替莫罗莫司注射液

替莫罗莫司注射剂的适应症和用法

Temsirolimus注射剂可用于治疗晚期肾细胞癌。

替莫罗莫司注射剂量和给药

晚期肾细胞癌

替莫罗莫司注射液治疗晚期肾细胞癌的推荐剂量为25毫克，每周30-60分钟内静脉滴注。

治疗应继续进行，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

服药前

患者应在每次服用替莫罗莫司注射剂开始约30分钟之前，接受25至50 mg预防性静脉注射苯海拉明（或类似的抗组胺药） [参见警告和注意事项（5.1）] 。

剂量中断/调整

对于绝对中性粒细胞计数（ANC）<1,000 / mm 3 ，血小板计数<75,000 / mm 3或NCI CTCAE 3级或更高的不良反应，应进行替莫罗莫司注射。一旦毒性确定为2级或更低，则可以重新开始使用Temsirolimus注射液，并将剂量降低5 mg /周，至不低于15 mg / week。

剂量修改指南

肝功能不全：治疗肝功能不全的患者时要谨慎。如果患有轻度肝功能不全（胆红素> 1-1.5xULN或AST> ULN但胆红素≤ULN）的患者必须给予替莫罗莫司注射剂，则应将替莫罗莫司注射剂的剂量降低至15 mg /周。胆红素> 1.5xULN的患者禁忌使用替莫罗莫司注射液[见禁忌症（4），警告和注意事项（5.2）和在特定人群中的使用（8.7）] 。

并用强效CYP3A4抑制剂：应避免并用强效CYP3A4抑制剂（例如酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，茚地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，替利康霉素和伏立康霉素）。葡萄柚汁也可能会增加西罗莫司的血浆浓度（西罗莫司的主要代谢产物），应避免使用。如果根据药代动力学研究，必须同时给予患者强效CYP3A4抑制剂，应考虑将替莫罗莫司注射剂的剂量减至12.5 mg /周。预计该剂量的替莫罗莫司注射液可将AUC调节至无抑制剂时观察到的范围。但是，在接受强效CYP3A4抑制剂的患者中，尚无使用该剂量调整的临床数据。如果终止使用强效抑制剂，则应在将替莫罗莫司注射剂的剂量重新调整为开始使用强效CYP3A4抑制剂之前的使用剂量之前大约需要1周的冲洗期（见警告和注意事项（5.12）和药物相互作用（7.2） ）] 。

并用强CYP3A4诱导剂：应避免并用强CYP3A4诱导剂（如地塞米松，苯妥英，卡马西平，利福平，利福布汀，利福平，苯巴比妥）。如果根据药代动力学研究，必须与患者共同给予强效CYP3A4诱导剂，应考虑将替莫罗莫司注射剂量从25 mg /周增加到50 mg /周。预计该剂量的替莫罗莫司注射液可将AUC调节至无诱导剂时观察到的范围。然而，在接受强效CYP3A4诱导剂的患者中，此剂量调整尚无临床数据。如果停用强诱导剂，则应将西罗莫司剂量恢复为开始使用强CYP3A4诱导剂之前的剂量[见警告和注意事项（5.12）和药物相互作用（7.1）] 。

准备说明

替莫罗莫司注射液是一种细胞毒性药物。遵循适用的特殊处理和处置程序1 。

替莫罗莫司注射液必须在2°至8°C（36°至46°F）的冷藏条件下保存，并避光。在处理和制备外加剂时，应保护替莫罗莫司注射液免受室内光线和日光的侵害。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。

为了最大程度地减少患者对增塑剂DEHP（邻苯二甲酸二-2-乙基己基邻苯二甲酸酯）的接触，可从PVC输液袋或输注器中浸出，用于输注的最终Temsirolimus注射液稀释液应保存在瓶（玻璃，聚丙烯）或塑料中袋（聚丙烯，聚烯烃），并通过衬有聚乙烯的给药套件进行给药。

