 3个月后，剂量可调整如下：

• GH≤2.5 ng / mL，IGF-1正常，临床症状得到控制：每4周将SANDOSTATIN LAR DEPOT剂量维持在20 mg
  
• GH> 2.5 ng / mL，IGF-1升高和/或临床症状不受控制，每4周将SANDOSTATIN LAR DEPOT剂量增加至30 mg
  
• GH≤1 ng / mL，IGF-1正常且临床症状得到控制，每4周将SANDOSTATIN LAR DEPOT剂量减少至10 mg
  
• 如果GH，IGF-1或症状不能以30 mg的剂量适当控制，则可以每4周将剂量增加至40 mg。不建议剂量超过40 mg。

对于接受垂体照射的患者，应每年撤回SANDOSTATIN LAR DEPOT约8周，以评估疾病活动。如果GH或IGF-1水平升高并且症状和体征再次出现，则可以恢复SANDOSTATIN LAR DEPOT疗法。

类癌肿瘤和VIPomas

当前未接受醋酸奥曲肽的患者

当前未接受醋酸奥曲肽治疗的患者应开始通过皮下注射山抑素注射液进行治疗。在治疗的前两周，类癌的建议每日剂量为100-600 mcg /天，分为2-4个分剂量（平均每日剂量为300 mcg）。一些患者可能需要高达1500 mcg /天的剂量。 VIPomas的建议每日剂量为200-300 mcg，分为2-4个分剂量（范围为150-750 mcg）；可以根据个人情况调整剂量，以控制症状，但通常不需要每天450 mcg以上的剂量。

Sandostatin注射应持续至少2周。此后，被认为对醋酸奥曲肽“有反应”并能耐受该药物的患者，可以按照以下所述的给药方案（目前正在接受山ost抑素注射的患者）改用SANDOSTATIN LAR DEPOT。

目前正在接受沙司他丁注射液的患者

目前正在接受Sandostatin注射剂治疗的患者可以以20 mg的剂量转为Sandostatin LAR DEPOT，剂量为每隔4周一次，每隔2周一次，一次于臀内注射。由于在首次注射Sandostatin LAR DEPOT后需要血清奥曲肽达到治疗有效水平，因此类癌和VIPoma患者应继续接受皮下注射Sandostatin注射至少2周，剂量与转换前相同。在此期间不能继续进行皮下注射可能导致症状加重（某些患者可能需要3或4周的此类治疗）。

2个月后，剂量可调整如下：

如果症状得到适当控制，请考虑在试用期内将剂量降低至10 mg。如果症状复发，则应每4周将剂量增加至20 mg。但是，许多患者每4周可以满意地维持10 mg的剂量。

• 如果症状未得到充分控制，则每4周将Sandostatin LAR DEPOT增加至30 mg。在20毫克剂量下取得良好控制的患者可以在试验期内将其剂量降低至10毫克。如果症状复发，则应每4周将剂量增加至20 mg。
• 不建议剂量高于30 mg。

尽管对症状的总体控制良好，但类癌肿瘤和VIPomas的患者经常会出现症状的周期性加重（无论是通过Sandostatin注射液还是SANDOSTATIN LAR DEPOT进行维持）。在这期间，可以在换用SANDOSTATIN LAR DEPOT之前，以皮下注射的方式给他们皮下注射Sandostatin注射几天。当症状再次得到控制时，可以停止皮下注射Sandostatin注射。

特殊人群：肾功能不全

对于需要透析的肾衰竭患者，起始剂量应为每4周10 mg。在其他肾功能不全的患者中，起始剂量应与非肾性患者相似（即每4周20毫克）[请参见临床药理学（12） ]。

特殊人群：肝功能不全–肝硬化患者

在肝硬化患者中，起始剂量应为每4周10毫克[请参见临床药理学（12.3）] 。

剂量形式和强度

SANDOSTATIN LAR DEPOT可在一次性使用的试剂盒中获得，用于可注射混悬液，其中包含浓度为10 mg，20 mg或30 mg的6 mL样品瓶，装有2 mL稀释剂的注射器，一个样品瓶接头和一个无菌的1½” 19规格安全注射针。每个套件中还包括用于制备注射用药物悬浮液的说明手册。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

