Soliqua 100/33的适应症和用法

Soliqua 100/33是甘精胰岛素和利西拉来的组合，可作为饮食和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成年人的血糖控制。

使用限制：

• 尚未对有胰腺炎病史的患者研究Soliqua 100/33 [请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。有胰腺炎病史的患者应考虑其他抗糖尿病治疗方法。
• 不建议将Soliqua 100/33与任何其他含有GLP-1受体激动剂的产品组合使用[请参阅警告和注意事项（5.5） ]。
• Soliqua 100/33不适用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
• Soliqua 100/33尚未在胃轻瘫患者中进行研究，不建议在胃轻瘫患者中使用。
• Soliqua 100/33尚未与餐前胰岛素联合研究。

Soliqua 100/33剂量和用法

重要剂量信息

• Soliqua 100/33是甘精胰岛素和利西拉来的组合。
• 在一天的第一顿饭前一小时内，每天一次皮下注射Soliqua 100/33。
• Soliqua 100/33笔单次注射可提供15至60单位的剂量。表1列出了每剂量Soliqua 100/33中甘精胰岛素的单位和利西拉肽的微克[参见剂量和用法（2.2） ]。
• Soliqua 100/33的最大剂量为每天60单位（60单位甘精胰岛素/ 20 mcg利西拉来肽） [请参阅警告和注意事项（5.5） ]。

推荐起始剂量

对于初次使用基础胰岛素或GLP-1受体激动剂，当前正在使用GLP-1受体激动剂或当前每天使用少于30单位的基础胰岛素的患者：

• 在开始Soliqua 100/33之前，停止使用基础胰岛素或GLP-1受体激动剂进行治疗。
• Soliqua 100/33的建议起始剂量为每天一次皮下注射15单位（15单位甘精胰岛素/ 5 mcg利西拉来肽）。

在目前每天使用30至60单位基础胰岛素的患者中，无论是否使用GLP-1受体激动剂：

• 在开始Soliqua 100/33之前，停止使用基础胰岛素或GLP-1受体激动剂进行治疗。
• Soliqua 100/33的推荐起始剂量为每天一次皮下给予30单位（30单位甘精胰岛素/ 10 mcg利西拉来肽）。

滴定索利夸100/33

• 从推荐剂量的Soliqua 100/33开始服用[参见剂量和用法（2.2） ]后，每周应根据患者的新陈代谢需要向上或向下滴定两至四个单位的剂量（参见表2 ），并监测血糖结果，以及达到目标空腹血糖之前的血糖控制目标。
• 为了最大程度地降低低血糖或高血糖的风险，可能需要通过身体活动，进餐方式（即，大量营养素含量或进食时间）或肾或肝功能的改变进行额外的滴定；在急性疾病中；或与其他药物一起使用[请参阅警告和注意事项（5.4）和药物相互作用（7） ]。

错过的剂量

指导错过Soliqua 100/33剂量的患者恢复下一次预定剂量所规定的每天一次的治疗方案。不要给予额外剂量或增加剂量以弥补错过的剂量。

重要管理说明

• Soliqua 100/33预装笔仅用于单人使用[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 在开始使用Soliqua 100/33之前，对患者进行正确使用和注射技术的培训。
• 给药前，请务必检查Soliqua 100/33标签[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• 给药前目视检查颗粒物和变色。如果溶液澄清无色至几乎无色，请仅使用Soliqua 100/33。
• 将Soliqua 100/33皮下注射到腹部，大腿或上臂。
• 从一次注射到下一次旋转同一区域内的注射部位，以减少脂肪营养不良和局部皮肤淀粉样变性的风险。请勿注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病的区域[请参阅警告和注意事项（5.2） ，不良反应（6） ] 。
• 在改变患者的胰岛素治疗方案期间，增加血糖监测的频率[见警告和注意事项（5.4） ] 。
• 不要静脉给药，肌内注射或通过胰岛素泵。
• 对于视力障碍患者，请谨慎使用Soliqua 100/33，他们可能依靠听得见的咔嗒声来调剂。
• Soliqua 100/33笔以1单位递增。
• 请勿将Soliqua 100/33稀释或与任何其他胰岛素或溶液混合。
• 不要分割Soliqua 100/33的剂量。

