西姆林

Symlin的适应症和用法

Symlin被指示为使用进餐时间胰岛素疗法并且尽管进行了最佳胰岛素疗法仍未能实现所需血糖控制的1型或2型糖尿病患者的辅助治疗。

Symlin剂量和管理

有关Symlin和胰岛素剂量调整的重要注意事项

Symlin剂量根据患者是1型还是2型糖尿病而有所不同[参见剂量和用法（ 2.2，2.3 ） ]。

Symlin仅应在完全了解并坚持适当的胰岛素调整和血糖监测的患者中使用。

只能按照熟练使用胰岛素的医疗保健专业人员的指示来调整胰岛素和Symlin的剂量。

启动Symlin时，将进餐时间的胰岛素剂量（包括预混胰岛素）减少50％，以降低低血糖的风险。

为了减少恶心的风险，请至少等待3天，然后再将Symlin滴定至下一个剂量增量。

经常监测血糖，包括餐前和餐后以及就寝时间，尤其是在启动Symlin或增加Symlin剂量时。在进餐时间最初减少50％的胰岛素剂量后，根据血糖控制和耐受性（例如，如果发生恶心，它可能会影响所需的胰岛素剂量）来个性化调整胰岛素剂量。轻度至中度低血糖发生频率增加应被视为严重低血糖风险增加的警告信号。

如果因任何原因（例如手术或疾病）而中断Symlin治疗，则当重新开始Symlin治疗时，应遵循相同的开始方案[参见剂量和给药方法（2.2） ]。

进餐胰岛素治疗2型糖尿病患者

将进餐时间的胰岛素剂量（包括预混合胰岛素）减少50％，然后以60 mcg皮下注射Symlin，在每次大餐前立即注射。

如果至少三天没有发生明显的恶心，则在每次大餐前将Symlin剂量从60 mcg增加到120 mcg。

如果在120​​ mcg剂量下仍存在明显的恶心，则Symlin剂量应降至60 mcg。

1型糖尿病患者

将进餐时间的胰岛素剂量减少50％，然后在皮下注射15 mcg的Symlin，在每次大餐前立即注射。

当至少3天没有发生明显的恶心时，将Symlin剂量增加至下一个增量（30、45或60 mcg）。

如果在45或60 mcg剂量水平仍存在明显的恶心，则Symlin剂量应降至30 mcg。如果不耐受30 mcg剂量，应考虑终止Symlin治疗。

行政

每次大餐前（≥250 kcal或包含≥30 g的碳水化合物），应立即皮下注射Symlin。

Symlin注射前应处于室温，以减少潜在的注射部位反应。每个Symlin剂量应皮下注射到腹部或大腿。不建议将其吸入手臂，因为吸收量可变。注射部位应旋转，以免重复使用同一部位。选择的注射部位也应与任何胰岛素注射所选择的部位不同。

Symlin和胰岛素应始终作为单独的注射剂给药。

Symlin不应与任何类型的胰岛素混合。

如果错过了Symlin剂量，请等到下一个计划的剂量后再按常规剂量服用。

中止治疗

如果出现以下情况，应停止Symlin治疗：

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反复发生的无法解释的低血糖症，需要医疗救助。

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持续存在临床上显着的恶心。

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不遵守自我监测的血糖浓度。

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不符合胰岛素剂量调整。

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不符合计划的医疗保健提供者联系方式或建议的门诊服务。

准备和处理

只要溶液和容器允许，在施用前应目视检查Symlin的颗粒物或变色。

剂型和优势

Symlin以无菌注射剂的形式提供以下剂型：

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1.5mL的一次性多剂量SymlinPen®60含1000微克/ mL的普兰林肽（如乙酸酯）笔式注射器。

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2.7毫升的一次性多剂量SymlinPen®120含1000微克/ mL的普兰林肽（如乙酸酯）笔式注射器。

禁忌症

Symlin不适用于以下任何患者：

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对Symlin或其任何产品成分的严重超敏反应。

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低血糖意识不足。

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确认胃轻瘫。

警告和注意事项

患者选择

正确选择患者对于安全有效地使用Symlin至关重要。在开始Symlin之前，应检查患者的HbA1c，最近的血糖监测数据，胰岛素诱发的低血糖病史，当前的胰岛素治疗方案和体重。仅在满足以下标准的使用进餐时间胰岛素的1型糖尿病或2型糖尿病患者中，才应考虑使用Symlin治疗：

