Savaysa

1适应症和用途

1.1降低非瓣膜性心房颤动的中风和全身性栓塞风险

Savaysa可以降低非瓣膜性房颤（NVAF）患者中风和全身性栓塞（SE）的风险。

NVAF的使用限制

CrCL> 95 mL / min的患者不应使用Savaysa，因为与华法林相比，缺血性中风的风险增加[请参阅剂量和用法（ 2.1 ），警告和注意事项（ 5.1 ）和临床研究（ 14.1 ） ] 。

1.2深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗

Savaysa适用于肠胃外抗凝剂初始治疗后5至10天治疗深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。

2剂量和给药

2.1非瓣膜性房颤

Savaysa的建议剂量是每天口服60 mg [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和临床研究（ 14.1 ） ] 。在开始使用Savaysa进行治疗之前，请评估使用Cockcroft-Gault方程*计算得出的肌酐清除率。 CrCL> 95 mL / min的患者请勿使用Savaysa。

将CrCL 15病人的Savaysa剂量降低至每天30 mg，每次15至50 mL / min [见特定人群的使用（ 8.6 ）和临床药理学（ 12.3 ） ] 。

* Cockcroft-Gault CrCL =（140-年龄）x（以千克为单位的体重）x（如果是雌性，则为0.85）/（72 x肌酐，单位为mg / dL）。

2.2深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗

Savaysa的推荐剂量是初次用肠胃外抗凝剂治疗5至10天后每天口服一次60 mg [参见临床研究（ 14.2 ） ] 。

在CrCL 15至50 mL / min，体重小于或等于60 kg的患者或正在服用某些伴随P-gp抑制剂药物的患者中，每天将Savaysa的剂量降低至30 mg [见临床研究（ 14.2 ） ] 。

2.3行政信息

如果错过了Savaysa剂量，则应在同一天尽快服用。服药应在第二天按照正常的服药时间表恢复。剂量不应加倍以弥补错过的剂量。

可以在不考虑食物的情况下服用Savaysa [见临床药理学（ 12.3 ） ] 。

2.4过渡到萨瓦萨或从萨瓦萨

缩写：INR =国际标准化比率

2.5中止手术和其他干预措施

由于有出血的危险，请在侵入性或外科手术之前至少24小时停用Savaysa [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

如果不能延迟手术，则出血的风险会增加。应权衡这种出血风险与干预的紧迫性[见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

一旦确定了足够的止血效果，可以立即在外科手术或其他手术后重新开始Savaysa，注意，达到药效学作用的时间为1-2小时[见警告和注意事项（ 5.2 ） ] 。如果在外科手术期间或之后无法口服药物，则应施用肠胃外抗凝剂，然后改用口服Savaysa。

2.6管理选项

对于无法吞下整片药片的患者，可将Savaysa药片压碎并与2至3盎司水混合，然后立即通过口腔或通过胃管给药。压碎的片剂也可以混入苹果酱中，并立即口服[见临床药理学（ 12.3 ）]。

3剂型和强度

• 60毫克黄色圆形薄膜衣片，一侧用DSC L60压花
  
• 30毫克粉红色圆形薄膜衣片，一侧用DSC L30压花
  
• 15毫克橙色圆形薄膜衣片，一侧用DSC L15压花

4禁忌症

Savaysa禁用于以下患者：

• 活动性病理出血[见警告和注意事项（ 5.3 ）和不良反应（ 6.1 ） ] 。

5警告和注意事项

5.1 CrCL> 95 mL / min的非瓣膜性房颤患者的疗效降低

CrCL> 95 mL / min的患者不应使用Savaysa。在ENGAGE AF-TIMI 48随机研究中，与华法林治疗的患者相比，CrCL> 95 mL / min的NVAF患者每天服用Savaysa 60 mg的缺血性卒中发生率增加。在这些患者中，应使用另一种抗凝药[见剂量和用法（ 2.1 ）和临床研究（ 14.1 ） ] 。

5.2非瓣膜性心房颤动患者中止Savaysa导致中风的风险增加

在没有足够的替代性抗凝治疗的情况下，任何口服抗凝药的过早停用都会增加缺血性事件的风险。如果Savaysa因病理性出血或完成一个疗程以外的其他原因停药，请按照过渡指南中的说明考虑用另一种抗凝剂覆盖[见剂量和用法（ 2.4 ）和临床研究（ 14.1 ） ] 。

