塔菲拉尔

1适应症和用途

BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

Tafinlar®被指示为用于治疗患有由FDA批准的试验，检测到与BRAF V600E突变不能切除或转移性黑素瘤的单一药剂。

BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤

Tafinlar与曲美替尼联用，可用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者，如经FDA批准的试验所检测[见剂量和给药方法（2.1）] 。

BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

Tafinlar与trametinib结合使用，可用于经FDA批准的试验检测到的具有BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者的辅助治疗，并且在完全切除后可发现淋巴结受累[参见剂量和用法] （2.1）] 。

BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC

Tafinlar与曲美替尼联用，可用于治疗具有BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，如经FDA批准的测试所检测[见剂量和给药方法（2.1）] 。

BRAF V600E突变阳性局部晚期或转移性间变性甲状腺癌

Tafinlar与曲美替尼联用，可用于治疗患有BRAF V600E突变且局部区域治疗选择不理想的局部晚期或转移性变性甲状腺癌（ATC）的患者[见剂量和用法（2.1）] 。

使用限制

Tafinlar不适用于野生型BRAF黑色素瘤，野生型BRAF NSCLC或野生型BRAF ATC的患者[见警告和注意事项（5.2）] 。

2剂量和给药

患者选择

黑色素瘤

• 在开始使用Tafinlar作为单一药物治疗之前，请确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[请参阅警告和注意事项（5.2），临床研究（14.1）] 。
• 在开始用Tafinlar和曲美替尼治疗之前，请确认肿瘤标本中存在BRAF V600E或V600K突变[请参阅警告和注意事项（5.2），临床研究（ 14.2，14.3 ）] 。
• 有关FDA批准的用于检测黑色素瘤中BRAF V600突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

非小细胞肺癌

• 在开始用Tafinlar和曲美替尼治疗之前，先确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[参见临床研究（14.4）] 。
• 有关FDA批准的用于检测NSCLC中的BRAF V600E突变的测试的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

空中交通管制

• 在开始用Tafinlar和曲美替尼治疗之前，确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[请参阅临床研究（14.5）] 。目前尚无FDA批准的用于检测ATC中BRAF V600E突变的测试。

不可切除或转移性黑色素瘤的推荐剂量

Tafinlar的推荐剂量为150 mg，每天口服两次，作为单药或与曲美替尼联用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。有关推荐的曲美替尼剂量信息，请参阅曲美替尼处方信息。

辅助治疗黑色素瘤的推荐剂量

Tafinlar的推荐剂量为150 mg，每天口服两次，与曲美替尼联合使用，直至疾病复发或出现不可接受的毒性，长达1年。有关推荐的曲美替尼剂量信息，请参阅曲美替尼处方信息。

非小细胞肺癌的推荐剂量

Tafinlar的推荐剂量为150 mg，每天口服两次，与曲美替尼联合使用，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。有关推荐的曲美替尼剂量信息，请参阅曲美替尼处方信息。

ATC推荐剂量

Tafinlar的推荐剂量为150 mg，每天口服两次，与曲美替尼联合使用，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。有关推荐的曲美替尼剂量信息，请参阅曲美替尼处方信息。

行政

• 间隔大约12小时服用Tafinlar。
• 餐前至少1小时或餐后2小时服用Tafinlar [请参阅临床药理学（12.3）] 。
• 不要在下一剂Tafinlar的6小时内服用错过剂量的Tafinlar。
• 请勿打开，压碎或破坏Tafinlar胶囊。

不良反应的剂量调整

表1列出了与Tafinlar相关的不良反应减少的剂量。

表2列出了与Tafinlar相关的不良反应的剂量调整方法。

有关与曲美替尼相关的不良反应的剂量调整，请参考曲美替尼的处方信息。

3剂型和强度

胶囊：

• 50 mg：深红色胶囊，印有“ GS TEW”和“ 50 mg”
• 75毫克：深粉红色胶囊，印有“ GS LHF”和“ 75毫克”

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

新的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

在Tafinlar单药治疗的整个临床试验中，分别有11％和4％的患者发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）和角膜棘皮瘤。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在4％和1％的患者中。

在Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，有2％的患者发生cuSCC（包括角膜棘皮瘤）。基底细胞癌和新发原发性黑色素瘤分别发生在3％和<1％的患者中。

