Signifor LAR注射液

适应症和用途

肢端肥大症

SIGNIFOR LAR用于治疗对肢体肥大症的患者，这些患者对手术反应不充分和/或无法进行手术。

库欣病

SIGNIFOR LAR用于治疗不能进行垂体手术或尚未治愈的库欣病患者。

Signifor LAR注射剂量和给药

启动SIGNIFOR LAR之前的建议基准评估

在开始SIGNLAR LAR之前，建议患者进行以下基线评估：

• 空腹血浆葡萄糖（FPG）和血红蛋白A1c（HbA1c） [请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 肝测试[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 心电图（ECG），血清钾和血清镁水平[请参阅警告和注意事项（5.2）]

血糖控制不佳的糖尿病患者，控制不佳的患者，应在开始明显LAR之前进行优化的抗糖尿病治疗[见警告和注意事项（5.1）] 。

重要管理说明

SIGNIFOR LAR必须在使用前立即由训练有素的医疗专业人员重新配制。在使用说明中可以找到关于重构的插图[请参阅剂量和用法（2.6）] 。

使用前必须目视检查SIGNLAR LAR。悬浮液应无杂质颗粒，混合后应均匀。

SIGNIFOR LAR必须由受过训练的医护人员在重建后立即通过肌肉注射右或左臀肌进行管理。 SIGNLAR LAR绝对不能静脉注射。

推荐初始剂量

肢端肥大症

用于治疗肢端肥大症的SIGNIFOR LAR的推荐初始剂量为每4周（每28天）一次肌注40 mg [见剂量和用法（2.6）] 。

库欣病

用于治疗库欣氏病的SIGNIFOR LAR的建议初始剂量为每4周（每28天）一次肌注10 mg [见剂量和用法（2.6）] 。

剂量调整和监测

肢端肥大症

对于使用SIGNIFOR LAR治疗3个月后未使生长激素（GH）正常化和/或年龄和性别调整的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平不正常的患者，剂量可增加至最大60 mg 40毫克，谁可以忍受这个剂量。

应对SIGNLAR LAR相关不良反应或对治疗的反应过度（年龄和性别调整后的IGF-1低于正常下限）可能需要降低剂量。剂量可以暂时或永久减少20 mg （见警告和注意事项（5）） 。

库欣病

在以初始剂量10 mg每28天治疗4个月后，对于未正常化24小时尿游离皮质醇（UFC）且耐受该剂量的患者，可以增加剂量，最大剂量为40每28天一次。

处理可疑的不良反应或对治疗的反应过度（例如，肾上腺皮质功能减退症状患者的皮质醇水平低于正常范围的下限或低于正常范围的下限）可能需要将剂量降低至以前的水平SIGNIFOR LAR的耐受剂量，剂量中断或药物停药。对于每28天一次接受10 mg治疗的患者，剂量可以中断或中止[见警告和注意事项（5）] 。

肝功能不全患者的剂量

对于中度肝功能受损的患者（Child-Pugh B） [请参见在特定人群中使用（8.6）]：

• 肢端肥大症：中度肝功能受损的肢端肥大症患者的推荐初始剂量为每4周20 mg，最大推荐剂量为每4周40 mg。
• 库欣氏病：中度肝功能受损的库欣氏病患者的建议初始剂量为每4周10 mg，最大建议剂量为每4周20 mg。