胆石症和胆石症的并发症

Sandostatin LAR DEPOT可能会抑制胆囊收缩性并减少胆汁分泌，这可能导致胆囊异常或淤渣。已有市场报道胆石症（胆结石）导致并发症，包括服用Sandostatin LAR DEPOT的患者的胆囊炎，胆管炎，胰腺炎和需要进行胆囊切除术[见不良反应（6）] 。应定期监测患者。如果怀疑是胆石症的并发症，请停用Sandostatin LAR DEPOT并适当治疗。

高血糖和低血糖

奥曲肽改变反调节激素，胰岛素，胰高血糖素和生长激素（GH）之间的平衡，这可能导致低血糖或高血糖。当开始使用Sandostatin LAR DEPOT治疗或改变剂量时，应监测血糖水平。应相应调整抗糖尿病治疗[见不良反应（6）] 。

甲状腺功能异常

奥曲肽抑制甲状腺刺激激素（TSH）的分泌，这可能导致甲状腺功能减退。在慢性奥曲肽治疗期间，建议对甲状腺功能（TSH，总和/或游离T 4 ）进行基线和定期评估[见不良反应（6）] 。

心脏功能异常

在肢端肥大症和类癌综合症患者中，奥曲肽治疗期间均报告了心动过缓，心律不齐和传导异常。还观察到其他ECG变化，例如QT延长，轴移动，早期复极化，低电压，R / S跃迁，早期R波进展和非特异性ST-T波变化。这些事件与醋酸奥曲肽之间的关系尚未建立，因为其中许多患者患有潜在的心脏病。可能需要调整具有心动过缓作用的药物（例如β受体阻滞剂）的剂量。在一名患有严重充血性心力衰竭（CHF）的肢端肥大症患者中，Sandostatin注射疗法的开始导致CHF恶化，并在停药时有所改善。通过正向挑战获得药物作用的确认[参见不良反应（6）] 。

营养

奥曲肽可能会改变饮食脂肪的吸收。

在接受奥曲肽治疗的某些患者中观察到维生素B 12水平降低和异常的冷颤试验，建议在使用SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗期间监测维生素B 12水平。

已经对奥曲肽进行了研究，以减少患有这种损失的患者从胃肠道过度流失的情况。如果此类患者正在接受全胃肠外营养（TPN），则在输液量逆转时，血清锌可能会过度升高。使用TPN和奥曲肽的患者应定期监测锌水平。

监控：实验室测试

实验室测试可能会作为生化指标，有助于确定和跟踪患者反应，具体取决于特定的肿瘤。根据诊断，对以下物质的测量可能有助于监测治疗的进展[请参见剂量和用法（2.1，2.2）] 。

肢端肥大症：生长激素，IGF-1（Somatomedin C）

类癌： 5-HIAA（尿中5-羟吲哚乙酸），血浆5-羟色胺，血浆P物质

VIPoma：在慢性治疗期间应进行VIP（血浆血管活性肠肽）基线和定期的总和/或游离T 4测量

药物相互作用

奥曲肽与营养吸收的变化有关，因此它可能对口服药物的吸收产生影响。奥曲肽注射液与环孢菌素同时给药可能会降低环孢菌素的血液水平[见药物相互作用（7.1）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

肢端肥大症

在261例患者的三项3期研究中评估了SANDOSTATIN LAR DEPOT在肢端肥大症治疗中的安全性，包括209例暴露48周和96例暴露超过108周。主要以双盲，交叉的方式研究了SANDOSTATIN LAR DEPOT。皮下注射Sandostatin注射的患者改用LAR制剂，然后进行开放标签扩展。人口年龄范围是14-81岁，女性占53％。这些肢端肥大症患者中约有35％尚未接受手术和/或放射治疗。大多数患者每4周肌肉注射20 mg的起始剂量。每4周根据疗效和耐受性将剂量上调或下调至最终剂量10-60 mg。下表1反映了这些研究的不良事件，无论所研究药物的因果关系如何。

上市后随机4期研究还评估了Sandostatin LAR DEPOT在肢端肥大症治疗中的安全性。一百四十（104）例患者被随机分为垂体手术或20 mg Sandostatin LAR DEPOT。所有患者均未接受过初治。根据治疗反应允许交叉使用，共有76例患者接受Sandostatin LAR治疗。最初随机分组使用Sandostatin LAR DEPOT的患者中约有一半暴露于Sandostatin LAR DEPOT直至1年。人口年龄范围在20-76岁之间，女性为45％，白人为93％，黑人为1％。这些患者大多数每4周暴露30 mg。下表2反映了该研究中发生的不良事件，无论所研究药物的因果关系如何。