5.3出血风险

Savaysa会增加出血的风险，并可能导致严重的甚至潜在的致命性出血。及时评估失血的任何体征或症状。

患有活动性病理性出血的患者应停止使用Savaysa。

伴随使用影响止血的药物可能会增加出血的风险。这些药物包括阿司匹林和其他抗血小板药，其他抗血栓药，纤溶治疗，长期使用非甾体抗炎药（NSAID），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs） [请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

逆转抗凝作用

没有确定的方法可以逆转Savaysa的抗凝作用，可以预期在最后一次服药后约24小时这种抗凝作用会持续。 Savaysa的抗凝作用无法通过标准实验室测试可靠地监测。没有用于edoxaban的特定逆转剂。血液透析对edoxaban清除无明显贡献[见临床药理学（ 12.3 ） ] 。预计硫酸鱼精蛋白，维生素K和氨甲环酸不会逆转Savaysa的抗凝活性。可以考虑使用凝血酶原复合物浓缩物（PCC）或其他促凝血逆转剂，例如活化的凝血酶原复合物浓缩物（APCC）或重组因子VIIa（rFVIIa），但尚未在临床结果研究中进行评估[请参见临床药理学（ 12.2 ） ] 。当使用PCC时，使用凝结试验（PT，INR或aPTT）或抗FXa活性监测依多沙班的抗凝作用是无用的，因此不建议使用。

5.4脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

当采用神经麻醉（脊髓/硬膜外麻醉）或脊柱/硬膜外穿刺时，用抗血栓药预防血栓栓塞并发症的患者有发生硬膜外或脊髓血肿的风险，这可能导致长期或永久性麻痹。

这些事件的风险可能因术后留置硬膜外导管或同时使用影响止血的药品而增加。在最后一次使用Savaysa后12小时之内，不得取出留置的硬膜外或鞘内导管。下一剂量的Savaysa不应在拔出导管后2小时内服用。外伤性或反复硬膜外或脊柱穿刺也可能增加风险。

经常监测患者的神经功能障碍的体征和症状（例如，腿部麻木或虚弱，肠或膀胱功能障碍）。如果发现神经功能受损，则必须进行紧急诊断和治疗。在进行神经介入治疗之前，医生应考虑抗凝患者或接受抗凝治疗的患者的潜在获益与风险。

5.5机械心脏瓣膜病或中度至重度二尖瓣狭窄患者

尚未对具有机械心脏瓣膜或中度至重度二尖瓣狭窄的患者研究Savaysa的安全性和有效性。不建议在这些患者中使用Savaysa [请参阅临床研究（ 14.1 ） ] 。

三联抗磷脂综合症患者血栓形成的风险增加

不建议将三效抗磷脂综合症（APS）患者使用包括Savaysa在内的直接作用口服抗凝剂（DOAC）。对于APS患者（尤其是三重阳性[狼疮抗凝剂，抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体呈阳性的患者]），与维生素K拮抗剂相比，DOAC的治疗与复发性血栓事件发生率增加相关治疗。

6不良反应

在处方信息的其他部分中详细讨论了以下临床上显着的不良反应。

• 非瓣膜性心房颤动患者停用Savaysa增加的中风风险[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]
  
• 出血风险[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ） ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在ENGAGE AF-TIMI 48，Hokusai VTE和Hokusai VTE癌症研究中对Savaysa的安全性进行了评估，包括11,530例暴露于Savaysa 60 mg的患者和7124例暴露于Savaysa 30 mg每天一次的患者[见临床研究（ 14 ） ] 。

ENGAGE AF-TIMI 48研究

在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，Savaysa和华法林治疗组的研究药物暴露中位数为2.5年。

出血是停药的最常见原因。 Savaysa 60 mg和华法林治疗组的出血分别导致3.9％和4.1％的患者停止治疗。

在总体人群中，与华法林组相比，Savaysa组的大出血发生率较低[HR 0.80（0.70，0.91），p <0.001]。表6.1显示了所示人群（CrCL≤95 mL / min）的主要出血事件（每年发生至少一次出血事件的患者的百分比）。