避免在有严重肝功能不全的患者（Child-Pugh C）中使用[请参见在特定人群中使用（8.6）] 。

重构和肌内注射说明

用提供的2 mL稀释剂重新配制SIGNIFOR LAR小瓶后，肌肉内可注射混悬液的终浓度为：

重构溶液的全部内容物应立即服用。

注射套件中包括以下物品：

a）一个装有SIGNIFOR LAR粉末的小瓶

b）一个装有填充液的预填充注射器，用于复原

c）一个用于药品重构的样品瓶适配器

d）一根安全注射针（20G x 1.5英寸）

图1.注射套件中包含的项目

仅在给药前立即重新配制显着的LAR混悬液。

遵循《使用说明》中的指示，以确保在肌肉内注射之前适当重构SIGNIFOR LAR。

SIGNLAR LAR只应由训练有素的医疗保健专业人员进行管理。

使用说明
第1步 从冷藏库中取出可注射悬挂套件的SIGNIFOR LAR。 支付特别注意：仅在进样套件达到室温后才可以开始重新配制过程。开始复原之前，让试剂盒在室温下放置至少30分钟，但不要超过24小时。 注意：如果需要，该套件可以重新冷藏。
第2步 从小瓶上取下塑料盖，然后用酒精擦拭器清洁橡胶塞。
取下样品瓶适配器包装的盖膜，但不要从样品瓶包装中取出样品瓶适配器。 握住样品瓶适配器包装，将样品瓶适配器放在样品瓶顶部，并将其完全向下推，以使其卡入到位。当样品瓶适配器卡入到位时，您会听到“喀哒”声。
垂直移动将包装从样品瓶转接器上提起。
第三步 从预先装有稀释液的注射器上取下盖子，然后将注射器拧到样品瓶适配器上。
缓慢将柱塞一直向下推以将所有稀释液转移到小瓶中。
步骤4 注意：按住柱塞并在水平方向上适度摇动小瓶至少30秒钟，以使粉末完全悬浮。如果粉末未完全悬浮，请再次适度摇动30秒。
第5步 将注射器和小瓶倒过来，慢慢向后拉柱塞，然后将小瓶中的全部内容物吸进注射器。
从样品瓶适配器上拧下注射器。
第6步 将安全注射针拧到注射器上。
从针上直接拉出保护盖。 为避免沉淀并保持均匀的悬浮液，可以轻轻摇动注射器。 轻轻敲击注射器以去除任何可见的气泡并将其从注射器中排出。 重组后的SIGNIFOR LAR现在可以立即进行管理了。
步骤7 SIGNIFOR LAR必须仅通过肌内注射和静脉内NEVER给出。 用酒精擦拭布准备注射部位。 将针头与皮肤成90°角完全插入左臀或右臀。 缓慢地向后拉柱塞，以检查是否未穿透血管（如果已穿透血管，请重新定位）。 慢慢按下柱塞，直到注射器为空。从注射部位抽出针头并启动安全防护装置（如步骤8所示）。
步骤8 使用所示的2种方法之一激活针上的安全防护装置： •将安全防护装置的铰链部分向下压到坚硬的表面上（图A）， •或用手指向前推动铰链（图B）。 听到“喀哒”声，将确认安全防护装置已正确启动。 立即将注射器放入利器容器中。 任何未使用的产品或废料应按照当地要求进行处理。

错过剂量

如果错过剂量，并且患者在下一个计划的剂量之前返回，则可以在下一剂量之前但不迟于14天给予剂量。

剂量形式和强度

可注射悬浮液的显着剂量：在小瓶和2 mL稀释剂中为10 mg，20 mg，30 mg，40 mg或60 mg浅黄色至黄色粉末。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

高血糖，糖尿病和酮症酸中毒

严重的LAR可能会导致血糖水平升高，有时这很严重。有糖尿病史的患者和无糖尿病史的患者都有上市后发生酮症酸中毒伴SIGNIFOR LAR的病例。

在肢端肥大症患者研究中，有5名未接受过SIGNIFOR LAR药物治疗的患者（其中2名在基线时为正常血糖），而活跃的比较组中没有一名因高血糖而住院（血糖范围为359-506 mg / dL）。另外两名在主要试验中接受活性比较剂并在扩展试验中转为SIGNIFOR LAR的患者因SIGNIFOR LAR住院时血糖水平升高；这些患者之一发展为糖尿病性酮症酸中毒。在库欣氏病研究中，有2名患者因血糖升高而住院。

在肢端肥大症和库欣病的临床研究中，SIGNLAR LAR导致糖尿病和前驱糖尿病的发生率增加。大多数患者，包括那些糖耐量正常，糖尿病前期和糖尿病的患者，在治疗的前三个月内血糖水平升高[见不良反应（6.1）] 。在未经药物治疗的肢端肥大症研究中，糖尿病的患病率从基线时的30％增加到第12个月的60％。在评估先前接受过生长抑素类似物治疗的肢端肥大症患者的研究中，糖尿病的患病率从基线的71％上升至87％在第6个月接受SIGNIFOR LAR 40毫克治疗的患者，在60个月至60％至84％接受SIGNIFOR LAR 60毫克治疗的患者。在库欣氏病研究中，糖尿病的患病率从基线的40％增加到第12个月的56％。

基线血糖控制不佳的患者发生严重高血糖的风险更高。在开始用SIGNIFOR LAR治疗之前评估FPG和HbA1c [见剂量和用法（2.1）] 。对于控制不佳的糖尿病患者，应在开始SIGNLAR LAR之前优化抗糖尿病治疗。启动SIGNIFOR LAR后的头3个月和剂量增加后的头4到6周，每周监测血糖。此后，根据临床情况继续监测。