剂型和优势

Soliqua三十三分之百注射：每毫升和33微克利西拉每毫升100个单位胰岛素，甘精可作为一个清晰的，无色至在3mL的几乎无色的溶液预先填充，一次性的，单个患者使用的SoloStar®笔。

禁忌症

禁忌Soliqua 100/33：

• 低血糖发作期间[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。
• 对Soliqua 100/33过敏的患者，可使用任何一种活性药物（甘精胰岛素或利西拉来胰岛素）或其任何赋形剂。利西拉来和甘精胰岛素都发生了包括过敏反应在内的超敏反应[见警告和注意事项（5.1）和不良反应（6.1） ]。

警告和注意事项

过敏反应和严重的超敏反应

在Soliqua 100/33的成分利西拉来的临床试验中，曾出现过过敏反应（频率为0.1％或每10,000患者-年10例）和其他严重的超敏反应，包括血管性水肿。胰岛素，包括甘精胰岛素，是Soliqua 100/33的成分，可能会导致严重的，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应，全身性皮肤反应，血管性水肿，支气管痉挛，低血压和休克[请参阅不良反应（6.1） ] 。

使用另一种GLP-1受体激动剂通知和密切监测有过敏反应或血管性水肿病史的患者的变态反应，因为尚不清楚此类患者是否易被利西拉来过敏。 Soliqua 100/33是已知对利西拉来或甘精胰岛素超敏反应的患者的禁忌症[参见禁忌症（4） ] 。如果发生超敏反应，患者应中止Soliqua 100/33并立即就医。

胰腺炎

急性胰腺炎，包括致命性和非致命性出血性或坏死性胰腺炎，据报道在用GLP-1受体激动剂治疗的患者上市后上市。在利西拉肽（Soliqua 100/33的组成部分）的临床试验中，利西拉肽治疗的患者中有21例胰腺炎，而比较药物治疗的患者中有14例（每10,000患者年21例vs 17例）。利西拉肽病例报告为急性胰腺炎（n = 3），胰腺炎（n = 12），慢性胰腺炎（n = 5）和水肿性胰腺炎（n = 1）。一些患者有胰腺炎的危险因素，例如胆石症或酗酒史。

服用Soliqua 100/33后，应仔细观察患者的胰腺炎体征和症状（包括持续的严重腹痛，有时会放射至背部，可能伴有或不伴有呕吐）。如果怀疑是胰腺炎，请立即停药Soliqua 100/33并开始适当的治疗。如果确认为胰腺炎，不建议重新启动Soliqua 100/33。有胰腺炎病史的患者应考虑使用非Soliqua 100/33的抗糖尿病疗法。

切勿在患者之间共享Soliqua 100/33预填充笔

即使更换了针头，也绝不能在患者之间共享Soliqua 100/33预填充笔。共用笔会带来血液传播病原体传播的风险。

高血糖或低血糖与胰岛素治疗方案的改变

胰岛素治疗方案的改变（例如，胰岛素强度，制造商，类型，注射部位或给药方法）可能会影响血糖控制，并容易发生低血糖[见警告和注意事项（5.6） ]或高血糖症。据报道，向脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会导致高血糖症。据报道，注射部位的突然变化（到未受影响的区域）会导致低血糖[见不良反应（6） ] 。

在密切的医学监督下，对患者的胰岛素治疗方案进行任何更改，并增加血糖监测的频率。建议反复注射入脂肪营养不良或局部皮肤淀粉样变性病区域的患者，将注射部位改变为未受影响的区域，并密切监测低血糖症。可能需要调整口服降糖药的同时使用。从基础胰岛素治疗或GLP-1受体激动剂转换为Soliqua 100/33时，请遵循剂量建议[请参见剂量和用法（ 2.2，2.3 ） ] 。

由于用药错误而服用过量

Soliqua 100/33包含两种药物：甘精胰岛素和利西拉来。每天服用60单位以上的Soliqua 100/33可能导致过量的lixisenatide成分。请勿超过20 mcg最大推荐剂量的利西拉来，或与其他胰高血糖素样肽1受体激动剂一起使用。