必须先用提供的稀释剂稀释25 mg / mL的替莫罗莫司注射液，然后再用0.9％氯化钠注射液（USP）进一步稀释。

请注意，Temsirolimus注射液和稀释液瓶均含有过量填充物，以确保可以提取建议的体积。

以无菌方式执行此两步稀释过程。

第1步：

用稀释剂稀释25 mg / ml的替莫罗莫司注射液

• 必须先将每瓶Temsirolimus注射液与1.8 mL封闭的稀释剂混合。所得溶液包含30 mg / 3 mL（10 mg / mL）。
• 通过颠倒小瓶充分混合。留出足够的时间使气泡消退。溶液应澄清至略混浊，无色至浅黄色溶液，基本上无可见颗粒。

浓缩液和稀释剂的混合物在25ºC以下的温度下最多可稳定24小时。

第2步：

USP注射0.9％氯化钠稀释稀释剂混合物

• 从小瓶中精确取出步骤1中所需量的含有西罗莫司10 mg / mL的西罗莫司浓缩液-稀释剂混合物（即对于25 mg的西罗莫司剂量为2.5 mL），然后进一步稀释到装有250 mL 0.9％的输液袋中USP氯化钠注射液。
• 颠倒袋子或瓶子进行混合，避免过度摇晃，因为这可能会引起泡沫。

给药前应目视检查所得溶液中是否有颗粒物和变色。应当将特罗罗莫司注射液与0.9％氯化钠注射液USP混合使用，以防室内光线过多和日晒。

行政

• 最终稀释溶液的给药应在将特罗罗莫司注射液首次添加到0.9％USP氯化钠注射液中后的六个小时内完成。
• Temsirolimus注射液每周30至60分钟以静脉输注的形式给药。使用输液泵是确保药物准确递送的首选给药方法。
• 适当的给药材料应由玻璃，聚烯烃或聚乙烯组成，以避免产品损失过多和提取二乙基己基邻苯二甲酸酯（DEHP）。给药材料应由非DEHP，非聚氯乙烯（PVC）管和适当的过滤器组成。在必须使用PVC管理集的情况下，它不应包含DEHP。建议使用孔径不大于5微米的在线聚醚砜过滤器，以免注入大于5微米的颗粒。如果可用的给药套件没有内置在线过滤器，则应在混合物到达患者静脉之前在该套件处添加聚醚砜过滤器（即末端过滤器）。可以使用不同的末端过滤器，过滤器的孔径范围从0.2微米到5微米不等。不建议同时使用串联过滤器和末端过滤器。
• 稀释后的替莫罗莫司注射液含有聚山梨酯80，已知该聚山梨酯80可以提高从PVC中提取DEHP的速率。在制备和给药替莫罗莫司注射液期间应考虑到这一点，包括在构成后直接与PVC接触时所经过的储存时间。

兼容性和不兼容性

未经稀释的替莫罗莫司注射液不应直接添加到输液水溶液中。将特罗罗莫司注射液直接添加到水溶液中会导致药物沉淀。在添加到输液溶液之前，始终将替莫罗莫司注射液与替莫罗莫司注射液的稀释剂结合使用。建议将替莫罗莫司注射液与稀释剂混合后以0.9％氯化钠注射液的形式给药。尚未评估替莫罗莫司注射液在其他输注溶液中的稳定性。尚未评估将其他药物或营养剂添加到0.9％氯化钠注射液中的替莫罗莫司注射液的混合物中，应避免使用。替莫罗莫司同时被酸和碱降解，因此应避免将替莫罗莫司与能够改变溶液pH值的试剂组合使用。

剂型和优势

替莫罗莫司注射液作为试剂盒提供，包括：

替莫罗莫司注射液（25 mg / mL）。替莫罗莫司注射液小瓶含替罗莫司浓度为25 mg / mL。小瓶中含有0.2毫升的过量填充物，以确保能够撤回建议剂量。

替莫罗莫司注射液的稀释剂。稀释瓶的可交付体积为1.8 mL。该小瓶包含一个过量填充物，以确保可以取出适当的体积。

禁忌症

胆红素> 1.5xULN的患者禁忌使用替米罗莫司注射液[见警告和注意事项（5.2）] 。

警告和注意事项

过敏/输液反应

超敏/输液反应包括但不限于潮红，胸痛，呼吸困难，低血压，呼吸暂停，意识丧失，超敏和过敏反应，与西罗莫司的给药有关。这些反应可以在第一次输注的很早就发生，但也可能在随后的输注中发生。在整个输液过程中应对患者进行监测，并应提供适当的支持治疗。对于所有出现严重输液反应并进行了适当药物治疗的患者，应中断替莫罗莫司的输注。