在SIGNIFOR LAR上发生明显高血糖的患者可能需要开始抗糖尿病治疗或调整其目前的抗糖尿病治疗。控制SIGNLAR LAR引起的高血糖的最佳治疗方法尚不清楚。如果尽管进行了医疗管理仍无法控制高血糖症，请减少SIGNLAR LAR的剂量或中断SIGNIFOR LAR。如果明显停用LAR，应评估FPG和HbA1c。接受抗糖尿病治疗的患者可能需要更频繁地进行血糖监测，并对其抗糖尿病药物治疗进行剂量调整，以减轻中风后停用低血糖的风险。

表现出与严重代谢性酸中毒相一致的体征和症状的患者，无论糖尿病史如何，都应评估酮酸中毒。在一些报告的酮基酸中毒的上市后案例中，服用SIGNIFOR LAR的患者中，易患酮酸中毒的因素包括急性疾病，感染，胰腺疾病（例如胰腺恶性肿瘤或胰腺手术）和酗酒。如果怀疑是酮症酸中毒，请中断显着升压并立即评估和治疗患者。

心动过缓和QT延长

心动过缓

据报道，使用SIGNIFOR LAR可导致心动过缓[见不良反应（6.1）] 。应当监测患有心脏病和/或心动过缓危险因素的患者，例如临床上重要的心动过缓史，严重心律失常或与心动过缓相关的药物并用。开始或在SIGNLAR LAR治疗过程中，可能需要调整已知可减慢心律的药物剂量（例如，β受体阻滞剂，钙通道阻滞剂）和纠正电解质紊乱。

QT延长

在通过帕雷西肽通过皮下途径进行的心脏电生理研究（即彻底的QT研究）中，QT延长发生在治疗剂量和治疗剂量之上[见临床药理学（12.2）] 。

在临床研究中，有6例患者报告了纠正的QT间隔（即QTcF）大于480毫秒，并且有7例在SIGNIFOR LAR患者中报告了QTcF从基线大于60毫秒的增加。 SIGNLAROR LAR的患者均没有QTcF值大于500 ms的情况[见不良反应（6.1），临床药理学（12.2）]。

对于有显着延长QT间隔风险的患者（例如以下所列患者），应谨慎使用SIGNIFOR LAR：

• 先天性QT延长
• 患有不可控制或严重的心脏病，包括最近的心肌梗塞，充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或临床上明显的心动过缓
• 抗心律不齐治疗或其他已知会导致QT延长的物质
• 低血钾和/或低镁血症

建议在开始使用SIGNIFOR LAR治疗之前先进行基线心电图检查。在有风险的患者中，应在最大药物浓度时（注射后21天）监测QT间隔的影响。低钾血症或低镁血症必须在开始SIGNLAR之前纠正，并在治疗期间定期进行监测。

肝脏检查海拔

使用SIGNIFOR LAR可以观察到肝酶的增加。在所有3期肢端肥大症研究以及所有剂量中，在4％的肢端肥大症患者中观察到丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）升高超过正常上限（ULN）的3倍，而ALT或AST升高超过在使用SIGNIFOR LAR治疗的肢端肥大症患者中，有1％的患者观察到ULN的5倍。

在库欣三期疾病研究的所有剂量中，在14％的库欣病患者中观察到ALT或AST升高高于ULN的3倍，在5％的库欣病患者中观察到ALT或AST升高高于ULN的5倍用SIGNIFOR LAR治疗的患者。

建议在使用SIGNIFOR LAR治疗之前和治疗前2-3周，然后每月3个月，评估肝功能。此后，应根据临床指示监测肝功能。转氨酶水平升高的患者应进行监测，直至其值恢复至治疗前水平。如果出现迹象或症状提示临床上明显的肝功能不全，应停止使用SIGNIFOR LAR治疗。终止用SIGNIFOR LAR治疗后，应监测患者直至解决。如果怀疑肝功能异常与SIGNLAR LAR有关，则不应重新开始治疗。