据报道，胰岛素产品之间偶然混合。为避免Soliqua 100/33（一种含胰岛素的产品）与其他胰岛素之间出现用药错误，请指示患者在每次注射前始终检查胰岛素标签。

低血糖症

低血糖症是与含胰岛素的产品（包括Soliqua 100/33）相关的最常见的不良反应[请参阅不良反应（6.1） ] 。严重的低血糖症可引起癫痫发作，可能危及生命或导致死亡。低血糖会损害集中能力和反应时间；在这些能力很重要的情况下（例如，驾驶或操作其他机器），这可能会使个人和其他人处于危险之中。低血糖发作期间不应使用Soliqua 100/33（一种含胰岛素的产品）或任何胰岛素[请参阅禁忌症（4） ] 。

低血糖症可能突然发生，每个人的症状可能有所不同，并且同一人随时间的推移会发生变化。在患有长期糖尿病的患者，糖尿病神经疾病的患者，使用阻断交感神经系统的药物（例如，β受体阻滞剂） [见药物相互作用（7.1） ]或患者中，对低血糖的症状意识可能不太明显。反复出现低血糖症的人。

低血糖的危险因素

低血糖的风险通常随血糖控制强度的增加而增加。注射后发生低血糖的风险与胰岛素的作用时间有关，通常，当胰岛素的降糖作用最大时，其风险最高。与所有含胰岛素的制剂一样，Soliqua 100/33的降糖作用时间过程可能在不同个体中或在同一个体中的不同时间发生变化，并取决于许多条件，包括注射区域和注射部位血液供应和体温[参见临床药理学（12.2） ]。

其他可能增加低血糖风险的因素包括进餐方式的变化（例如，大量营养素含量或进餐时间），体育活动水平的变化或共同用药的变化[见药物相互作用（7.1） ]。肾或肝功能不全的患者发生低血糖症的风险可能更高[请参阅“在特定人群中使用（ 8.6，8.7） ]”。

低血糖的风险缓解策略

必须对患者和护理人员进行教育，以识别和管理低血糖症。血糖的自我监测在预防和控制低血糖中起着至关重要的作用。对于低血糖风险较高的患者和对低血糖症状认识有所降低的患者，建议增加血糖监测频率。

Soliqua 100/33的甘精胰岛素成分的长效作用可能会延迟低血糖症的恢复。

急性肾损伤

据报道，接受GLP-1受体激动剂（如Soliqua 100/33的成分）利西拉来治疗的患者上市后会出现急性肾损伤和慢性肾功能衰竭，有时可能需要进行血液透析。在没有已知潜在肾脏疾病的患者中报告了其中一些事件。大多数报道的事件发生在经历恶心，呕吐，腹泻或脱水的患者中。

在肾功能不全患者和报告严重胃肠道反应的患者中，当开始或逐步增加Soliqua 100/33的剂量时，监测肾功能。告知患者由于胃肠道不良反应而可能引起脱水的危险，并采取预防措施以避免液体消耗。不建议在患有终末期肾病的患者中使用Soliqua 100/33 [请参见在特定人群中使用（8.6） ]。

免疫原性

治疗后，患者可能会产生针对胰岛素和利西拉来的抗体，这是Soliqua 100/33的成分。一项对利西拉肽治疗的患者的研究汇总分析显示，在第24周时70％的抗体呈阳性。在抗体浓度最高（> 100 nmol / L）的患者子集中（2.4％），观察到减弱的血糖反应。抗体阳性的患者发生变态反应和注射部位反应的可能性更高[参见警告和注意事项（5.1） ，不良反应（6.2） ]。

如果血糖控制恶化或无法达到目标血糖控制，明显的注射部位反应或过敏反应，则应考虑采用替代性抗糖尿病治疗。

低钾血症

所有含胰岛素的产品，包括Soliqua 100/33，都会导致钾从细胞外空间转移到细胞内空间，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹，室性心律失常和死亡。如果有指示，监测处于低血钾风险中的患者的钾水平（例如，使用降钾药物的患者，服用对血清钾浓度敏感的药物的患者）。