在对替罗罗莫司或其代谢产物（包括西罗莫司），聚山梨酯80或对替莫罗莫司注射液的任何其他成分（包括赋形剂）过敏的人中，应谨慎使用替莫罗莫司注射液。

开始静脉注射西罗莫司之前，应给患者服用H 1抗组胺药。对于已知对抗组胺药过敏的患者或因其他医学原因而无法接受抗组胺药的患者，应谨慎使用替莫罗莫司注射液。

如果患者在输入Temsirolimus的过程中出现超敏反应，则应停止输注，并应观察患者至少30至60分钟（取决于反应的严重程度）。由医生酌情决定，如果以前未给予H 1-受体拮抗剂（如苯海拉明），则可以重新开始治疗[见剂量和用法（2.2）] ，和/或H 2-受体拮抗剂。 （例如静脉注射法莫替丁20 mg或静脉注射雷尼替丁50 mg）在重新启动Temsirolimus注射液之前约30分钟。然后可以较慢的速度（最多60分钟）重新开始输液。

对于有严重或危及生命的反应的患者，在继续进行替西罗莫司治疗之前应进行获益风险评估。

肝功能不全

在剂量递增的1期研究中，对110例肝功能正常或程度不同的患者评估了替莫罗莫司注射液的安全性和药代动力学。用替莫罗莫司注射液治疗时，基线胆红素> 1.5xULN的患者比基线胆红素≤1.5xULN的患者有更大的毒性。基线胆红素> 1.5xULN的患者，由于死亡风险增加，≥3级不良反应和死亡的总频率更高，包括因进行性疾病导致的死亡[参见禁忌症（4）] 。

治疗轻度肝功能不全的患者时要谨慎。 AST或胆红素水平升高的患者，西罗莫司及其代谢产物西罗莫司的浓度增加。如果在轻度肝功能不全（胆红素> 1-1.5xULN或AST> ULN但胆红素≤ULN）的患者中必须给予替莫罗莫司注射剂，则应将替莫罗莫司注射剂的剂量减少至15 mg /周[见剂量和用法（2.4）] 。

高血糖/葡萄糖耐受不良

使用替莫罗莫司注射液可能会导致血清葡萄糖增加。在3期试验中，接受Temsirolimus注射液治疗的患者中有89％的患者在治疗过程中至少有一次血糖升高，而26％的患者报告高血糖为不良事件。这可能导致需要增加胰岛素和/或口服降糖药治疗的剂量或开始胰岛素和/或口服降糖药治疗。在使用替莫罗莫司注射液治疗之前和期间应测试血清葡萄糖。建议患者报告口渴或排尿量或排尿次数增加。

传染病

使用替莫罗莫司注射液可能会导致免疫抑制。应仔细观察患者的感染情况，包括机会感染[见不良反应（6.1）] 。

接受西罗莫司治疗的患者中已报告包括致死性肺孢子虫肺炎（PJP）。这可能与皮质类固醇或其他免疫抑制剂的同时使用有关。当需要同时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂时，应考虑预防PJP。

间质性肺疾病

接受替莫罗莫司注射液的患者发生间质性肺部疾病，其中一些导致死亡。一些患者无症状，或症状轻微，在计算机断层扫描或胸部X线检查中发现浸润。其他人则表现出呼吸困难，咳嗽，缺氧和发烧等症状。一些患者需要中止Temsirolimus注射和/或用皮质类固醇和/或抗生素治疗，而一些患者无需额外干预即可继续治疗。建议患者及时报告任何新的或恶化的呼吸道症状。