胆石症和胆石症的并发症

在临床试验中，据报道33％的未用过胆石症的患者和10％未充分控制（40 mg剂量）的肢端肥大症患者使用SIGNIFOR LAR治疗[见不良反应（6）] 。据报道33％的库欣氏病患者接受SIGNIFOR LAR治疗胆石症。胆结石症（胆结石）的上市后报道导致并发症，包括胆囊炎或胆管炎，需要接受SIGNIFOR LAR的患者需要进行胆囊切除术。应定期监测患者。如果怀疑是胆石症的并发症，请中止SIGNIFOR LAR并适当治疗。

垂体激素缺乏症

垂体前叶可能会抑制垂体前叶激素。建议在开始使用SIGNIFOR LAR治疗之前以及在治疗期间（根据临床情况）定期监测垂体功能（例如，甲状腺，肾上腺，性腺）。治疗期间应监测患者的肾上腺功能不全的体征和症状并进行指导。如果怀疑肾上腺功能不全，则应按照替代护理剂量的外源糖皮质激素按护理标准进行确认和治疗。

不良反应

在标签其他部分出现的临床上显着的不良反应包括：

• 高血糖，糖尿病和酮症酸中毒[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 心动过缓和QT延长[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 肝测试高程[请参阅警告和注意事项（5.3）]
• 胆石症和胆石症的并发症[请参阅警告和注意事项（5.4）]
• 垂体激素缺乏症[见警告和注意事项（5.5）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

没有药物的肢端肥大症患者

表1中描述的数据来自对肢端肥大症未接受过药物治疗的患者进行的一项主动对照试验[参见临床研究（14.1）] 。数据反映了178名肢端肥大症患者接受SIGNIFOR LAR的平均持续时间为43周。在整个研究人群中，女性占52％，患者平均年龄为45岁。

表1列出了这项研究中与SIGNLAR LAR相关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，或者如果存在，则比基线恶化，并且至少有5％的SIGNIFOR LAR患者发生了这些不良反应。

SIGNIFOR LAR发生频率在5％或以下的其他明显不良反应包括：肾上腺功能不全（3％）；葡萄糖耐量受损（1％）; QT延长（4％）;血液淀粉酶升高（2％）。

肢端肥大症患者在基线时对其他生长抑素类似物的控制不足

表2中描述的数据来自一项在基线上对其他生长抑素类似物控制不足的肢端肥大症患者的主动对照研究[参见临床研究（14.2）] 。这些数据反映了分别有63名和62名患者分别接受40 mg和60 mg SIGNLAR LAR的平均持续24周的暴露。在整个研究人群中，女性占56％，患者平均年龄为45岁。

表2列出了这项研究中与SIGNIFOR LAR相关的常见不良反应。这些常见的不良反应在基线时不存在，或者如果存在，则比基线恶化，并且至少有5％的患者接受了SIGNIFOR LAR治疗。

在SIGNIFOR LAR 40 mg，SIGNIFOR LAR 60 mg组中发生频率分别为5％或以下的其他显着不良反应是肾上腺功能不全（2％和0％）和葡萄糖耐量受损（3％和5％） 。

库欣病患者

表3中描述的数据来自于150名库欣氏病患者的随机临床研究[参见临床研究（14.3）] 。这些数据分别反映了74和76位患者分别以28 mg的起始剂量分别以10 mg和30 mg的起始剂量暴露于SIGNIFOR LAR，平均持续时间为68周。在整个研究人群中，有79％的患者为女性，入组时的平均年龄为39岁。

表3列出了常见不良反应，这些不良反应在基线时不存在，或者如果存在，则比基线时恶化，并且至少有5％的SIGNIFOR LAR患者发生了该反应。

发生频率低于5％的其他不良反应包括胆汁淤积（4％），葡萄糖耐量受损（3％），天冬氨酸转氨酶增加（3％），呕吐（3％），脂肪酶增加（3％），注射剂部位反应（2％），心电图QT延长（1％），胆囊炎（1％），淀粉酶增加（1％）和凝血酶原时间延长（1％）。

高血糖症

初次接受药物治疗研究的肢端肥大症患者的平均FPG水平[参见临床研究（14.1）]如下图2所示。

图2.肢端肥大症未接受过药物治疗的患者研究中的平均空腹血浆葡萄糖（mg / dL）

*在SIGNLAR LAR / Active比较器臂中给定时间点具有葡萄糖值的患者数在x轴上显示为xxx / xxx。

胰酶升高与胰腺炎

在肢端肥大症的未接受过药物治疗的研究中，接受SIGNIFOR LAR的患者中有30％和20％的患者出现脂肪酶和α淀粉酶的无症状升高；在先前接受过治疗的肢端肥大症的患者中，接受SIGNIFOR LAR的患者中有1％和3％的患者出现无症状升高。在未进行过药物治疗的研究中，有2名肢端肥大症患者接受了SIGNIFOR LAR的发展为胰腺炎。在库欣氏病研究中，在4％的患者中观察到脂肪酶升高，其中1名患者发展为胰腺炎。由于胆石症和急性胰腺炎之间的联系，胰腺炎是使用SIGNIFOR LAR相关的潜在不良反应。