胆囊异常

已显示单剂量的Sandostatin注射剂可抑制正常志愿者的胆囊收缩力并减少胆汁分泌。在先前未接受过奥曲肽治疗的患者中，使用Sandostatin注射液（主要是肢端肥大症或牛皮癣患者）进行的临床试验中，胆道异常的发生率为63％（27％胆结石，24％无结石的淤渣，12％胆管扩张）。接受Sandostatin注射12个月或更长时间的患者中，结石或污泥的发生率为52％。胆囊异常的发生率似乎与年龄，性别或剂量无关，但与暴露时间长短有关。

在临床试验中，52％的肢端肥大症患者（大多数接受12天或更长时间的SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗）出现了新的胆道异常，包括胆结石，微石症，沉积物，污泥和扩张。新的胆石症的发生率为22％，其中7％为微结石。

在所有试验中，少数患者在奥曲肽治疗期间或停药后发生了急性胆囊炎，升支胆管炎，胆道阻塞，胆汁淤积性肝炎或胰腺炎。一位患者在Sandostatin注射治疗期间发生了升支胆管炎并死亡。尽管接受奥曲肽的患者新发胆结石的发生率很高，但仍有1％的患者出现了急性症状，需要进行胆囊切除术。

葡萄糖代谢-低血糖/高血糖

在使用沙司他丁注射液或SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗的肢端肥大症患者中，约2％的患者发生低血糖，约15％的患者发生高血糖[见警告和注意事项（5.2）] 。

甲状腺功能减退

在接受沙司他丁注射液的肢端肥大症患者中，有12％的人发生了生化甲状腺功能减退症，8％的人发生了甲状腺肿，而4％的人在接受沙司他汀注射液时需要开始甲状腺替代治疗。据报道，接受Sandostatin LAR DEPOT治疗的肢端肥大症患者的甲状腺功能减退症为不良事件，发生率为2％，甲状腺肿为2％。两名接受Sandostatin LAR DEPOT治疗的患者需要开始甲状腺激素替代治疗[见警告和注意事项（5.3）] 。

心脏的

在肢端肥大症患者中，窦性心动过缓（<50 bpm）的发生率为25％。 Sandostatin注射疗法期间，有10％的患者发生传导异常，有9％的患者出现心律不齐。这些事件与醋酸奥曲肽之间的关系尚未建立，因为其中许多患者患有潜在的心脏病[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

胃肠道

最常见的症状是胃肠道。表3显示了治疗大约1-4年的肢端肥大症患者的临床试验中最常见的这些症状的总体发生率。

在美国的临床试验中，只有2.6％的Sandostatin注射剂患者因这些症状而中止治疗。没有接受Sandostatin LAR DEPOT治疗的肢端肥大患者因胃肠道事件而中断治疗。

在接受SANDOSTATIN LAR DEPOT的患者中，腹泻的发生与剂量有关。腹泻，腹痛和恶心主要发生在用SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗的第一个月。此后，这些事件的新情况很少见。这些事件的绝大多数严重程度为轻度到中度。

在极少数情况下，胃肠道不良反应可能类似于急性肠梗阻，伴有进行性腹胀，严重上腹痛，腹部压痛和保护。

据报告有4％-6％的患者有消化不良，脂肪变性，粪便变色和里急后重。

在类癌综合症的临床试验中，SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗的患者中有27％-38％发生恶心，腹痛和肠胃气胀，而15％-21％出现便秘或呕吐。据报道，腹泻是一种不良事件，占14％的患者，但是由于大多数患者腹泻是类癌综合症的症状，因此很难评估药物相关性腹泻的实际发生率。

注射部位疼痛

注射疼痛通常是中度至中度的，并且寿命短（通常约1小时）与剂量有关，据报道，接受10 mg，20 mg剂量的肢端肥大症患者中有2％，9％和11％和30毫克的SANDOSTATIN LAR DEPOT。在类癌患者中，要保留日记，据报道注射部位的疼痛在10毫克剂量下约为20％-25％，在20毫克和30毫克剂量下约为30％-50％。

奥曲肽抗体

迄今为止的研究表明，在接受醋酸奥曲肽治疗的患者中，多达25％的患者会产生奥曲肽抗体。这些抗体不影响对奥曲肽的疗效反应的程度。但是，在接受山地抑素注射液的两名肢端肥大症患者中，每次注射后抑制GH的持续时间是未使用抗体的患者的两倍。尚不确定奥曲肽抗体是否还会延长接受Sandostatin LAR DEPOT治疗的患者的GH抑制时间。