缩写：HR =危险比对华法林，CI =置信区间，n =发生事件的患者人数，

N =安全人群中的患者人数，

*治疗期间为治疗期间或停止研究治疗的2天内。与表14.1相比，出血性中风发生率的差异是因为表14.1包括治疗期间或停止研究治疗3天之内发生的事件，并且该表仅包括CrCL≤95 mL / min的患者。

a如果一个主题有一个主题可以被包含在多个子类别中。

b包括所有CrCL≤95 mL / min的患者，随机接受每天一次60 mg的治疗，包括那些由于预先设定的基线条件而降低剂量至每天一次30 mg的患者。

c重大出血事件（研究的主要安全终点）定义为符合以下标准之一的临床明显出血：致命性出血；关键部位的症状性出血，例如腹膜后，颅内，眼内，脊柱内，关节内，心包或肌内综合征。调整输血量后，临床上明显的出血事件导致血红蛋白下降至少2.0 g / dL（或在无血红蛋白数据的情况下导致血细胞比容下降至少6.0％）（1输血= 1.0 g /血红蛋白下降dL）。

d ICH包括原发性出血性中风，蛛网膜下腔出血，硬膜外/硬膜下出血和具有重大出血性转化的缺血性中风。

e胃肠道（GI）出血包括上，下胃肠道出血。下消化道出血包括直肠出血。

f致命性出血是在治疗期间的出血事件，被裁定为直接导致7天内死亡。

重大出血事件最常见的部位是胃肠道（GI）。表6.2显示了在Savaysa 60 mg和华法林治疗组中患者发生胃肠道出血的数量和发生率。

*在停止研究治疗期间或中止2天

一GI出血是由位置为上部或下部GI定义

b下消化道出血包括肛门直肠出血

c GUSTO –严重或危及生命的出血，导致血液动力学损害，需要干预

Savaysa 60 mg的贫血相关不良事件发生率高于华法林（9.6％vs. 6.8％）。

在亚组中，Savaysa和华法林的主要出血的相对发生率总体上是一致的（见图6.1 ）。在以下患者亚组中，两个治疗组（Savaysa和华法林）的出血率均较高：接受阿司匹林的患者，美国的患者，75岁以上的患者以及肾功能降低的患者。

图6. 1 ： ENGAGE AF -TIMI 48 *研究中的判定为大出血

*在停止研究治疗期间或停止治疗的两天内

注意：上图显示了各个子组中的效果，所有这些都是基线特征，并且大多数都是预先指定的。显示的95％置信度限制未考虑进行的比较次数，也未反映针对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。组之间的表观同质性或异质性不应被过度解释。

其他不良反应

Savaysa 60 mg与华法林相比，最常见的非出血不良反应（≥1％）分别是皮疹（4.2％vs. 4.1％）和异常肝功能检查（4.8％vs. 4.6％）。

间质性肺疾病（ILD）被报道为分别对15（0.2％）和7（0.1％）的患者进行Savaysa 60 mg和华法林治疗的严重不良事件。两个治疗组中的许多病例都因使用胺碘酮（与ILD有关）或感染性肺炎而感到困惑。在整个研究期间，Savaysa 60 mg和华法林组分别有5例和0例致命ILD病例。

北斋职业教育研究

Hokusai VTE研究评估了Savaysa在治疗VTE中的安全性。 Savaysa的药物暴露持续时间：1561名患者（37.9％）≤6个月，2557名患者（62.1％）≥6个月，1661名（40.3％）患者12个月以上。

出血是中止治疗的最常见原因，分别在Savaysa和华法林组的患者中发生率为1.4％和1.4％。

Hokusai VTE研究中DVT和/或PE患者的出血

主要安全性结局为临床相关性出血，定义为在停止研究治疗期间或停止后三天内发生的重大和临床相关性非重大（CRNM）出血的综合症状。 Savaysa的临床相关出血发生率低于华法林[HR（95％CI）：0.81（0.71，0.94）； p ＝ 0.004]。