上市后经验

在批准后使用SIGNIFOR LAR期间，还发现了其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 胆石症导致并发症，包括胆囊炎和胆管炎，有时需要进行胆囊切除术

药物相互作用

其他药物对LAR的影响

延长QT的药物

延长QT间隔的药物与SIGNIFOR LAR并用可能会对QT间隔的延长产生累加效应。建议在21天时监测对QT间隔的影响[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

SIGNIFOR LAR对其他药物的影响

环孢菌素

环孢素与SIGNIFOR LAR并用可能会降低环孢素的相对生物利用度，因此可能需要调整环孢素的剂量以维持治疗水平。

溴隐亭

SIGNIFOR LAR与溴隐亭共同给药可能会增加溴隐亭的血药浓度。减少溴隐亭的剂量可能是必要的。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

孕妇中SIGNIFOR LAR的数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在兔子的胚胎胎儿发育研究中，发现发现在器官发生过程中皮下给予帕雷肽的剂量低于人在最高推荐剂量下的暴露量，发现发育延迟。在该剂量下未观察到母体毒性（参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％-4％和15％-20％。

数据

动物资料

在整个器官发生过程中，皮下给予1 mg / kg /天，5 mg / kg /天和10 mg / kg /天的大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，在所有剂量下均观察到母体毒性，包括所测最低剂量的暴露剂量。基于跨物种曲线下面积（AUC）的比较，其最大治疗剂量比最高剂量高12倍。以10 mg / kg /天的剂量观察到大鼠早期/全部吸收和四肢畸形的发生率增加。以10 mg / kg / day的大鼠母体全身暴露量（AUC）为42179 ng * hr / mL，约为最高推荐剂量60毫克时人暴露量的106倍。周。

在通过器官发生皮下给予0.05 mg / kg /天，1 mg / kg /天和5 mg / kg /天的兔子的胚胎胎儿发育研究中，母体全身观察到母体毒性为1 mg / kg /天暴露（AUC）为1906 ng * hr / mL，约为人类最大治疗暴露量的5倍。在兔子中，以0.05 mg / kg /天的剂量观察到未骨化的前趾骨的发生率增加，这表明发育迟缓，孕妇的全身暴露量低于推荐最高剂量的人的全身暴露量。

在大鼠的产前和产后发育研究中，通过哺乳和断奶在皮下给予2 mg / kg /天，5 mg / kg /天和10 mg / kg /天的皮下剂量，在所有剂量下均观察到母体毒性包括最低剂量（根据物种间的表面积比较，比最大治疗剂量高9倍）。在大鼠的产前和产后研究中，观察到归因于GH抑制的生理生长迟缓为2 mg / kg / day。断奶后，暴露于帕瑞肽的大鼠幼崽（F1代）的体重增加与对照组相当，显示出这种发育延迟的可逆性。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中SIGNLAR LAR的存在，该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对乳汁产生的影响的信息。研究表明，皮下注射帕西瑞肽可进入哺乳期大鼠的乳汁。然而，由于泌乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平（请参见数据） 。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对SIGNIFOR LAR的临床需求，以及SIGNIFOR LAR或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

动物的现有数据显示牛奶中帕西瑞肽的排泄。在给哺乳期大鼠皮下注射1 mg / kg [ 14 C] -pasireotide皮下剂量后，观察到放射性转移到牛奶中。基于AUC0 -∞值，总放射性与总牛奶：血浆（M / P）的暴露比为0.28。

生殖潜力的男性和女性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为在接受Pasireotide治疗的肢端肥大性女性中，GH水平降低和IGF-1正常化的治疗益处可能会改善生育能力。

类似地，在使用帕瑞肽治疗的库欣病女性患者中，血清皮质醇水平降低或正常化的治疗益处也可能导致生育能力提高。

儿科用

在小儿患者中尚未确定SIGNIFOR LAR的安全性和有效性。

老人用

SIGNIFOR LAR的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

轻度肝功能不全的患者（Child-Pugh A）不需要调整剂量，但中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B）则需要调整剂量。严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者尚未确定SIGNIFOR LAR的安全性和有效性。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C）的患者，不建议使用任何剂量[见剂量和用法（2.5），临床药理学（12.3）] 。