类癌和VIPomas

一项3期研究已评估了SANDOSTATIN LAR DEPOT在类癌和VIPomas治疗中的安全性。研究1将93名类癌综合症患者随机分配至SANDOSTATIN LAR DEPOT 10 mg，20 mg或30 mg盲注方式或开标签Sandostatin皮下注射。人口年龄范围在25-78岁之间，女性为44％，白人为95％，黑人为3％。所有患者在他们之前的Sandostatin皮下治疗中均具有症状控制。在研究1中，有80名患者完成了Sandostatin暴露的最初24周。在研究1中，将相当数量的患者随机分配至每种剂量。下表4反映了≥15％的患者发生的不良事件，无论所研究药物的因果关系如何。

胆囊异常

在临床试验中，接受SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗长达18个月的恶性类癌患者中，有62％出现新的胆道异常，包括黄疸，胆结石，淤泥和扩张。共有24％的患者发生新的胆结石。

葡萄糖代谢-低血糖/高血糖

类癌患者中，SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗的患者发生低血糖的比例为4％，高血糖发生的比例为27％ [请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

甲状腺功能减退

在类癌患者中，甲状腺功能减退症仅在孤立的患者中报告过，甲状腺肿未见报道[见警告和注意事项（5.3）] 。

心脏的

心电图仅在接受SANDOSTATIN LAR DEPOT的类癌患者中进行。在类癌综合征患者中，窦性心动过缓发生在19％，传导异常发生在9％，心律不齐发生在3％。这些事件与醋酸奥曲肽之间的关系尚未建立，因为其中许多患者患有潜在的心脏病[请参阅警告和注意事项（5.4）] 。

其他临床研究不良事件

在接受SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗的肢端肥大症和/或类癌综合征患者中，其他临床上显着的不良事件（与药物无关）是恶性高热，脑血管疾病，直肠出血，腹水，肺栓塞，肺炎和胸腔积液。

上市后经验

在批准使用Sandostatin LAR DEPOT后发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴管：全血细胞减少症，血小板减少症

心脏：心肌梗塞，心脏骤停，心房颤动

耳朵和迷路：耳聋

内分泌：尿崩症，18个月及以下患者的肾上腺功能不全，垂体中风

眼睛：青光眼，视野缺损，暗囊，视网膜静脉血栓形成

胃肠道：肠梗阻，消化性/胃溃疡，腹部肿大

全身及给药部位：全身水肿，面部水肿

肝胆：胆囊息肉，脂肪肝，肝炎

免疫：类过敏反应，包括过敏性休克

感染和感染：阑尾炎

实验室异常：肝酶升高，CK升高，肌酐升高

代谢与营养：糖尿病

肌肉骨骼：关节炎，关节积液，雷诺氏综合征

神经系统：抽搐，动脉瘤，颅内出血，偏瘫，轻瘫，自杀企图，妄想症，偏头痛，贝尔氏麻痹，失语症

肾和尿液：肾功能衰竭，肾功能不全

生殖和乳房：男性乳房发育，溢乳，性欲降低，乳腺癌

呼吸道：哮喘，肺动脉高压，肺结节，气胸加重

皮肤和皮下组织：荨麻疹，蜂窝织炎，瘀斑

血管：体位性低血压，血尿，胃肠道出血，手臂动脉血栓形成

药物相互作用

环孢菌素

奥曲肽注射液与环孢菌素同时给药可能会降低环孢菌素的血药浓度并导致移植排斥。

胰岛素和口服降糖药

奥曲肽抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。因此，当开始使用SANDOSTATIN LAR DEPOT治疗或改变剂量时应监测血糖水平，并应相应调整抗糖尿病治疗。