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尽管进行了个体化的胰岛素管理，仍未能实现足够的血糖控制。

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在熟练使用胰岛素的医疗保健专家的指导下并在糖尿病教育者的服务支持下，我们正在接受持续护理。

满足以下任何标准的患者不应考虑使用Symlin治疗：

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目前的胰岛素治疗方案依从性差。

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对规定的自我血糖监测的依从性差。

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HbA1c> 9％。

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过去6个月内反复发作的严重低血糖症需要协助。

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低血糖意识不清。

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确诊为胃轻瘫。

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需要使用刺激肠胃蠕动的药物。

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小儿患者。

对于视力或灵活性受损的人，应谨慎服用Symlin。

低血糖症

单独的Symlin不会引起低血糖。但是，Symlin被证明与进餐时胰岛素疗法同时使用，在这种情况下，严重低血糖的风险增加，特别是在1型糖尿病患者中。如果发生与Symlin相关的严重低血糖症，通常在注射Symlin后的2-3小时内可见。如果在驾驶汽车，重型机械或从事其他高风险活动时发生严重的低血糖症，可能会导致严重的人身伤亡。因此，在采用Symlin疗法时，需要采取适当的预防措施，以避免增加发生严重低血糖症的风险。这些预防措施包括前和餐后葡萄糖与剂量进餐时间胰岛素的初始减少50％合并的频繁监测[见剂量和给药（2.1 ， 2.2 ）]。

在某些情况下，例如长期糖尿病，低血糖的预警症状可能有所不同或不太明显。糖尿病性神经病使用诸如β受体阻滞剂，可乐定，胍乙啶或利血平之类的药物；或加强血糖控制。

在一种或多种抗糖尿病药物（例如磺酰脲类药物）或其他可能增加低血糖风险的药物的现有治疗方案中添加任何抗糖尿病药物（例如Symlin），可能需要进一步调整胰岛素剂量，尤其是监测血糖。

切勿在患者之间共享SymlinPen

即使更换了针头，也绝不能在患者之间共享SymlinPen。共享笔具有传播血源性病原体的风险。

切勿混合Symlin和胰岛素

将Symlin和胰岛素混合会改变两种产品的药代动力学，可能会导致葡萄糖控制不足或血糖过低。因此，Symlin和胰岛素必须始终作为单独的注射剂给药，并且绝对不能混合使用[请参阅药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ]。

同时口服药物

Symlin会减慢胃排空的速度，这可能会延迟同时服用的口服药物的吸收。如果伴随药物的快速起效或阈值浓度是其有效性的关键决定因素（例如与止痛药，抗生素和口服避孕药一起使用），则在Symlin注射前至少1个小时或Symlin注射后2小时服用伴随的口服药物[参见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

影响胃肠动力的药物

Symlin可减缓胃排空。不建议将Symlin用于服用其他会改变胃肠动力的药物的患者[见药物相互作用（7.3） ]。

过敏

患者可能会在注射部位出现红斑，浮肿或瘙痒。这些轻微的反应通常会在几天到几周内解决。在某些情况下，这些反应可能与Symlin以外的其他因素有关，例如皮肤清洁剂中的刺激物或注射技术不当。

不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

临床试验经验

在26至52周的安慰剂对照试验中，在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，与固定剂量的胰岛素并用时，通常与Symlin有关的不良反应（不包括低血糖症，将在下面单独讨论）。进餐时胰岛素分别列于表1和表2。

大多数不良反应本质上都是胃肠道的。在Symlin治疗开始时，恶心的发生率较高，并且在大多数患者中随时间而减少。 Symlin剂量的逐步滴定可将恶心的发生率和严重程度降至最低[参见剂量和用法（2） ]。

Symlin与进餐胰岛素的并用会增加严重低血糖的风险，特别是在1型糖尿病患者中[见框式警告和警告及注意事项（5.1） ]。

Symlin临床试验中使用了两种严重低血糖的定义。患者确定的严重低血糖症定义为需要另一人协助（包括帮助口服碳氢化合物）或需要胰高血糖素，静脉内葡萄糖或其他医学干预的低血糖发作。医学辅助的严重低血糖症定义为低血糖发作，研究者将其归为严重事件，或需要胰高血糖素，静脉注射葡萄糖，住院，护理人员协助或急诊就诊。表3和表4总结了Symlin临床开发计划中严重低血糖的发生率。