伴有PPAR-γ激动剂的液体tention留和心力衰竭

噻唑烷二酮（TZD）是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ激动剂，可引起剂量相关的液体滞留，特别是与含胰岛素的产品（包括Soliqua 100/33）组合使用时。体液retention留可能导致或加重心力衰竭。应观察用含胰岛素的产品（包括Soliqua 100/33）和PPAR-γ激动剂治疗的患者的心力衰竭迹象和症状。如果发生心力衰竭，则应根据当前的护理标准进行管理，并且必须考虑停用或降低PPAR-γ激动剂的剂量。

大血管结局

尚无临床研究确定使用Soliqua 100/33降低大血管风险。

不良反应

在其他地方讨论了以下不良反应：

• 过敏反应和严重的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 低血糖[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 急性肾脏损伤[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在两项针对2型糖尿病患者的临床研究（持续30周）中，已经评估了Soliqua 100/33（n = 834，平均治疗时间为203天）的安全性。研究A和B [参见临床研究（14） ]具有以下特征：平均年龄约为59岁；大约50％是男性，90％是白人，6％是黑人或非裔美国人，18％是西班牙裔。糖尿病的平均病程为10.3年，筛查研究A的平均HbA1c为8.2，研究B的平均为8.5。基线时的平均BMI为32 kg / m 2 。汇总研究人群中87.2％的基线eGFR≥60 mL / min，平均基线eGFR为83.0 mL / min / 1.73 m 2 。

低血糖症

低血糖症是使用胰岛素和含胰岛素的产品（包括Soliqua 100/33）在患者中最常见的不良反应[见警告和注意事项（5.6） ] 。报道的低血糖发生率取决于所用低血糖的定义，糖尿病类型，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景疗法以及其他内在和外在的患者因素。由于这些原因，将Soliqua 100/33的临床试验中的低血糖发生率与其他产品的低血糖发生率进行比较可能会产生误导，也可能无法代表临床实践中发生的低血糖发生率。

在Soliqua 100/33计划中，严重的低血糖症定义为需要他人协助以主动执行碳水化合物，胰高血糖素或其他复苏措施的事件，而已记录的症状性低血糖症定义为具有典型的低血糖症症状并伴有自我症状的事件。监测的血浆葡萄糖值等于或小于70 mg / dL（请参阅表4 ）。

在临床试验中，未发现Soliqua 100/33与对照品之间发生严重低血糖风险的临床重要差异。

胃肠道不良反应

胃肠道不良反应是使用立西拉肽的患者中最常见的不良反应。在Soliqua 100/33治疗开始时，胃肠道不良反应的发生频率更高。 Soliqua 100/33治疗的患者有胃肠道不良反应，包括恶心，腹泻，呕吐，便秘，消化不良，胃炎，腹痛，肠胃气胀，胃食管反流病，腹胀和食欲下降。

在研究A中，利西拉来治疗的患者呕吐率为6.4％，而索利夸100/33治疗的患者为3.2％，甘精胰岛素治疗的患者为1.5％。利西拉肽治疗的患者恶心率为24％，而索利夸100/33治疗的患者为9.6％，甘精胰岛素胰岛素治疗的患者为3.6％。

脂肪营养不良

皮下注射胰岛素，包括Soliqua 100/33，在某些患者中导致了脂肪萎缩（皮肤凹陷）或脂肪肥大（组织肿大或增厚） [参见剂量和用法（2.5） ]。

过敏反应和超敏反应

利西拉来

在利西拉来开发计划中，审理了过敏反应病例。过敏反应定义为与至少一种其他器官系统受累相关的急性发作的皮肤或粘膜病变。可能出现低血压，喉头水肿或严重支气管痉挛等症状，但病例定义并非必需。接受利西拉肽治疗的患者（发生率为0.2％或每10,000患者年16例）比安慰剂治疗的患者（发生率为0.1％或每10,000患者年7例）被判定符合过敏反应定义的病例更多。