在开始Tafinlar之前，治疗期间每2个月以及在Tafinlar停用后最多6个月进行皮肤病学评估。

非皮肤恶性肿瘤

基于其作用机制，Tafinlar可能通过突变或其他机制激活RAS，从而促进恶性肿瘤的生长和发展[见警告和注意事项（5.2）] 。在Tafinlar单药治疗和Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，有1％的患者发生了非皮肤恶性肿瘤。

监测接受Tafinlar治疗的患者的非皮肤恶性肿瘤的体征或症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，永久停用Tafinlar [请参阅剂量和给药方法（2.7）] 。

BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进

体外实验已证明，暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号传导具有反常激活作用，并能增加细胞增殖。在以单药或与曲美替尼联用开始Tafinlar之前，请确认BRAF V600E或V600K突变状态的证据[请参阅适应症和用法（1.6），剂量和用法（2.1）] 。

出血

当Tafinlar与曲美替尼合用时，可能发生出血，包括定义为关键区域或器官的症状性出血的大出血。致命病例已有报道。

在Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，出血事件发生在17％的患者中。在接受Tafinlar联合曲美替尼治疗的患者中，有3％发生胃肠道出血。 0.6％接受Tafinlar联合曲美替尼治疗的患者发生颅内出血。接受Tafinlar联合曲美替尼治疗的患者中有0.5％发生致命性出血。致命事件是脑出血和脑干出血。对于所有4级出血事件和任何未改善的3级出血事件，永久停用Tafinlar。禁止Tafinlar进行3级出血事件；如果有所改善，则在下一个较低的剂量水平恢复。

心肌病

在Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，有6％的患者发生心肌病，心肌病定义为左室射血分数（LVEF）与基线相比降低了≥10％，并且低于正常的机构下限（LLN）。心肌病的发展分别导致3％和<1％的患者中断Tafinlar的剂量或中断治疗。在接受Tafinlar联合曲美替尼治疗的50例患者中，有45例心肌病得以解决。

在开始使用曲美替尼治疗的Tafinlar之前，开始治疗的Tafinlar进行一个月后，然后以2-3个月的间隔，通过超声心动图或多层采集（MUGA）扫描评估LVEF。对于有症状的心肌病或无症状的左室功能不全，从基线开始低于机构性LLN的患者，应停用Tafinlar。恢复心脏功能后，以相同的剂量水平恢复Tafinlar至少达到LVEF的机构性LLN，并且与基线相比绝对降低≤10％ [参见剂量和给药方法（2.7）] 。

葡萄膜炎

在整个临床试验中，接受Tafinlar单药治疗的患者中有1％发生葡萄膜炎，接受曲美替尼治疗的Tafinlar患者中有2％发生葡萄膜炎。临床试验中采用的治疗方法包括类固醇和散瞳滴眼液。

监测患者的葡萄膜炎的视觉体征和症状（例如，视力变化，畏光，眼痛）。如果诊断为虹膜炎，应进行眼部治疗，并继续进行Tafinlar而不需改变剂量。如果严重的葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）或轻度或中度的葡萄膜炎对眼部治疗无反应，则应停用Tafinlar并按临床指示进行治疗。如果改善至0级或1级，则以相同或更低的剂量恢复Tafinlar。对于≥6周的持续性2级或更大葡萄膜炎，应永久停用Tafinlar [参见剂量和用法（2.7）] 。

严重的发热反应

Tafinlar可能发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾功能衰竭。

与单药Tafinlar相比，将Tafinlar与曲美替尼联用时，发热的发生率和严重性增加[见不良反应（6.1）] 。

在Tafinlar单药治疗的整个临床试验中，有30％的患者出现发烧（严重和非严重）。这些患者中约13％经历了3次或更多次离散发作。 6％的患者发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严酷或发冷。

在Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，有58％的患者发烧。 5％的患者发生严重的发热反应和任何严重程度的发烧，并伴有低血压，严峻或发冷，脱水或肾衰竭。低血压占4％，脱水占3％，晕厥占2％，肾功能衰竭占1％，严重发冷/严峻的患者少于1％，并发高热。拒绝Tafinlar发烧大于或等于101.3ºF，或发烧并发低血压，严峻或寒冷，脱水或肾衰竭，并评估感染的体征和症状。监测严重发热期间和之后的血清肌酐和其他肾功能证据。有关不良反应的建议剂量调整，请参见表2 [请参见剂量和用法（2.7）] 。如果患者先前曾出现严重的发热反应或发烧并发并发症，则在恢复Tafinlar时应使用退烧药作为二级预防措施。如果第二次或以后发热，或在发热开始后3天内温度未回到基线，或与合并症相关的发热，例如脱水，低血压，肾功能衰竭，至少要连续5天服用皮质类固醇（例如每天10 mg泼尼松）或严重的寒战/严寒，并且没有活动性感染的迹象。