上市后经验

在批准使用Symlin的过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

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注射部位反应

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胰腺炎

药物相互作用

胰岛素

当Symlin与常规的NPH和70/30的重组人胰岛素预混制剂在同一注射器中混合时，普兰林肽的药代动力学参数会改变。不得将Symlin和胰岛素混合在一起，并且必须分开注射[剂量和用法（2.4） ，警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3） ]。

口服药物

Symlin有可能延迟同时服用的口服药物的吸收。如果同时口服药物的快速起效或阈值浓度是疗效的关键因素（例如镇痛药，抗生素和口服避孕药），则应在Symlin注射前至少1小时或Symlin注射后2小时施用药物注射[参见警告和注意事项（5.5）和临床药理学（12.3） ]。

影响胃肠动力的药物

由于其对胃排空的影响，对于服用会改变胃肠动力的药物（例如抗胆碱能药物，如阿托品）或减慢肠道营养吸收的药物（例如，α-葡萄糖苷酶抑制剂）的患者，不应考虑使用Symlin。 Symlin临床试验尚未研究使用这些药物的患者[参见警告和注意事项（5.6） ]。

影响葡萄糖代谢的药物

以下是与Symlin一起使用时可能增加对低血糖敏感性的药物示例：抗糖尿病产品，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，双吡酰胺，贝特类，氟西汀，单胺氧化酶抑制剂，己酮可可碱，水杨酸酯，生长抑素类似物和磺酰胺抗生素。 Symlin和这些药物应慎用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

制造商的安全性数据库中有关孕妇使用Symlin的少量报告中的可用数据不足以确定主要出生缺陷，流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险。孕期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险（请参阅临床注意事项）。

使用术语灌注的人，兔和大鼠胎盘进行的离体研究表明，Symlin穿越母婴胎盘屏障的潜力很小。在动物繁殖研究中，先天性异常在怀孕大鼠的胎儿中观察到，但在器官发生过程中以普兰林肽暴露于临床剂量360 mcg /天的10倍的基础上未见怀孕兔子的胎儿（参见数据）（参见数据）。

HbA1c> 7的妊娠前糖尿病女性的主要出生缺陷的估计背景风险为6-10％，HbA1c> 10的女性据估计高达20-25％。对于指定人群，估计的流产背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠中控制不良的糖尿病会增加母亲患糖尿病酮症酸中毒，先兆子痫，自然流产，早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿发生重大先天缺陷，死产和大儿相关疾病的风险。

数据

动物资料

用Symlin进行的发育和生殖毒性研究是在怀孕的大鼠和兔子中进行的。在器官形成过程中皮下注射普兰林肽的妊娠大鼠的胎儿以0.3和1 mg / kg /天的剂量观察到先天性异常的增加（神经管缺损，c裂，运动障碍），这是人类360 mcg /天剂量的10和47倍分别为AUC），但不以3mg / kg /天。在器官发生过程中给怀孕的兔子服用普兰林肽会产生母体毒性，但不会增加高达0.3 mg / kg /天的剂量（基于AUC，是人类360 mcg /天的剂量的9倍）的胎儿畸形。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中普兰林肽的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Symlin的临床需求以及Symlin或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Symlin在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

Symlin已针对年龄在15至84岁之间的患者进行了研究，其中包括769位年龄在65岁至75岁之间的患者和87位年龄在75岁以上的患者。在老年患者中未观察到Symlin疗效和安全性方面的一致性差异，但不能排除某些老年患者具有更高的敏感性。按照所有患者的建议，应谨慎管理Symlin和胰岛素治疗方案，以最大程度降低严重低血糖的风险。

肾功能不全

对于轻度（肌酐清除率[Cl Cr ] 60-89 mL / min），中度（Cl Cr 30-59 mL / min）或严重肾功能不全（Cl Cr 15-29 mL / min）的患者，Symlin的剂量要求没有改变分钟）。尚未对患有终末期肾病的患者进行Symlin的研究[见临床药理学（12.3） ] 。

肝功能不全

尚无在肝功能不全患者中研究使用Symlin的方法[请参见临床药理学（12.3） ] 。

性别

在Symlin临床试验中，男女之间没有观察到Symlin疗效和安全性方面的一致性差异（男性n = 2799，女性n = 2085）。

种族/民族

在Symlin临床试验中，在不同种族/种族的患者中未观察到Symlin疗效和安全性的一致性差异（白种人n = 4257，黑人n = 229，西班牙裔或拉丁美洲人n = 337，西班牙裔n = 337）亚洲和一个或多个种族），但非高加索人（尤其是亚洲人）的样本量较小，这限制了结论。