建议患者在开始进行替莫罗莫司注射治疗之前，先通过肺部计算机断层扫描或胸部X光片进行基线放射线评估。即使没有临床呼吸道症状，也要定期进行此类评估。

建议密切注意患者的临床呼吸道症状的发生。如果临床上出现明显的呼吸道症状，请考虑停止使用替莫罗莫司注射液，直到症状恢复并改善与肺炎相关的影像学表现后。可以考虑用皮质类固醇和/或抗生素进行经验性治疗。鉴别诊断中应考虑机会性感染，例如PJP。对于需要使用皮质类固醇的患者，可以考虑预防PJP。

高脂血症

使用替莫罗莫司注射液可能导致血清甘油三酯和胆固醇升高。在3期试验中，接受替莫罗莫司注射液治疗的患者中有87％的患者血清胆固醇水平至少升高了一个，而83％的患者的甘油三酸酯水平升高了至少一个。这可能需要引发降脂药或增加其剂量。在使用替莫罗莫司注射液治疗之前和期间，应测试血清胆固醇和甘油三酸酯。

肠穿孔

接受替莫罗莫司注射液的患者发生致命性肠穿孔的病例。这些患者出现发烧，腹痛，代谢性酸中毒，大便血便，腹泻和/或急性腹部。建议患者及时报告任何新的或恶化的腹痛或大便中有血迹。

肾功能衰竭

接受替莫罗莫司注射液治疗的患者发生快速进展，有时甚至是致命的急性肾功能衰竭，与疾病进展没有明显关系。其中一些病例对透析无反应。

伤口愈合并发症

使用替莫罗莫司注射液与伤口愈合异常有关。因此，在围手术期应谨慎使用替莫罗莫司注射液。

脑出血

患有中枢神经系统肿瘤（原发性中枢神经系统肿瘤或转移）和/或接受抗凝治疗的患者在接受替莫罗莫司注射液时可能发生脑出血（包括致命结局）的风险增加。

蛋白尿和肾病综合征

用替莫罗莫司注射液治疗的患者发生了蛋白尿（包括肾病综合征）。在开始进行替莫罗莫司注射治疗之前和之后定期监测尿蛋白。在患有肾病综合征的患者中停用替莫罗莫司注射液。

与CYP3A代谢的诱导剂或抑制剂共同给药

CYP3A4 / 5的强诱导剂如地塞米松，卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，利福平，利福布汀和利福平可能降低活性代谢物西罗莫司的暴露。如果无法进行替代治疗，应考虑调整剂量。圣约翰草可能会不可预测地降低替莫罗莫司注射液的血浆浓度。接受替莫罗莫司注射液的患者不应同时服用圣约翰草[见剂量和用法（2.4）和药物相互作用（7.1）] 。

强效CYP3A4抑制剂，如atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，ketoconazole，nefazodone，nelfinavir，ritonavir，saquinavir和telithromycin可能会增加活性代谢物西罗莫司的血药浓度。如果无法进行替代治疗，则应考虑调整剂量[参见剂量和用法（2.4）和药物相互作用（7.2）] 。

替莫罗莫司与舒尼替尼同时使用

替莫罗莫司注射液和舒尼替尼的组合导致剂量限制性毒性。在一项1期研究的第一个队列研究中，三名患者中有三分之二接受了剂量限制的毒性反应（3/4级红斑性黄斑丘疹，需要住院的痛风/蜂窝组织炎），每周接受替米罗莫司注射剂量15 mg静脉注射和舒尼替尼治疗每天口服25 mg（1-28天，然后休息2周）。

预防接种

在使用替莫罗莫司注射液治疗期间，应避免使用活疫苗以及与接受活疫苗的人密切接触。活疫苗的例子有：鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，卡介苗，黄热病，水痘和TY21a伤寒疫苗。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机理，将替莫罗莫司注射液施用于孕妇后会造成胎儿伤害。在动物生殖研究中，在器官发生过程中每天对怀孕的动物口服西罗莫司对建议的人剂量分别对大鼠和兔子造成不良的胚胎-胎儿效应，分别是其AUC的0.04和0.12倍。建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在使用替莫罗莫司注射液治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性在使用替莫罗莫司注射液治疗期间以及最后一次给药后3个月内使用有效的避孕药（请参见临床药理学（12.1）和在特定人群中的使用（8.1，8.3）] 。