溴隐亭

奥曲肽和溴隐亭的同时给药增加了溴隐亭的可用性。

其他伴随药物治疗

并发心动过缓诱导药物（例如，β受体阻滞剂）可能会降低与奥曲肽有关的心率。可能需要调整伴随药物的剂量。

奥曲肽与营养吸收的改变有关，因此它可能对口服药物的吸收产生影响。

药物代谢相互作用

有限的公开数据表明生长抑素类似物可能降低已知被细胞色素P450酶代谢的化合物的代谢清除率，这可能是由于生长激素的抑制所致。由于不能排除奥曲肽可能具有这种作用，因此应谨慎使用其他主要由CYP3A4代谢且治疗指数较低的药物（例如奎尼丁，特非那定）。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇使用Sandostatin LAR DEPOT的数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，给怀孕的大鼠和兔子静脉内注射奥曲肽奥曲肽的剂量分别为7倍和13倍，最大推荐人剂量（MRHD）为1500 mcg /天，未观察到不利的发展作用。身体表面积。短暂生长迟缓，对出生后发育没有影响，在子代大鼠在静脉内剂量根据体表面积（见数据）的MRHD下方观察到的奥曲肽的产前和产后研究。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在大鼠和兔子的胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的动物在器官发生期间接受了高达1 mg / kg /天的静脉注射奥曲肽剂量。在怀孕的大鼠中，以0.1和1 mg / kg /天的体重增加略有减少。直至测试的最大剂量，对任何一种兔子都没有产妇效应或对胚胎的胎儿效应。在大鼠和兔子中以1 mg / kg /天的剂量倍数分别约为人体表面积的1500 mcg /天的最高推荐人剂量的7倍和13倍。

在出生前和产后发育大鼠的研究中，静脉注射剂量为0.02–1 mg / kg /天，在所有剂量下均观察到后代的短暂生长迟缓，这可能是奥曲肽抑制生长激素的结果。基于体表面积，归因于生长延迟的剂量低于人的1500 mcg /天的剂量。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Sandostatin LAR DEPOT的存在，药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对牛奶生产的影响的信息。研究表明，皮下注射的奥曲肽会进入哺乳期大鼠的乳汁中。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平（请参见数据） 。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Sandostatin LAR DEPOT的临床需求，以及Sandostatin LAR DEPOT或潜在母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

在向哺乳期大鼠皮下注射奥曲肽（1 mg / kg）后，观察到奥曲肽向血浆中的转移浓度比血浆低（牛奶/血浆比例为0.009）。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为在用奥曲肽治疗的肢端肥大的女性中，GH水平降低和胰岛素样生长因子1（IGF-1）浓度正常化的治疗益处可能会改善生育能力。

儿科用

Sandostatin LAR DEPOT在儿科人群中的安全性和有效性尚未得到证实。

没有进行正式的对照临床试验来评估Sandostatin LAR DEPOT在6岁以下小儿患者中的安全性和有效性。在上市后的报告中，已报道在儿童中使用Sandostatin会引起严重的不良事件，包括缺氧，坏死性小肠结肠炎和死亡，尤其是2岁以下的儿童。这些事件与奥曲肽之间的关系尚未确定，因为这些儿童患者大多数都患有严重的潜在合并症。

在一项随机，双盲，安慰剂对照，为期6个月的药代动力学研究中，对60例6至17岁因颅脑下丘脑肥胖而患下丘脑肥胖的儿童进行了研究，研究了Sandostatin LAR DEPOT的疗效和安全性。每四周IM注射6剂40 mg Sandostatin LAR DEPOT剂量后，平均奥曲肽浓度约为3 ng / mL。 3次注射40 mg剂量后达到稳态浓度。 Sandostatin LAR DEPOT治疗的受试者的平均BMI增加了0.1 kg / m 2 ，而盐溶液对照治疗的受试者的平均BMI增加了0.0 kg / m 2 。没有显示出功效。接受Sandostatin LAR DEPOT治疗的30位患者中有11位（37％）出现腹泻。没有观察到意外的不良事件。但是，使用每月一次40 mg的Sandostatin LAR DEPOT，该患儿新发生胆石症的发生率（33％）高于其他成人适应症，例如肢端肥大症（22％）或恶性类癌综合征（24％），其中Sandostatin LAR DEPOT每月剂量为10到30 mg。

老人用

Sandostatin的临床研究没有纳入足够多的65岁及65岁以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

在需要透析的肾衰竭患者中，起始剂量应为10 mg。该剂量应根据医生认为必要的临床反应和反应速度进行调整。对于轻度，中度或重度肾功能不全的患者，无需调整Sandostatin的起始剂量。此后，应根据非肾脏患者的临床反应和耐受性调整维持剂量[参见临床药理学（12） ]。