严重的皮肤毒性

重度皮肤不良反应（疤痕），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）及嗜酸性粒细胞和全身症状（DRESS）药物反应，其可以是威胁生命的或致命的，与Tafinlar治疗trametinib施用期间已经报道[见不良反应（6.2）] 。

在Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，其他严重的皮肤毒性发生在<1％的患者中。

监视是否有新的或恶化的严重皮肤反应。永久终止Tafinlar的SCAR。对于其他皮肤毒性，请禁忌Tafinlar导致无法忍受或严重的皮肤毒性。在3周内以较低剂量恢复Tafinlar剂量的患者，以改善或恢复皮肤毒性。如果三周内皮肤毒性仍未改善，则永久停用Tafinlar [见剂量和用法（2.7）] 。

高血糖症

在Tafinlar单一疗法的临床试验中，有14％的接受Tafinlar病史的糖尿病患者需要更强化的降糖治疗。 3％的患者发生3级和4级高血糖。

在Tafinlar联合曲美替尼的临床试验中，接受Tafinlar联合曲美替尼治疗的15％糖尿病史患者需要更强化的降糖治疗。 2％的患者发生3级和4级高血糖。在患有糖尿病或高血糖的患者中，在开始服用Tafinlar时应监测其血糖水平，并在临床上适当时进行监测。根据临床指示启动或优化抗高血糖药物。

葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症

Tafinlar含有磺酰胺部分，可降低患有6磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症的溶血性贫血的风险。服用Tafinlar时应监测G6PD缺乏症患者的溶血性贫血迹象。

联合治疗相关的风险

Tafinlar被指定与曲美替尼联合使用。在开始使用曲美替尼的Tafinlar之前，请查阅曲美替尼的处方信息，以了解有关曲美替尼的严重风险的信息。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，塔菲拉尔对孕妇的使用会对胎儿造成伤害。在建议的临床剂量下，达布拉非尼对大鼠具有致畸性和胚胎毒性，其剂量是人体暴露量的三倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖潜力的女性患者使用有效的非激素避孕药，因为在使用Tafinlar的过程中以及最后一次给药后的2周内，Tafinlar会使激素避孕药无效[请参阅药物相互作用（7.2），在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ） ）] 。

6不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 新的原发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5. 1 ）]
  
• BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进[见警告和注意事项（5.2）]
  
• 出血[请参阅警告和注意事项（5.3）]
  
• 心肌病[请参阅警告和注意事项（5. 4 ）]
  
• 葡萄膜炎[请参阅警告和注意事项（5. 5 ）]
  
• 严重的发热反应[请参阅警告和注意事项（5. 6 ）]
  
• 严重的皮肤毒性[请参阅警告和注意事项（5. 7 ）]
  
• 高血糖[请参阅警告和注意事项（5. 8 ）]
  
• 葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症[请参阅警告和注意事项（5. 9 ）]

曲美替尼还有其他不良反应。有关其他信息，请参阅曲美替尼的处方信息。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中所述的合并安全性人群反映了586种患有各种实体瘤（包括BRAF V600突变阳性，不可切除或转移性黑色素瘤）的BREAK-2，BREAK-3，BREAK-MB患者中单药暴露于Tafinlar的情况。 ，BRF113220和BRF112680以及使用曲美替尼联合Tafinlar的1087例METRIC，MEK113583，MEK111504，COMBI-d，COMBI-v，COMBI-AD和BRF113928合并不可切除或转移性黑色素瘤，辅助性黑色素瘤或NSCLC的患者。在586例接受Tafinlar单药治疗的患者中，有46％的患者暴露了6个月或更长时间，而15％的患者暴露了一年以上。在接受Tafinlar给予曲美替尼治疗的1087例患者中，有70％暴露了6个月或更长时间，而21％暴露了1年以上。

转移性或不可切除的BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤

塔菲拉尔作为单一代理

在多中心，国际，开放标签，随机（3：1）对照试验BREAK-3中评估了Tafinlar的安全性，该试验分配了250例无法切除或转移性BRAF V600E突变阳性黑色素瘤的患者，每天两次口服Tafinlar 150 mg （n = 187）或达卡巴嗪每3周静脉注射1000 mg / m 2 （n = 63） [请参阅临床研究（14.1）] 。该试验排除了左心室射血分数（LVEF）异常或心脏瓣膜形态异常（≥2级），经心电图校正的QT间隔≥480毫秒或已知的6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏病史的患者。 Tafinlar治疗的患者的中位治疗时间为4.9个月，达卡巴嗪治疗的患者为2.8个月。接触Tafinlar的人口为60％男性，99％白人，中位年龄为53岁。