老年患者

根据一项3期研究的结果，老年患者可能更容易出现某些不良反应，包括腹泻，水肿和肺炎[请参阅特定人群的使用（8.5）] 。

不良反应

在临床试验中，下列严重不良反应与替莫罗莫司注射液有关，并在标签的其他部分中进行了详细讨论[请参阅警告和注意事项（5）] 。

•过敏/输液反应[请参阅警告和注意事项（5.1）]

•肝功能不全[请参阅警告和注意事项（5.2）]

•高血糖/葡萄糖耐受不良[请参阅警告和注意事项（5.3）]

•感染[请参阅警告和注意事项（5.4）]

•间质性肺疾病[请参阅警告和注意事项（5.5）]

•高脂血症[请参阅警告和注意事项（5.6）]

•肠穿孔[请参阅警告和注意事项（5.7）]

•肾衰竭[请参阅警告和注意事项（5.8）]

•伤口愈合并发症[请参阅警告和注意事项（5.9）]

•脑出血[请参阅警告和注意事项（5.10）]

用替罗罗莫司注射液观察到最常见的不良反应（≥30％）是皮疹，乏力，无力，粘膜炎，恶心，浮肿和厌食。使用替罗罗莫司注射液观察到的最常见的实验室异常（≥30％）是贫血，高血糖，高脂血症，高甘油三酯血症，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶升高，血清肌酐升高，磷酸血症，血小板减少，AST升高和白细胞减少。

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此观察到的不良反应发生率无法直接与其他试验中的发生率进行比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在单独的干扰素α（IFN-α），单独的替莫罗莫司注射液以及替莫罗莫司注射液和IFN-α的3期随机，开放标签研究中，共治疗616例患者。每周有200例患者接受IFN-α，每周接受25毫克的替莫罗莫司注射液治疗208例，每周接受替莫罗莫司注射液和IFN-α联合治疗的208例患者[见临床研究（14）] 。

与单独使用IFN-α相比，联合使用15 mg的替莫罗莫司注射液和IFN-α进行的治疗与多种不良反应的发生率增加相关，并且并未导致总体存活率的显着提高。

表1显示了发生治疗性不良反应的患者百分比。列出了至少有10％的患者接受了单独的替莫罗莫司注射液25 mg或单独的IFN-α的反应。表2显示了经历选定实验室异常的患者百分比。显示了单独IFN-α组中相同不良反应和实验室异常的数据以进行比较：

下列不良反应的报道频率较低（<10％）。

胃肠道疾病-胃肠道出血（1％），直肠出血（1％）。

眼疾-结膜炎（包括流泪症）（8％）。

免疫系统-在一些同时接受替莫罗莫司注射液和ACE抑制剂的患者中观察到了血管神经性水肿型反应（包括开始治疗后两个月出现的延迟反应）。

感染-肺炎（8％），上呼吸道感染（7％），伤口感染/术后伤口感染（1％），败血症（1％）。

一般疾病和管理场所状况–糖尿病（5％）。

呼吸，胸和纵隔疾病–胸腔积液（4％）。

血管-高血压（7％），静脉血栓栓塞症（包括深静脉血栓形成和肺栓塞[包括致命结果]）（2％），血栓性静脉炎（1％），心包积液（1％）。

神经系统疾病–抽搐（1％）。

上市后及其他临床经验

在批准使用替莫罗莫司注射液期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是可能容易地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在接受西罗莫司的患者中观察到以下不良反应：血管性水肿，横纹肌溶解症，史蒂文斯-约翰逊综合症，复杂的局部疼痛综合征（反射性交感神经营养不良），胰腺炎，胆囊炎和胆石症。

上市后也有报告称西罗莫司外渗导致肿胀，疼痛，温暖和红斑。

药物相互作用

诱导CYP3A代谢的药物

替莫罗莫司注射剂与利福平（一种有效的CYP3A4 / 5诱导剂）的共同给药对静脉给药后的替罗莫司C max （最大浓度）和AUC（浓度与时间曲线下的面积）无显着影响，但西罗莫司C max与单独的替莫罗莫司注射液治疗相比，65％的AUC和56％的AUC。如果无法进行替代治疗，则应考虑调整剂量[见剂量和用法（2.4）] 。