表6.3显示了Hokusai VTE研究中发生出血事件的患者人数。

缩写：N =改良意向治疗人群中的患者人数； n =事件数； CRNM =临床相关的非重大

一个主要安全终点：临床相关性出血（复合材料主和CRNM的）。

b重大出血事件被定义为符合以下标准之一的临床上明显的出血：与血红蛋白水平下降2.0 g / dL或更高有关，或导致输注两个或多个单位的包装红细胞或全血;发生在关键部位或器官：颅内，脊柱内，眼内，心包，关节内，肌内带室综合征，腹膜后；导致死亡。

c CRNM出血的定义为明显出血，不符合重大出血事件的标准，但与医疗干预，与医生的计划外接触（拜访或打电话），暂时停止研究治疗或与不适有关诸如疼痛或日常生活活动受损等主题。

体重低（≤60 kg），CrCL≤50 mL / min或同时使用某些P-gp抑制剂的患者被随机分配接受30 mg的Savaysa或华法林。与60 mg队列中所有使用Savaysa或华法林的患者相比，30 mg队列中所有使用Savaysa或华法林的患者（n = 1452，占整个研究人群的17.6％）年龄较大（60.1 vs 54.9岁），女性的发病率更高（66.5％vs 37.7％），亚洲种族的发病率更高（46.0％vs 15.6％）并且合并症更多（例如出血史，高血压，糖尿病，心血管疾病，癌症）。临床相关的出血事件发生在每天接受30 mg的Savaysa患者中的58/733（7.9％）和符合上述标准的华法林患者中占92/719（12.8％）。

在Hokusai VTE研究中，表6.4显示了所有患者中最常见的出血不良反应（≥1％）。

一个时判定的任何位置通过对所有流血事件类别（包括主要和CRNM）出血

b性别特异性阴道流血百分比基于每个治疗组中的女性受试者人数

Hokusai VTE癌症研究中的VTE患者出血

Hokusai VTE癌症研究评估了Savaysa在癌症和VTE患者中的安全性[参见临床研究（14.2） ] 。 Savaysa暴露的中位时间为211天（范围为2到423）。安全性结局是在停止研究治疗期间或停止治疗后三天内发生的大出血。 Savaysa组的主要出血发生率高于达肝素组[HR（95％CI）：2.00（1.09，3.66）]。

表6.5列出了Hokusai VTE癌症研究的出血结果。

在随机分配的胃肠道癌患者中，Savanysa组的大出血发生率为13.2％（18/136），而达肝素组为2.4％（3/125）。在没有胃肠道癌的患者中，随机分组的大出血发生率在Savaysa组为3.6％（14/386），在dalteparin组为3.3％（13/399）。

上市后经验

在批准使用Savaysa期间发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统异常：血小板减少

胃肠道疾病：腹痛

免疫系统疾病：血管性水肿，超敏反应

神经系统疾病：头晕，头痛

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹

7药物相互作用

7.1抗凝剂，抗血小板剂，溶栓剂和SSRI / SNRI

抗凝剂，抗血小板药，溶栓剂和SSRI或SNRI的并用可能会增加出血的风险。如果患者同时接受抗凝剂，阿司匹林，其他血小板凝集抑制剂和/或NSAID治疗，应立即评估失血的任何体征或症状[参见警告和注意事项（ 5.3 ） ] 。

不建议长期使用Savaysa和其他抗凝剂同时治疗，因为这样会增加出血的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。过渡到Savaysa或从Savaysa过渡的患者可能需要短期共同给药[见剂量和给药方法（ 2.4 ） ] 。

在Savaysa的临床研究中，同时使用阿司匹林（低剂量≤100 mg /天）或噻吩并吡啶类和非甾体抗炎药被允许使用，导致临床相关出血的发生率增加。仔细监测需要长期接受低剂量阿司匹林和/或非甾体抗炎药治疗的患者的出血情况[见警告和注意事项（ 5.3 ）和临床药理学（ 12.3 ） ] 。

与其他抗凝剂一样，由于SSRI或SNRI对血小板有影响，因此与SSRI或SNRI并用可能会增加出血风险[见警告和注意事项（5.3） ]。

7.2 P-gp诱导剂

避免将Savaysa与rifampin并用[参见临床药理学（ 12.3 ） ] 。

7.3 P-gp抑制剂

NVAF的治疗

根据ENGAGE AF-TIMI 48研究的临床经验，在同时接受P-gp抑制剂的患者中降低剂量可导致edoxaban血药浓度低于全剂量患者。因此，不建议同时使用P-gp抑制剂降低剂量[参见剂量和用法（ 2.1 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14.1 ） ] 。