Tafinlar治疗的患者中最常见的不良反应（≥20％）以频率降低的顺序出现：角化过度，头痛，发热，关节痛，乳头状瘤，脱发和掌-红斑感觉异常综合征（PPES）。

在BREAK-3研究中导致永久停用研究药物的不良事件发生率，使用Tafinlar治疗的患者为3％，而使用达卡巴嗪的患者为3％。导致Tafinlar剂量减少的最常见（≥2％）不良反应是发热（9％），PPES（3％），畏寒（3％），疲劳（2％）和头痛（2％）。表3和表4分别显示了BREAK-3研究中Tafinlar作为单一药物的不良反应和实验室异常。

在使用Tafinlar治疗的不到10％的患者（N = 586）中观察到的其他临床上重要的不良反应是：

胃肠道：胰腺炎

免疫系统：超敏反应表现为大疱疹

肾和尿：间质性肾炎

Tafinlar与曲美替尼

在两项试验中，对接受过Tafinlar的559例先前未接受治疗，无法切除或转移性，BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的患者进行了曲美替尼给药时，对Tafinlar的安全性进行了两项试验（COMBI-d研究（n = 209）） -盲，随机（1：1），主动对照试验和COMBI-v研究（n = 350）进行多中心，开放标签，随机（1：1），主动对照试验。在COMBI-d和COMBI-v研究中，患者每天两次口服Tafinlar 150 mg，每天两次口服曲美替尼2 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。两项试验均排除LVEF异常，6个月内有急性冠脉综合征史，II级或更大程度的充血性心力衰竭史（纽约心脏协会），视网膜静脉阻塞史（RVO）或视网膜色素上皮脱离（RPED）， QTcB间隔≥480毫秒，治疗难治性高血压，失控的心律不齐，活动性脑转移或已知的G6PD缺乏病史[见临床研究（14.2）]。

在这559名患者中，有199名（36％）暴露于Tafinlar≥6个月至12个月，而185名（33％）暴露于Tafinlar≥1年。中位年龄为55岁（范围为18至91岁），男性57％，白人98％，基线ECOG表现状态为0的72％，ECOG表现状态为1的28％，M1c期疾病为64％，35％基线时乳酸脱氢酶（LDH）升高，有0.5％有脑转移史。

在COMBI-d和COMBI-v研究中，接受Tafinlar加曲美替尼治疗的患者中最常见的Tafinlar不良反应（≥20％）为：发热，皮疹，发冷，头痛，关节痛和咳嗽。临床研究总结了参加COMBI-d研究的患者的人口统计学和基线肿瘤特征[请参阅临床研究（14.2）] 。接受Tafinlar加曲美替尼治疗的患者的Tafinlar中位暴露时间为11个月（范围：3天至30个月）。在接受Tafinlar加曲美替尼治疗的209名患者中，有26％的患者接受Tafinlar的治疗时间≥6个月至12个月，而46％的患者接受Tafinlar的治疗时间> 1年。

在COMBI-d研究中，接受Tafinlar加曲美替尼治疗的患者中有11％发生了导致Tafinlar停药的不良反应。最常见的是发热（1.9％）。接受Tafinlar加曲美替尼治疗的患者中有26％发生了不良反应，导致Tafinlar剂量降低。最常见的是发热（14％），中性粒细胞减少症（1.9％），皮疹（1.9％）和发冷（1.9％）。接受Tafinlar加曲美替尼治疗的患者中有56％发生了不良反应，导致Tafinlar剂量中断。最常见的是发热（35％），畏寒（11％），呕吐（7％），恶心（5％）和射血分数降低（5％）。

表5和表6分别显示了在COMBI-d研究中观察到的不良反应和实验室异常。

在COMBI-d和COMBI-v研究（N = 559）中，对于Tafinlar的其他临床重要不良反应（少于5％）在接受Tafinlar联合曲美替尼治疗的患者中不到10％：

胃肠道：结肠炎，胃肠道穿孔，胰腺炎

皮下组织：脂膜炎

BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

在435例带有BRAF V600E或