肝功能不全的肝硬化患者

在患有肝硬化的患者中，起始剂量应为10 mg。该剂量应根据医生认为必要的临床反应和反应速度进行调整。一旦服用更高剂量的药物，就应该像其他非肝硬化患者一样，根据反应和耐受性维持或调整剂量[见临床药理学（12） ]。

过量

皮下注射2.5 mg（2500 mcg）的Sandostatin注射剂引起低血糖，潮红，头晕和恶心。

请与毒物控制中心（1-800-222-1222）联系以获取最新建议。

描述

奥曲肽是环状八肽的乙酸盐。它是一种长效八肽，具有与天然荷尔蒙生长抑素类似的药理特性。奥曲肽在化学上被称为L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-苯丙氨酰基-D-色氨酸-L-赖氨酰-L-苏磺酰基-N- [2-羟基-1-（羟基甲基）丙基] ，环状（2→7）-二硫化物； [R-（R *，R *）]。

奥曲肽的分子量为1019.3 g / mol（游离肽，C 49 H 66 N 10 O 10 S 2 ），其氨基酸序列为：

SANDOSTATIN LAR DEPOT装在装有无菌药物产品的小瓶中，当与稀释剂混合时，将成为悬浮液，每月进行一次臀内注射。奥曲肽均匀分布在微球中，微球由可生物降解的葡萄糖星形聚合物，D，L-乳酸和乙醇酸共聚物制成。将无菌甘露醇添加到微球中以改善悬浮性。

SANDOSTATIN LAR DEPOT is available as: sterile 6-mL vials in 3 strengths delivering 10 mg, 20 mg, or 30 mg octreotide-free peptide. Each vial of SANDOSTATIN LAR DEPOT delivers:

临床药理学

SANDOSTATIN LAR DEPOT is a long-acting dosage form consisting of microspheres of the biodegradable glucose star polymer, D,L-lactic and glycolic acids copolymer, containing octreotide. It maintains all of the clinical and pharmacological characteristics of the immediate-release dosage form Sandostatin Injection with the added feature of slow release of octreotide from the site of injection, reducing the need for frequent administration. This slow release occurs as the polymer biodegrades, primarily through hydrolysis. SANDOSTATIN LAR DEPOT is designed to be injected intramuscularly (intragluteally) once every 4 weeks.

作用机理

Octreotide exerts pharmacologic actions similar to the natural hormone, somatostatin.与生长抑素相比，它是生长激素，胰高血糖素和胰岛素的更有效抑制剂。与生长抑素一样，它也抑制LH对GnRH的反应，减少内脏血流量，并抑制5-羟色胺，胃泌素，血管活性肠肽，促胰液素，胃动素和胰多肽的释放。

By virtue of these pharmacological actions, octreotide has been used to treat the symptoms associated with metastatic carcinoid tumors (flushing and diarrhea), and VIP secreting adenomas (watery diarrhea).

药效学

Octreotide substantially reduces and in many cases can normalize growth hormone and/or IGF-1 (somatomedin C) levels in patients with acromegaly.

Single doses of Sandostatin Injection given subcutaneously have been shown to inhibit gallbladder contractility and to decrease bile secretion in normal volunteers. In controlled clinical trials, the incidence of gallstone or biliary sludge formation was markedly increased [see Warnings and Precautions (5.1)] .

Octreotide may cause clinically significant suppression of TSH.

药代动力学

Sandostatin Injection

According to data obtained with the immediate-release formulation, Sandostatin Injection solution, after subcutaneous injection, octreotide is absorbed rapidly and completely from the injection site.给药后0.4小时达到5.2 ng / mL（100-mcg剂量）的峰值浓度。 Using a specific radioimmunoassay, intravenous and subcutaneous doses were found to be bioequivalent. Peak concentrations and area under the curve (AUC) values were dose proportional both after subcutaneous or intravenous single doses up to 400 mcg and with multiple doses of 200 mcg 3 times daily (600 mcg/day). Clearance was reduced by about 66% suggesting nonlinear kinetics of the drug at daily doses of 600 mcg/day compared to 150 mcg/day. The relative decrease in clearance with doses above 600 mcg/day is not defined.

In healthy volunteers, the distribution of octreotide from plasma was rapid (tα 1/2 = 0.2 h), the volume of distribution (Vdss) was estimated to be 13.6 L and the total body clearance was 10 L/h.