深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗

[参见临床研究（ 14.2 ） ]

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

有关孕妇使用Savaysa的现有数据不足以确定是否存在与药物相关的不良发育结果风险。在动物发育研究中，当分别以人体表面积和AUC为基础，在器官形成过程中分别以高达16倍和8倍的人体暴露量对怀孕的大鼠和兔子口服给予edoxaban时，未观察到不利的发育影响。 （请参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

怀孕使血栓栓塞的风险增加，对于患有潜在血栓栓塞性疾病和某些高风险妊娠状况的妇女来说，血栓栓塞的风险更高。公开的数据表明，有静脉血栓形成史的女性在怀孕期间有很高的复发风险。

胎儿/新生儿不良反应

使用抗凝剂，包括依多沙班，可能会增加胎儿和新生儿出血的风险。监测新生儿的出血情况[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

人工或分娩

所有接受抗凝剂治疗的患者，包括孕妇，都有出血的危险。接受神经麻醉的妇女在分娩或分娩时使用Savaysa可能会导致硬膜外或脊髓血肿。考虑使用作用更短的抗凝剂作为给药方法[见警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

数据

动物资料

在器官发生期间，在怀孕的大鼠和兔子中进行了胚胎-胎儿发育研究。在大鼠中，以最高300 mg / kg / day的剂量口服edoxaban或以人体表面积正常化的60 mg / day人体剂量的49倍时，未观察到畸形。植入后损失增加，发生在300 mg / kg /天，但这种作用可能是该剂量下母体阴道出血所致。在兔子中，剂量不超过600 mg / kg /天（以AUC为基础，以60 mg /天的剂量暴露于人的49倍），未见畸形。胚胎-胎儿毒性以母体毒性剂量出现，包括600 mg / kg / day的无或小的胎儿胆囊，以及等于或大于剂量的胚胎植入后损失增加，自然流产增加以及活体胎儿和胎儿体重减少200 mg / kg /天，等于或大于人体暴露量的20倍。

在一项大鼠产前和产后发育研究中，依多沙班是在器官发生期间和哺乳期第20天以最高30 mg / kg / day的剂量口服给药，这是基于AUC时人体暴露的3倍。怀孕大鼠的阴道出血和雌性后代的回避反应延迟（学习测试）为30 mg / kg /天。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于母乳中存在edoxaban或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。大鼠乳汁中存在埃多沙班。由于哺乳期婴儿可能发生严重的不良反应，包括出血，因此建议患者在使用Savaysa治疗期间不建议母乳喂养。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用途

在ENGAGE AF-TIMI 48研究的总患者中，5182岁（74％）为65岁及以上，而2838位患者（41％）为75岁及以上。 Hokusai VTE中，1334（32％）患者年龄在65岁以上，而560（14％）患者年龄在75岁以上。在Hokusai VTE癌症研究中，有539名（52％）患者年龄在65岁及以上，而176名（17％）患者年龄在75岁及以上。在临床试验中，Savaysa在老年人（65岁或65岁以上）和年轻患者中的疗效和安全性相似[见不良反应（ 6.1 ），临床药理学（ 12.3 ）和临床研究（ 14 ） ] 。

8.6肾功能不全

肾脏清除率约占依多沙班清除率的50％。因此，与肾功能较高的患者相比，肾功能较差的患者中的edoxaban血药水平升高。 CrCL 15-50 mL / min的患者每天将Savaysa剂量减少至30 mg。 CrCL <15 mL / min的患者使用Savaysa的临床数据有限；因此，不建议在这些患者中使用Savaysa。 Hemodialysis does not significantly contribute to Savaysa clearance [ see Dosage and Administrati on ( 2.1 , 2.2 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ] .

As renal function improves and edoxaban blood levels decrease, the risk for ischemic stroke increases in patients with NVAF [ see Indications and U sage ( 1.1 ), Dosage and Administration ( 2.1 ), and Clinical Studies ( 14.1 ) ] .

8.7 Hepatic Impairment

The use of Savaysa in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C) is not recommended as these patients may have intrinsic coagulation abnormalities. No dose reduction is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A) [ see