被判定可能与研究药物相关的过敏反应（例如过敏反应，血管性水肿和荨麻疹）在利西拉肽治疗的患者（0.4％）中比在安慰剂治疗的患者（0.2％）中观察到的频率更高[请参阅警告和注意事项（5.1） ） ]。

甘精胰岛素

任何胰岛素（包括Soliqua 100/33）都可能发生严重的，危及生命的全身性过敏反应，包括过敏反应，全身性皮肤反应，血管性水肿，支气管痉挛，低血压和休克，并且可能危及生命。

注射部位反应

与任何包含胰岛素或GLP-1受体激动剂的产品一样，服用Soliqua 100/33的患者可能会发生注射部位反应，包括注射部位血肿，疼痛，出血，红斑，结节，肿胀，变色，瘙痒，温暖和注射部位肿块。在临床程序中，接受Soliqua 100/33治疗的患者中发生注射部位反应的比例为1.7％。

胰岛素的启动和葡萄糖控制的增强

血糖控制的加强或快速改善与暂时性，可逆性眼科屈光障碍，糖尿病性视网膜病恶化和急性疼痛性周围神经病变有关。但是，长期的血糖控制可降低糖尿病性视网膜病变和神经病变的风险。

周围水肿

一些服用甘精胰岛素（Soliqua 100/33的成分）的患者经历了钠retention留和水肿，特别是如果以前通过强化胰岛素治疗改善了不良的代谢控制。

体重增加

含胰岛素的产品（包括Soliqua 100/33）可能会导致体重增加，这归因于胰岛素的合成代谢作用。

免疫原性

索利夸100/33

与所有治疗性蛋白质一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到几个因素的影响，这些因素包括测定方法，样品处理，样品收集的时机，伴随用药和基础疾病。由于这些原因，将下述研究中针对Soliqua 100/33的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在两项3期临床试验中用Soliqua 100/33治疗30周后，抗胰岛素甘精氨酸抗体形成的发生率分别为21.0％和26.2％。在约93％的患者中，抗胰岛素甘精胰岛素抗体显示出与人胰岛素的交叉反应性。抗立克塞奈肽抗体形成的发生率约为43％。

利西拉来

在9项安慰剂对照研究的汇总中，在试验期间，接受利西拉来暴露的患者中有70％的抗立克塞那抗体呈阳性。在具有最高抗体浓度（> 100 nmol / L）的患者子集中（2.4％），观察到了减弱的血糖反应。抗体阳性的患者发生变态反应和注射部位反应的可能性更高[见警告和注意事项（5.8） ] 。

抗立克塞奈肽的抗体表征研究表明，与内源性GLP-1和胰高血糖素发生交叉反应的抗体具有开发潜力，但尚未完全确定其发生率，目前尚不了解这些抗体的临床意义。

当前没有关于中和抗体存在的信息。

上市后经验

在批准后使用过程中，还发现了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胰岛素已在注射部位发生局部皮肤淀粉样变性。据报道，在局部皮肤淀粉样变性病区域反复注射胰岛素会引起高血糖。据报道低血糖症突然发生变化，未改变注射部位。

药物相互作用

可能影响葡萄糖代谢的药物

许多药物会影响葡萄糖的代谢，可能需要调整Soliqua 100/33的剂量，特别是密切监测。

胃排空延迟对口服药物的影响

含利西拉肽的产品（包括Soliqua 100/33）会延迟胃排空，这可能会降低口服药物的吸收率。共同使用治疗比例较窄或需要仔细临床监测的口服药物时要小心。与利西拉肽同时给药时，应充分监测这些药物。如果要与食物一起使用此类药物，则应建议患者在不使用利西拉来的情况下随餐或吃零食。

• 抗生素，对乙酰氨基酚或其他特别依赖于疗效阈值浓度或不希望延迟效果的药物应在Soliqua 100/33注射前至少1小时给药[参见临床药理学（12.3） ] 。
• 口服避孕药应在服用Soliqua 100/33之前至少1小时或在服用之后11小时[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究，在怀孕期间，胎儿可能会因暴露于Soliqua 100/33的成分利西拉来而有风险。仅在潜在益处证明对胎儿具有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Soliqua 100/33。