In blood, the distribution of octreotide into the erythrocytes was found to be negligible and about 65% was bound in the plasma in a concentration-independent manner.结合主要是与脂蛋白结合，在较小程度上是与白蛋白结合。

The elimination of octreotide from plasma had an apparent half-life of 1.7 hours, compared with the 1-3 minutes with the natural hormone, somatostatin. The duration of action of subcutaneously administered Sandostatin Injection solution is variable but extends up to 12 hours depending upon the type of tumor, necessitating multiple daily dosing with this immediate-release dosage form.约32％的剂量原样排入尿液。在老年人群中，由于药物的半衰期显着增加（46％）而清除率显着降低（26％），可能需要调整剂量。

In patients with acromegaly, the pharmacokinetics differ somewhat from those in healthy volunteers.皮下给药后0.7小时，平均峰值浓度达到2.8 ng / mL（100 mcg剂量）。 The Vdss was estimated to be 21.6 ± 8.5 L and the total body clearance was increased to 18 L/h.药物结合的平均百分比为41.2％。处置和消除半衰期与正常人相似。

The half-life in renal-impaired patients was slightly longer than normal subjects (2.4-3.1 h versus 1.9 h). The clearance in renal-impaired patients was 7.3-8.8 L/h as compared to 8.3 L/h in healthy subjects. In patients with severe renal failure requiring dialysis, clearance was reduced to about half that found in healthy subjects (from approximately 10 L/h to 4.5 L/h).

Patients with liver cirrhosis showed prolonged elimination of drug, with octreotide half-life increasing to 3.7 h and total body clearance decreasing to 5.9 L/h, whereas patients with fatty liver disease showed half-life increasing to 3.4 h and total body clearance of 8.4 L/h. In normal subjects, octreotide half-life is 1.9 h and the clearance is 8.3 L/h which is comparable with the clearance in fatty-liver patients.

Sandostatin LAR DEPOT

The magnitude and duration of octreotide serum concentrations after an intramuscular injection of the long-acting depot formulation SANDOSTATIN LAR DEPOT reflect the release of drug from the microsphere polymer matrix. Drug release is governed by the slow biodegration of the microspheres in the muscle, but once present in the systemic circulation, octreotide distributes and is eliminated according to its known pharmacokinetic properties which are as follows.

After a single IM injection of the long-acting depot dosage form SANDOSTATIN LAR DEPOT in healthy volunteer subjects, the serum octreotide concentration reached a transient initial peak of about 0.03 ng/mL/mg within 1 hour after administration progressively declining over the following 3-5 days to a nadir of < 0.01 ng/mL/mg, then slowly increasing and reaching a plateau about 2-3 weeks postinjection. Plateau concentrations were maintained over a period of nearly 2-3 weeks, showing dose proportional peak concentrations of about 0.07 ng/mL/mg. After about 6 weeks postinjection, octreotide concentration slowly decreased, to < 0.01 ng/mL/mg by Weeks 12 to 13, concomitant with the terminal degradation phase of the polymer matrix of the dosage form. The relative bioavailability of the long-acting release SANDOSTATIN LAR DEPOT compared to immediate-release Sandostatin Injection solution given subcutaneously was 60%-63%.

In patients with acromegaly, the octreotide concentrations after single doses of 10 mg, 20 mg, and 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT were dose proportional. The transient Day 1 peak, amounting to 0.3 ng/mL, 0.8 ng/mL, and 1.3 ng/mL, respectively, was followed by plateau concentrations of 0.5 ng/mL, 1.3 ng/mL, and 2.0 ng/mL, respectively, achieved about 3 weeks postinjection. These plateau concentrations were maintained for nearly 2 weeks.

Following multiple doses of SANDOSTATIN LAR DEPOT given every 4 weeks, steady-state octreotide serum concentrations were achieved after the third injection. Concentrations were dose proportional and higher by a factor of approximately 1.6 to 2.0 compared to the concentrations after a single dose. The steady-state octreotide concentrations were 1.2 ng/mL and 2.1 ng/mL, respectively, at trough and 1.6 ng/mL and 2.6 ng/mL, respectively, at peak with 20 mg and 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT given every 4 weeks. No accumulation of octreotide beyond that expected from the overlapping release profiles occurred over a duration of up to 28 monthly injections of SANDOSTATIN LAR DEPOT. With the long-acting depot formulation SANDOSTATIN LAR DEPOT administered IM every 4 weeks the peak-to-trough variation in octreotide concentrations ranged from 44%-68%, compared to the 163%-209% variation encountered with the daily subcutaneous three times daily regimen of Sandostatin Injection solution.