肾功能不全

尚未进行SIGNIFOR LAR在肾功能不全患者中的临床研究。根据皮下给予帕瑞肽的研究，肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

过量

如果发生用药过量，建议根据患者的临床状况开始适当的支持治疗，直至症状缓解。

有关过量治疗的最新信息可从经认证的区域毒物中心获得。如果服药过量，请致电1-800-222-1222或访问www.poison.org与国家首都毒物中心联系。

描述

用于可注射混悬剂的SIGNLAR LAR（帕西肽）是帕西酯的一种长效释放形式，是粉末，在即将进行肌肉注射之前将其悬浮在所提供的稀释剂中。 SIGNLAR LAR含有pasireotide，一种以pasireotide pamoate（pamoic盐）形式存在的生长抑素类似物。 Pasireotide是一种环六肽，具有与天然荷尔蒙生长抑素类似的药理特性。 pasireotide pamoate的化学名称为（2-氨基乙基）氨基甲酸（2R，5S，8S，11S，14R，17S，19aS）-11-（4-氨基丁基）-5-苄基-8-（4-苄氧基苄基）- 14-（1H-吲哚-3-基甲基）-4,7,10,13,16,19-六氧十七-17-苯基十八氢化-3a，6,9,12,15,18-六氮杂环戊环十八烷基-2-基酯棕榈酸盐。

pasireotide pamoate的分子式为C 58 H 66 N 10 O 9 •C 23 H 16 O 6 ，分子量为1435.58 g / mol。

结构式为：

药物产品由均匀分布在微球内的pasireotide pamoate组成，pasireotide是由聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）酸（PLGA）可生物降解的共聚物制成。

SIGNIFOR LAR可在装有无菌Pasireotide pamoate，PLGA微球粉，10 mg，20 mg，30 mg，40 mg和60 mg的小瓶中获得，并用提供的2 mL无菌稀释剂复溶。

每个小瓶包含：

注意：本文档包含有关Pasireotide的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Signifor LAR品牌。

综上所述

Signifor LAR的常见副作用包括：乏力，胆石症，疲劳，低血糖，血清丙氨酸氨基转移酶升高，恶心和呕吐。其他副作用包括：肾上腺皮质功能不全，低血压和血糖升高。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于帕瑞肽：悬浮剂，溶液剂

需要立即就医的副作用

帕瑞肽（Signifor LAR中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用Pasireotide时，如果有以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 焦虑
• 脸，手臂，手，小腿或脚肿胀或肿胀
• 模糊的视野
• 发冷
• 冷汗
• 混乱
• 凉爽，白皙的皮肤
• 皮肤变黑
• 尿量减少
• 萧条
• 腹泻
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 口干
• 晕倒
• 潮红，皮肤干燥
• 水果味的气味
• 气腹或胃痛
• 头痛
• 饥饿加剧
• 口渴
• 排尿增加
• 心律不齐
• 食欲不振
• 意识丧失
• 肌肉疼痛或抽筋
• 恶心
• 噩梦
• 手，脚或嘴唇麻木或刺痛
• 敲打耳朵
• 体重快速增加
• 反复发烧
• 癫痫发作
• 颤抖
• 皮疹
• 缓慢或快速的心跳
• 言语不清
• 胃痛或饱胀
• 出汗
• 手或脚刺痛
• 呼吸困难
• 无法解释的体重减轻
• 异常疲倦或虚弱
• 体重异常增加或减少
• 上腹部或胃痛
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

发病率未知

• 粘土色凳子
• 便秘
• 尿液变黑
• 皮肤和头发干燥
• 感觉冷
• 发热
• 脱发
• 声音嘶哑或沙哑
• 消化不良
• 瘙痒
• 食欲不振
• 肌肉僵硬
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 严重恶心或呕吐
• 难闻的呼吸异味
• 吐血
• 体重增加