孕妇中使用Soliqua 100/33和利西拉来肽的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。怀孕期间使用甘精胰岛素的已发表研究尚未报道与甘精胰岛素和主要的出生缺陷或流产风险有明确的联系[见数据]。妊娠期间糖尿病控制不佳会给母亲和胎儿带来风险[请参见临床注意事项]。

在器官发生过程中给怀孕大鼠和家兔服用的利西拉来与全身暴露时的内脏闭合和骨骼缺陷相关，这些缺陷会降低孕期食物的摄入量和体重增加，并且比每日最高20 mcg /天高1倍和6倍。剂量分别基于血浆AUC [参见数据]。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病妇女的主要先天缺陷的估计背景风险为6％–10％，HbA1c> 10的妇女据估计高达20％–25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％–4％和15％–20％。

临床考虑

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿患重大先天缺陷，死产和与巨子症相关的发病率。

数据

人数据

甘精胰岛素

怀孕期间使用甘精胰岛素时，已发表的数据未报告与甘精胰岛素和主要的出生缺陷，流产或母体或胎儿不良结局有明确的关联。然而，由于方法学上的局限性，包括样本量小和缺乏比较组，这些研究不能肯定地确定没有任何风险。

动物资料

没有在Soliqua 100/33中对合并的产品进行动物繁殖研究。以下数据基于对Soliqua 100/33的各个组件进行的研究。

利西拉来

在器官发生期间（妊娠第6至17天）每天两次接受皮下剂量分别为2.5、35或500 mcg / kg的怀孕大鼠中，胎儿存在内脏闭合缺陷（例如，小眼症，双侧性眼球炎，diaphragm肌疝）和发育不良。以≥2.5mcg / kg /剂量的剂量观察到与骨骼畸形（例如，弯曲的四肢，肩cap骨，锁骨和骨盆）相关的骨化受损，导致全身暴露是每天20 mcg /天临床剂量的1倍AUC。观察到孕产妇体重，食物消耗和运动活动减少，同时胎儿的不良发现也使这些畸形与人类风险评估的相关性难以理解。利西拉肽向发育中的大鼠胎儿的胎盘转移很低，胎儿/母体血浆中的浓度比率为0.1％。

在器官发生期间（妊娠第6至18天）每天两次接受皮下剂量分别为2.5、25、250 mcg / kg的怀孕兔子中，胎儿出现多处内脏和骨骼畸形，包括闭合缺陷，≥5 mcg / kg /天或基于血浆AUC的全身暴露量是最高20 mcg /天临床剂量的6倍。与胎儿发现同时观察到孕产妇体重，食物消耗和运动减少，这混淆了这些畸形与人类风险评估的相关性的解释。利西拉肽向发育中的兔胎儿的胎盘转移率低，胎儿/母体血浆中的浓度比≤0.3％。在对怀孕兔子的第二项研究中，在器官发生期间每天两次皮下注射0.15、1.0和2.5 mcg / kg时未观察到药物相关的畸形，导致全身暴露量高达临床暴露量20 mcg / kg的9倍。一天，基于血浆AUC。

在妊娠第6天至哺乳期每天两次皮下注射2、20或200 mcg / kg的怀孕大鼠中，在所有剂量下均观察到母体体重，食物消耗和运动能力下降。以mcg / m 2为基准，观察到骨骼畸形和幼仔死亡率增加为400 mcg / kg /天，约为20 mcg /天临床剂量的200倍。

甘精胰岛素

用甘精胰岛素和普通人胰岛素在大鼠和喜马拉雅兔中进行了皮下生殖和畸形研究。雌性大鼠在交配前，交配期间和整个怀孕期间均以最高0.36 mg / kg /天的剂量给予甘精胰岛素，这是建议的人类皮下高剂量60单位/天（0.0364 mg / kg /天）的2倍天），基于mg / m 2 。在兔体内，在器官发生过程中，最高剂量为0.072 mg / kg /天，约为基于单位mg / m 2的人类最大皮下推荐剂量60单位/天（0.0364 mg / kg /天）的1倍。 。甘精胰岛素的作用通常与普通人胰岛素在大鼠或兔子中观察到的作用没有什么不同。然而，在兔子中，来自高剂量组两窝的五个胎儿表现出脑室扩张。生育力和早期胚胎发育似乎正常。