抑制CYP3A代谢的药物

替莫罗莫司注射液与酮康唑（一种强效CYP3A4抑制剂）的共同给药对替莫罗莫司C max或AUC无显着影响。然而，与单独的替莫罗莫司注射液相比，西罗莫司AUC升高了3.1倍，C max增加了2.2倍。如果无法进行替代治疗，则应考虑调整剂量[见剂量和用法（2.4）] 。

具有ACE抑制剂和钙通道阻滞剂的血管性水肿

据报道，在接受哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂与雷米普利和/或氨氯地平合用的患者中，出现血管性水肿。当将西罗莫司与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（例如雷米普利）或钙通道阻滞剂（CCB）（例如氨氯地平）同时给予时，监测患者的血管水肿体征和症状。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果及其作用机理，替西莫司对孕妇给药可引起胎儿伤害[见临床药理学（12.1）] 。尽管没有关于孕妇使用替莫罗莫司注射液的数据，但是关于孕期使用西罗莫司的活性代谢产物西罗莫司的数据有限；然而，这些数据不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，在器官形成过程中每天对怀孕的大鼠和兔子口服替罗莫司，在建议剂量下对患者的胚胎-胎儿产生不良影响，分别约为AUC的0.04和0.12倍（参见数据） 。告知孕妇对胎儿的潜在危害。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

每天在整个器官发生过程中以口服制剂形式服用的Temsirolimus在人类亚治疗暴露下都会对大鼠和兔子产生不利的胚胎-胎儿效应。大鼠胚胎-胎儿不良反应包括胎儿体重减轻和骨化减少，而兔子包括胎儿体重减少，食管膨出，胸骨分叉，肋骨缺损和骨化不完全。

在大鼠中，口服剂量为2.7 mg / m 2 /天（在人类推荐剂量的癌症患者中，AUC约为0.04倍）观察到了不利的胚胎-胎儿效应。在兔子中，口服剂量≥7.2 mg / m 2 /天时观察到不利的胚胎-胎儿效应（在推荐的人类剂量下，癌症患者的AUC约为AUC的0.12倍）。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中替西罗莫司或其代谢产物的存在或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的信息。喂食西罗莫司的泌乳大鼠的牛奶中存在微量西罗莫司（西罗莫司的活性代谢产物）。由于使用Temsirolimus Injection进行母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在使用Temsirolimus Injection进行治疗期间以及最终剂量后3周内不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

避孕

女性

将替莫罗莫司注射液用于孕妇时，可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用（8.1）”] 。劝告有生殖潜力的女性在使用替莫罗莫司注射液治疗期间以及最后一次给药后的3个月内使用有效的避孕方法。

雄性

劝告有生殖能力的男性在接受替莫罗莫司注射剂治疗期间以及最后一剂后3个月内使用有效的避孕方法[见非临床毒理学（13.1）] 。

不孕症

根据动物生育力研究的结果，坦莫罗莫司注射液治疗可能会损害男性和女性的生育能力。目前尚不清楚动物研究中对生育力的影响是否可逆[见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

关于在儿童患者中使用西罗莫司的有限数据。尚未证实西罗莫司在患有晚期复发/难治性实体瘤的小儿患者中的有效性。

在1-2期安全性和探索性药效学研究中，对71例复发/难治性实体瘤患者（71例患者，年龄1至17岁，12例患者年龄18至21岁）进行了替莫罗莫司注射液的研究。

在第1阶段，对19位患有晚期复发/难治性实体瘤的小儿患者，以三周周期每周一次的60分钟静脉输注剂量接受10 mg / m 2至150 mg / m 2的替莫罗莫司注射液。

在第2阶段，52例患有复发性/复发性神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤或高级别神经胶质瘤的小儿患者接受了每周75 mg / m 2剂量的替莫罗莫司注射液。 19例神经母细胞瘤患者中有1例获得部分缓解。复发/复发性横纹肌肉瘤或高级别神经胶质瘤的小儿患者没有客观反应。

与替莫罗莫司注射液相关的不良反应与成年人中观察到的相似。 The most common adverse reactions (≥20%) in pediatric patients receiving the 75 mg/m 2 dose included thrombocytopenia, infections, asthenia/fatigue, fever, pain, leukopenia, rash, anemia, hyperlipidemia, increased cough, stomatitis, anorexia, increased plasma levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase, hypercholesterolemia, hyperglycemia, abdominal pain, headache, arthralgia, upper respiratory infection, nausea and vomiting, neutropenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Pharmacokinetics:

In phase 1 of the above mentioned pediatric trial, the single-dose and multiple-dose total systemic exposure (AUC) of temsirolimus and sirolimus were less than dose-proportional over the dose range of 10 to 150 mg/m 2 .