不需要立即就医的副作用

可能出现Pasireotide的某些副作用，这些副作用通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 出血，起泡，灼热，寒冷，皮肤变色，压力感，荨麻疹，感染，炎症，瘙痒，肿块，麻木，疼痛，皮疹，发红，疤痕，酸痛，刺痛，肿胀，触痛，刺痛，溃疡，或注射部位的温度
• 咳嗽
• 食欲下降
• 移动困难
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 普遍感到不适或生病
• 关节痛
• 力量不足或丧失
• 手臂或腿部疼痛
• 胃压力
• 旋转感
• 发抖
• 鼻塞或流鼻涕
• 出汗
• 腹部或胃部肿胀
• 关节肿胀
• 睡眠困难

对于医疗保健专业人员

适用于帕瑞肽：肌肉注射粉剂，缓释，皮下溶液

心血管的

非常常见（10％或更多）：高血压（10％）

常见（1％至10％）：低血压（7％），延长QT（6％），窦性心动过缓（6％） ^[参考]

皮肤科

很常见（10％或更多）：脱发（12％）

常见（1％至10％）：瘙痒（8％），皮肤干燥（6％） ^[参考]

内分泌

常见（1％至10％）：肾上腺皮质功能不全（6％） ^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（58％），恶心（52％），腹痛（24％），上腹痛（10％）

常见（1％至10％）：便秘（7％），呕吐（7％），腹胀（6％） ^[参考]

一般

非常常见（10％或更多）：虚弱（11％），周围水肿（10％），食欲下降（10％） ^[参考]

血液学

非常常见（10％或更高）：PTT升高（47％），PT升高（33％）

常见（1％至10％）：贫血^[参考]

肝的

非常常见（10％或更多）：胆石症（30％），丙氨酸转氨酶增加（10％），γ-谷氨酰转移酶增加（10％）

常见（1％至10％）：天冬氨酸转氨酶增加（6％） ^[参考]

本地

非常常见（10％或更多）：注射部位反应（17％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：高血糖症（40％），糖尿病（18％），糖基化血红蛋白增加（11％），高胆固醇血症（10％）

常见（1％至10％）：低血糖（9％），2型糖尿病（9％），脂肪酶增加（7％），低钾血症（6％），血糖增加（6％），血液淀粉酶增加（2 ％） ^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：肌痛（9％），关节痛（8％），背痛（6％），四肢疼痛（6％） ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：头痛（28％），疲劳（19％）

常见（1％至10％）：头晕（9％），焦虑（9％），失眠（9％），眩晕（6％） ^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：鼻咽炎（13％）

常见（1％至10％）：流感（9％） ^[参考]

参考文献

1.“产品信息。Signifor（帕瑞肽）。”诺华制药公司，新泽西州东汉诺威。

2. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00

3. Cerner Multum，Inc.“澳大利亚产品信息”。 00

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

2.3建议的初始剂量

肢端肥大症

SIGNIFOR LAR的用于肢端肥大症治疗中的推荐的初始剂量为40mg肌内注射每4周一次（每28天）施用[见剂量和给药（2.6）]。

库欣病

SIGNIFOR LAR的库欣氏病的治疗的推荐起始剂量为10毫克通过肌内注射每4周一次（每28天）施用[见剂量和给药（2.6）]。

剂量调整和监测

肢端肥大症

剂量可增至最多60毫克，谁没有正常化生长激素（GH）和/或年龄和性别调整胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平治疗3个月与SIGNIFOR后患者LAR的剂量为40 mg，并且可以耐受此剂量。

SIGNIFOR LAR相关的不良反应或过对治疗的反应的管理（年龄和性别调整后的IGF-1小于正常值下限）可能需要的剂量减少。剂量可以暂时或永久减少20 mg （见警告和注意事项（5）） 。

库欣病

以下4种个月的10毫克每28天一次的初始剂量的治疗，剂量可为谁没有正常化24小时尿游离皮质醇（UFC），谁容忍这种剂量的患者增加，达到的最大剂量每28天一次40毫克。

可疑的不良反应或过对治疗的反应（例如，皮质醇水平小于正常范围的或在正常范围内的患者症状提示肾上腺功能不全的低部分中的下限）的管理可能需要的剂量减少到SIGNIFOR LAR的先前耐受剂量，剂量中断或药物终止。对于每28天一次接受10 mg治疗的患者，剂量可以中断或中止[见警告和注意事项（5）] 。

肝功能不全患者的剂量

患者的肝功能中度受损（Child-Pugh分级B）[见特殊人群中使用（8.6）]：

• 肢端肥大症：推荐起始剂量为肢端肥大症患者的肝功能中度受损为20mg每4周一次，最大推荐剂量为40毫克每4周一次。
• 库欣氏病：推荐起始剂量为库欣病的患者的肝功能中度受损为10mg每4周一次，最大推荐剂量为20毫克每4周一次。