In patients with carcinoid tumors, the mean octreotide concentrations after 6 doses of 10 mg, 20 mg, and 30 mg SANDOSTATIN LAR DEPOT administered by IM injection every 4 weeks were 1.2 ng/mL, 2.5 ng/mL, and 4.2 ng/mL, respectively. Concentrations were dose proportional and steady-state concentrations were reached after 2 injections of 20 mg and 30 mg and after 3 injections of 10 mg.

SANDOSTATIN LAR DEPOT has not been studied in patients with renal impairment.

SANDOSTATIN LAR DEPOT has not been studied in patients with hepatic impairment.

NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

对实验动物的研究表明，Sandostatin没有诱变潜力。 No mutagenic potential of the polymeric carrier in SANDOSTATIN LAR DEPOT, D,L-lactic and glycolic acids copolymer, was observed in the Ames mutagenicity test.

No carcinogenic potential was demonstrated in mice treated subcutaneously with octreotide for 85-99 weeks at doses up to 2000 mcg/kg/day (8 x the human exposure based on body surface area). In a 116-week subcutaneous study in rats administered octreotide, a 27% and 12% incidence of injection-site sarcomas or squamous cell carcinomas was observed in males and females, respectively, at the highest dose level of 1250 mcg/kg/day (10 x the human exposure based on body surface area) compared to an incidence of 8%-10% in the vehicle-control groups.注射部位肿瘤的发生率增加很可能是由于刺激和大鼠对同一部位重复皮下注射的高度敏感性所致。旋转注射部位将防止对人类的慢性刺激。 There have been no reports of injection-site tumors in patients treated with Sandostatin Injection for at least 5 years.在1250 mcg / kg /天的雌性中，子宫腺癌的发生率也为15％，而在生理盐水对照中为7％，在媒介物对照中为0％。 The presence of endometritis coupled with the absence of corpora lutea , the reduction in mammary fibroadenomas, and the presence of uterine dilatation suggest that the uterine tumors were associated with estrogen dominance in the aged female rats which does not occur in humans.

Octreotide did not impair fertility in rats at doses up to 1000 mcg/kg/day, which represents 7 x the human exposure based on body surface area.

Reproductive Toxicology Studies

Reproduction studies have been performed in rats and rabbits at doses up to 13 x the highest recommended human dose based on body surface area and have revealed no evidence of harm to the fetus due to octreotide.

临床研究

肢端肥大症

The clinical trials of Sandostatin LAR DEPOT were performed in patients who had been receiving Sandostatin Injection for a period of weeks to as long as 10 years. The acromegaly studies with Sandostatin LAR DEPOT described below were performed in patients who achieved GH levels of < 10 ng/mL (and, in most cases < 5 ng/mL) while on subcutaneous Sandostatin Injection. However, some patients enrolled were partial responders to subcutaneous Sandostatin Injection, ie, GH levels were reduced by > 50% on subcutaneous Sandostatin Injection compared to the untreated state, although not suppressed to < 5 ng/mL.

Sandostatin LAR DEPOT was evaluated in three clinical trials in acromegalic patients.

In 2 of the clinical trials, a total of 101 patients were entered who had, in most cases, achieved a GH level < 5 ng/mL on Sandostatin Injection given in doses of 100 mcg or 200 mcg three times daily. Most patients were switched to 20 mg or 30 mg doses of Sandostatin LAR DEPOT given once every 4 weeks for up to 27 to 28 injections. A few patients received doses of 10 mg and a few required doses of 40 mg. Growth hormone and IGF-1 levels were at least as well controlled with Sandostatin LAR DEPOT as they had been on Sandostatin Injection and this level of control remained for the entire duration of the trials.

A third trial was a 12-month study that enrolled 151 patients who had a GH level < 10 ng/mL after treatment with Sandostatin Injection (most had levels < 5 ng/mL). The starting dose of Sandostatin LAR DEPOT was 20 mg every 4 weeks for 3 doses. Thereafter, patients received 10 mg, 20 mg, or 30 mg every 4 weeks, depending upon the degree of GH suppression [ see Dosage and Administration (2) ]. Growth hormone and IGF-1 were at least as well controlled on Sandostatin LAR DEPOT as they had been on Sandostatin Injection.

Table 5 summarizes the data on hormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the first two clinical trials who received all 27 to 28 injections of Sandostatin LAR DEPOT.