In the phase 2 portion, the multiple-dose (Day 1, Cycle 2) pharmacokinetics of Temsirolimus Injection 75 mg/m 2 were characterized in an additional 35 patients ages 28 days to 21 years (median age of 8 years). The geometric mean body surface adjusted clearance of temsirolimus and sirolimus was 9.45 L/h/m 2 and 9.26 L/h/m 2 , respectively. The mean elimination half-life of temsirolimus and sirolimus was 31 hours and 44 hours, respectively.

The exposure (AUCss) to temsirolimus and sirolimus was approximately 6-fold and 2-fold higher, respectively than the exposure in adult patients receiving a 25 mg intravenous infusion.

老人用

Clinical studies of Temsirolimus Injection did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger subjects. Based on the results of a phase 3 study, elderly patients may be more likely to experience certain adverse reactions including diarrhea, edema, and pneumonia [see Warnings and Precautions (5.16)] .

肾功能不全

No clinical studies were conducted with Temsirolimus Injection in patients with decreased renal function. Less than 5% of total radioactivity was excreted in the urine following a 25 mg intravenous dose of [ 14 C]-labeled temsirolimus in healthy subjects. Renal impairment is not expected to markedly influence drug exposure, and no dosage adjustment of Temsirolimus Injection is recommended in patients with renal impairment.

Temsirolimus Injection has not been studied in patients undergoing hemodialysis.

肝功能不全

Temsirolimus Injection was evaluated in a dose escalation phase 1 study in 110 patients with normal or varying degrees of hepatic impairment as defined by AST and bilirubin levels and patients with liver transplant (Table 3). Patients with moderate and severe hepatic impairment had increased rates of adverse reactions and deaths, including deaths due to progressive disease, during the study (Table 3).

Temsirolimus Injection is contraindicated in patients with bilirubin >1.5xULN [see Contraindications (4), and Warnings and Precautions (5.2)] . Use caution when treating patients with mild hepatic impairment. If Temsirolimus Injection must be given in patients with mild hepatic impairment (bilirubin >1-1.5xULN or AST >ULN but bilirubin ≤ULN), reduce the dose of Temsirolimus Injection to 15 mg/week [see Dosage and Administration (2.4)] . Because there is a need for dosage adjustment based upon hepatic function, assessment of AST and bilirubin levels is recommended before initiation of Temsirolimus Injection and periodically thereafter.

过量

There is no specific treatment for Temsirolimus Injection intravenous overdose. Temsirolimus Injection has been administered to patients with cancer in phase 1 and 2 trials with repeated intravenous doses as high as 220 mg/m 2 . The risk of several serious adverse events, including thrombosis, bowel perforation, interstitial lung disease (ILD), seizure, and psychosis, is increased with doses of Temsirolimus Injection greater than 25 mg.

Temsirolimus Injection Description

Temsirolimus, an inhibitor of mTOR, is an antineoplastic agent.

Temsirolimus is a white to off-white powder with a molecular formula of C 56 H 87 NO 16 and a molecular weight of 1030.30. It is non-hygroscopic. Temsirolimus is practically insoluble in water and soluble in alcohol. It has no ionizable functional groups, and its solubility is independent of pH.