患者有严重肝损伤（Child-Pugh分级C）避免使用[见特殊人群中使用（8.6）]。

重构和肌内注射说明

所述SIGNIFOR LAR小瓶与所提供的2毫升稀释剂重构后，肌内注射悬浮液将具有的最终浓度：

每瓶强度	重组后的最终浓度 （总产品强度/总体积）	最终浓度何时 复原（每毫升）
10毫克	10毫克/ 2毫升	5毫克/毫升
20毫克	20毫克/ 2毫升	10毫克/毫升
30毫克	30毫克/ 2毫升	15毫克/毫升
40毫克	40毫克/ 2毫升	20毫克/毫升
60毫克	60毫克/ 2毫升	30毫克/毫升

重构溶液的全部内容应立即施用。

支付特别注意：

SIGNIFOR LAR的重构有2个关键步骤。不遵循这两个步骤可能会导致无法正确递送药物。

1）进样套件必须达到室温（请参阅使用说明中的步骤1）。从冷藏储藏室中取出SIGNIFOR LAR注射剂，并在恢复之前将其在室温下放置至少30分钟，但不要超过24小时。

2）加入稀释液后，将小瓶在水平方向上适度摇动至少30秒钟，直到形成均匀的悬浮液（请参阅《使用说明》中的步骤4） 。

以下各项包含在注射用试剂盒：

a）一个管形瓶含有SIGNIFOR LAR粉末

b）含有用于重构的稀释剂溶液的一种预充式注射器

c）一个小瓶适配器药品重建

d）一个安全注射针（20G×1.5” ）

图1.项目包括注塑套件

SIGNIFOR LAR悬挂只能立即给药前重构。

请按照使用说明书的指示，以确保肌内注射前SIGNIFOR LAR正常还原。

SIGNIFOR LAR只能由受过训练的专业保健人员进行管理。

使用说明
第1步 从冷藏库中取出可注射悬挂套件的SIGNIFOR LAR。 支付特别注意：仅在进样套件达到室温后才可以开始重新配制过程。开始复原之前，让试剂盒在室温下放置至少30分钟，但不要超过24小时。 注意：如果需要，该套件可以重新冷藏。
第2步 从小瓶上取下塑料盖，然后用酒精擦拭器清洁橡胶塞。
取下样品瓶适配器包装的盖膜，但不要从样品瓶包装中取出样品瓶适配器。 握住样品瓶适配器包装，将样品瓶适配器放在样品瓶顶部，并将其完全向下推，以使其卡入到位。当样品瓶适配器卡入到位时，您会听到“喀哒”声。
垂直移动将包装从样品瓶转接器上提起。
第三步 从预先装有稀释液的注射器上取下盖子，然后将注射器拧到样品瓶适配器上。
缓慢将柱塞一直向下推以将所有稀释液转移到小瓶中。
步骤4 注意：按住柱塞并在水平方向上适度摇动小瓶至少30秒钟，以使粉末完全悬浮。如果粉末未完全悬浮，请再次适度摇动30秒。
第5步 将注射器和小瓶倒过来，慢慢向后拉柱塞，然后将小瓶中的全部内容物吸进注射器。
从样品瓶适配器上拧下注射器。
第6步 将安全注射针拧到注射器上。
从针上直接拉出保护盖。 为避免沉淀并保持均匀的悬浮液，可以轻轻摇动注射器。 轻轻敲击注射器以去除任何可见的气泡并将其从注射器中排出。 重组后的SIGNIFOR LAR现在可以立即进行管理了。
步骤7 SIGNIFOR LAR必须仅通过肌内注射和静脉内NEVER给出。 用酒精擦拭布准备注射部位。 将针头与皮肤成90°角完全插入左臀或右臀。 缓慢地向后拉柱塞，以检查是否未穿透血管（如果已穿透血管，请重新定位）。 慢慢按下柱塞，直到注射器为空。从注射部位抽出针头并启动安全防护装置（如步骤8所示）。
步骤8 使用所示的2种方法之一激活针上的安全防护装置： •将安全防护装置的铰链部分向下压到坚硬的表面上（图A）， •或用手指向前推动铰链（图B）。 听到“喀哒”声，将确认安全防护装置已正确启动。 立即将注射器放入利器容器中。 任何未使用的产品或废料应按照当地要求进行处理。