过量

向3名健康志愿者服用10毫克单剂量的Symlin（2型糖尿病患者最大推荐剂量120 mcg的83倍）。所有3个人均报告有与呕吐，腹泻，血管舒张和头晕相关的严重恶心。没有低血糖的报道。普兰林肽的半衰期短（在健康个体中约为48分钟）。过量时采取支持措施。

Symlin说明

醋酸普兰林肽®（醋酸普兰林肽）喷射为用于在患者中的使用与用胰岛素治疗糖尿病的抗糖尿病药。普兰林肽是人胰岛淀粉样多肽的合成类似物，后者是由胰岛β细胞合成的一种天然存在的神经内分泌激素，在餐后阶段有助于控制血糖。普兰林肽作为合成的37个氨基酸的多肽的乙酸盐提供，其氨基酸序列与人胰岛淀粉样多肽的区别在于通过在位置25（丙氨酸），28（丝氨酸）和29（丝氨酸）处的脯氨酸置换而不同。

醋酸普兰林肽的结构式如下所示：

醋酸普兰林肽是一种白色粉末，分子式为C 171 H 267 N 51 O 53 S 2 •×C 2 H 4 O 2 （3≤×≤8）；分子量为3949.4。醋酸普兰林肽可溶于水。

Symlin被配制为用于皮下给药的透明，等渗的无菌溶液。一次性多剂量SymlinPen®笔式注射器含有1000微克/普兰林肽的毫升（如乙酸酯）。该制剂包含2.25 mg / mL的间甲酚作为防腐剂，D-甘露醇作为张力调节剂，乙酸，乙酸钠作为pH调节剂和注射用水。 Symlin的pH值约为4.0。

Symlin-临床药理学

作用机理

普兰林肽是人胰岛淀粉样多肽的类似物。胰岛淀粉样多肽在分泌颗粒中与胰岛素共存，并通过胰β细胞与胰岛素共分泌，以响应食物摄入。胰岛淀粉样多肽和胰岛素在健康个体中表现出相似的禁食和餐后模式（图1）。

图1 ：健康成年人中胰岛淀粉样多肽和胰岛素的分泌情况

在患有1型和2型糖尿病的患者中，对食物的反应使胰岛素和胰岛淀粉样多肽的胰岛β细胞分泌减少。

非临床研究确定，胰岛淀粉样淀粉样蛋白通过多种机制影响餐后葡萄糖出现的速率。胰岛淀粉样多肽可减慢胃排空（即食物从胃向小肠释放的速度），而不会改变营养素的整体吸收。此外，胰岛淀粉样多肽抑制胰高血糖素的分泌（不能仅通过胰岛素来归一化），从而抑制肝脏中内源性葡萄糖的输出。胰岛淀粉样多肽还通过中枢调节食欲来调节食物摄入。

在人体研究中，普兰林肽作为胰岛淀粉样多肽类似物，可减缓胃排空，减少餐后血浆胰高血糖素的升高，并调节饱腹感，导致热量摄入减少。

药效学

在使用进餐时间胰岛素的1型糖尿病患者和2型糖尿病患者的临床研究中，Symlin降低了餐后平均血糖浓度，降低了葡萄糖波动并减少了食物摄入量。

在一项随机，单盲，安慰剂对照的交叉研究中，对19名使用lispro胰岛素的2型糖尿病受试者，19名使用常规人胰岛素的1型糖尿病受试者和21例使用lispro胰岛素的1型糖尿病受试者进行了混合餐测试。与餐前胰岛素（速效胰岛素类似物或普通人胰岛素）配合使用时，餐前即刻皮下注射Symlin可以降低餐后血浆葡萄糖浓度（图2）。当使用速效胰岛素类似物时，在Symlin注射后150分钟和下一次进餐之间的间隔中，血浆葡萄糖浓度趋于升高[参见剂量和用法（2） ]。

图2 ：与单独接受胰岛素治疗的1型或2型糖尿病患者相比，接受Symlin和胰岛素治疗的患者餐后血浆葡萄糖曲线

尽管Symlin降低餐后血糖，但采用受控降血糖方法的临床研究表明，Symlin不会改变对胰岛素诱导的低血糖的反调节激素反应。同样，在接受Symlin治疗的患者中，血糖浓度低至45 mg / dL时，低血糖症状的感觉也没有改变。在单独的临床试验中，普兰林肽还基于24小时血糖监测降低了24小时血糖波动。