哺乳期

风险摘要

没有有关人乳中存在利西拉来肽和甘精胰岛素的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。人乳中存在内源性胰岛素。利西拉来存在于大鼠乳汁中[参见数据]。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Soliqua 100/33的临床需求以及Soliqua 100/33或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

数据

利西拉来

哺乳期大鼠的一项研究表明，在断奶后代的胃中，利西拉来及其代谢产物的转移率低（9.4％），而未改变的利西拉来肽的含量可忽略不计（0.01％）。

儿科用

在18岁以下的小儿患者中尚未确定Soliqua 100/33的安全性和有效性。

老人用

在接受Soliqua 100/33治疗的2型糖尿病对照临床研究的受试者总数（n = 834）中，25.2％（n = 210）≥65岁和4％（n = 33）年龄≥75岁。在各年龄组的亚组分析中，未观察到有效性和安全性的总体差异。

但是，对老年患者使用Soliqua 100/33时应格外小心。在老年糖尿病患者中，初始剂量，剂量增加和维持剂量应保守，以免发生低血糖反应。低血糖症在老年人中可能难以识别。

肾功能不全

对于肾功能不全的患者，Soliqua 100/33可能需要频繁的血糖监测和剂量调整[参见警告和注意事项（5.7） ]。

甘精胰岛素

一些有关人胰岛素的研究表明，肾衰竭患者的胰岛素循环水平升高。

利西拉来

对于轻度和中度肾功能不全的患者，无需调整剂量，但由于这些患者低血糖，恶心和呕吐的发生率较高，因此建议密切监测利西拉肽相关的不良反应和肾功能的变化。胃肠道不良反应的增加可能导致这些患者脱水，急性肾功能衰竭和慢性衰竭恶化。

Clinical experience in patients with severe renal impairment is limited as there were only 5 patients with severe renal impairment (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) exposed to lixisenatide in all controlled studies. Lixisenatide exposure was higher in these patients [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Patients with severe renal impairment exposed to lixisenatide should be closely monitored for occurrence of gastrointestinal adverse reactions and for changes in renal function.

There is no therapeutic experience in patients with end-stage renal disease (eGFR <15 mL/min/1.73 m 2 ), and it is not recommended to use Soliqua 100/33 in this population .

肝功能不全

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Soliqua 100/33 has not been studied. Frequent glucose monitoring and dose adjustment may be necessary for Soliqua 100/33 in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.6) ].

Patients with Gastroparesis

Lixisenatide, one of the components of Soliqua 100/33, slows gastric emptying. Patients with preexisting gastroparesis were excluded from clinical trials of Soliqua 100/33. Soliqua 100/33 is not recommended in patients with severe gastroparesis.

过量

甘精胰岛素

Excess insulin administration may cause hypoglycemia and hypokalemia [see Warnings and Precautions (5.6 , 5.9) ] . Mild episodes of hypoglycemia can usually be treated with oral carbohydrates.可能需要调整药物剂量，进餐方式或运动。

伴有昏迷，癫痫发作或神经系统损害的低血糖发作更为严重，可用肌内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉内葡萄糖治疗。 After apparent clinical recovery from hypoglycemia, continued observation and additional carbohydrate intake may be necessary to avoid recurrence of hypoglycemia.低钾血症必须适当纠正。

Lixisenatide

During clinical studies, doses up to 30 mcg of lixisenatide twice daily (3 times the daily recommended dose) were administered to type 2 diabetic patients in a 13-week study. An increased incidence of gastrointestinal disorders was observed.

In case of overdose, appropriate supportive treatment should be initiated according to the patient's clinical signs and symptoms and the Soliqua 100/33 dose should be reduced to the prescribed dose.

Soliqua 100/33 Description

Soliqua 100/33 (insulin glargine and lixisenatide injection), for subcutaneous use, is a combination of a long-acting basal insulin analog, insulin glargine, and a GLP-1 receptor agonist