在无限量自助餐前1小时给1型糖尿病患者皮下注射30 mcg的Symlin，向2型糖尿病患者皮下注射120 mcg的Symlin，与减少总热量摄入相关（安慰剂减去均值）分别达到21％和23％），而进食时间却没有减少。

药代动力学

单次皮下注射Symlin后普兰林肽的绝对生物利用度约为30％至40％。对健康个体的腹部或大腿皮下注射不同剂量的Symlin，最大血浆浓度（C max ）和总暴露量（AUC）呈线性，剂量依赖性增加（表5）。

与注射Symlin后的暴露相比，向患有1型或2型糖尿病的肥胖患者的手臂中注射Symlin表现出更高的总体暴露（20％-36％）和更大的变异性（AUC的CV％：73％-106％）进入腹部或大腿。

在肥胖和非肥胖患者中，普兰林肽的相对生物利用度无显着差异，并且基于BMI或皮肤褶皱厚度而定。用6.0毫米和12.7毫米针头进行的注射具有相似的生物利用度。

Symlin不能与红细胞或白蛋白广泛结合（约40％的药物在血浆中未结合）。

在健康个体中，普兰林肽的半衰期约为48分钟。主要代谢物Des-lys 1普兰林肽（2-37普兰林肽）在体外具有生物活性。重复服用Symlin后，普兰林肽的总体暴露量（AUC）相对恒定，表明没有生物蓄积性。

肾功能不全

终末期肾病患者尚未进行任何研究。在针对1型糖尿病患者的单剂量药代动力学研究中，向4例肾功能正常（Cl Cr > 90 mL / min），9例轻度肾功能不全（Cl Cr 60-89 mL）患者服用60 mcg Symlin / min），5例中度肾功能不全（Cl Cr 30-59 mL / min）和3例严重肾功能不全（Cl Cr 15-29 mL / min）。与具有正常肾功能的患者相比，对于轻度，中度和重度肾功能不全类别，普兰林肽的总暴露量（AUC0 -∞ ）和峰值暴露（C max ）没有统计学意义的差异；虽然，患者之间的药代动力学参数差异很大。

肝功能不全

肝功能不全患者尚未进行药代动力学研究。

老年医学

尚未在老年人群中进行药代动力学研究[请参见在特定人群中使用（8.5） ]。

小儿科

Symlin的功效和安全性尚未在儿科人群中确立。由于严重低血糖的风险，不建议在儿科患者中使用Symlin [请参阅警告和注意事项（ 5.1，5.2） ]。

性别

尚无评估性别对普兰林肽药代动力学影响的研究。

种族/民族

没有研究评估种族对普兰林肽药代动力学的影响。

预混合Symlin与胰岛素的作用

将30 mcg Symlin与不同胰岛素（常规，NPH和重组人胰岛素的70/30预混合制剂）在一个注射器中预混合后，与普兰林肽和胰岛素的药代动力学曲线进行了比较，结果显示，在一次注射器中预混合Symlin和不同的胰岛素分别皮下注射。预混合对普兰林肽药代动力学的影响在不同的胰岛素产品中有所不同，普兰林肽C max的最大降低为40％，普兰林肽AUC0 -∞的最大升高为36％。同样，预混合对胰岛素药代动力学的影响在不同的胰岛素产品中也有所不同，最大胰岛素C max最高增加15％，胰岛素AUC 0-600min最高增加20％。始终以单独的注射剂形式服用Symlin和胰岛素，切勿混合使用[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。

对乙酰氨基酚

在2型糖尿病（n = 24）的患者中，在120 mcg Symlin注射后0、1、2小时内给予1000 mg对乙酰氨基酚时，对乙酰氨基酚C max分别较之降低29％，23％和20％。安慰剂。达到最大血浆浓度的时间或T max分别增加了72、48和48分钟。 Symlin注射前1至2小时服用对乙酰氨基酚，Symlin不会显着影响对乙酰氨基酚的T max或C max 。不管与Symlin注射有关的对乙酰氨基酚给药时间如何，Symlin都不会影响对乙酰氨基酚AUC。

口服避孕药

在健康女性受试者中，Symlin注射15分钟后（90 mcg剂量）单次服用包含30 mcg乙炔雌二醇和300 mcg炔诺孕酮的口服组合避孕药，C max和AUC均无统计学意义乙炔雌二醇。