The chemical name of temsirolimus is (3 S ,6 R ,7 E ,9 R ,10 R ,12 R ,14 S ,15 E ,17 E ,19 E ,21 S ,23 S ,26 R ,27 R ,34a S )-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-Hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1 R )-2-[(1 S ,3 R ,4 R )-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3 H -pyr

对于消费者

适用于西罗莫司：静脉注射液

需要立即就医的副作用

除了其所需的作用，西罗莫司还可能引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用西罗莫司时，如果发生以下任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

比较普遍;普遍上

• 膀胱疼痛
• 鼻子流血
• 血尿或浑浊
• 身体疼痛或疼痛
• 模糊的视野
• 胸痛
• 发冷
• 拥塞
• 咳嗽
• 嘴唇破裂
• 腹泻
• 呼吸困难或劳累
• 排尿困难，灼热或疼痛
• 吞咽困难
• 头晕
• 喉咙干燥或酸痛
• 耳部充血
• 发热
• 尿频
• 头痛
• 嘶哑
• 关节或肌肉疼痛
• 力量不足或丧失
• 失去声音
• 下背部或侧面疼痛
• 鼻充血
• 恶心
• 紧张
• 脸，手或脚麻木或刺痛
• 敲打耳朵
• 流鼻涕
• 皮疹
• 缓慢或快速的心跳
• 打喷嚏
• 嘴唇，舌头或口腔内部有疮，溃疡或白斑
• 咽喉痛
• 肚子痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 手，脚踝，脚或小腿肿胀
• 面部肿胀或浮肿
• 脖子上的腺体肿胀
• 胸闷
• 声音变化
• 呕吐

不常见

• 黑色柏油凳
• 血便
• 肤色变化
• 伤口愈合延迟
• 脚或腿疼痛，压痛或肿胀
• 癫痫发作
• 剧烈呕吐，有时带血
• 胃痉挛
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质

发病率未知

• 皮肤起泡，脱皮或松弛
• 深色尿液
• 瘙痒
• 肌肉痉挛，痉挛或僵硬
• 注射部位疼痛或发红
• 注射部位皮肤苍白
• 皮肤病变为红色，中心常为紫色
• 眼睛发红
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

可能发生替西罗莫司的某些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 背疼
• 皮肤上的斑点
• 眼睛灼热，干燥或发痒
• 口味改变
• 排便困难
• 移动困难
• 排出或过度撕裂
• 指甲或脚趾甲变色
• 皮肤干燥
• 食欲不振
• 味觉丧失
• 青春痘
• 眼睛，眼睑或眼睑​​内层发红，疼痛或肿胀
• 关节肿胀
• 睡眠困难
• 减肥

不常见

• 劝阻
• 感到悲伤或空虚
• 易怒
• 失去兴趣或愉悦
• 疲倦
• 麻烦集中

对于医疗保健专业人员

适用于西罗莫司：静脉注射液

肝的

非常常见（10％或更多）：AST增加（最高38％）

常见（1％至10％）：总胆红素升高，ALT升高^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：细菌和病毒感染（包括脓肿，支气管炎，蜂窝织炎，单纯疱疹，口腔疱疹，带状疱疹；高达28.3％）

常见（1％至10％）：败血症，念珠菌病，真菌感染，流感综合症^[参考]

过敏症

常见（1％至10％）：过敏/超敏反应^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（最高28％），咳嗽（最高29％），鼻出血（最高21.5％），咽炎（最高12％），肺炎（最高10.9％），鼻炎（高达10％）

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，胸腔积液，鼻窦炎，间质性肺疾病/肺炎（包括死亡）

罕见（0.1％至1％）：喉炎

上市后报道：吉氏肺孢子虫肺炎^[参考]

肾的

非常常见（10％或更多）：肌酐升高（高达57％）

常见（1％至10％）：肾衰竭^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：血红蛋白减少（最高94％），淋巴细胞减少（最高53％），贫血（最高41.1％），血小板减少（最高40％），白细胞减少（最高32） ％），血小板减少症（最高30.2％），中性粒细胞减少（最高19％），中性粒细胞减少症（最高14.3％）

常见（1％至10％）：白细胞减少症，淋巴细胞减少症^[参考]

心血管的

很常见（10％或更多）：胸痛（高达16％）

常见（1％至10％）：高血压，静脉血栓栓塞（包括深静脉血栓形成和肺栓塞，有的是致命的），血栓性静脉炎，心包积液^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：皮疹（包括湿疹，剥脱性皮炎，斑丘疹，脓疱疹，囊泡疹；最高47％），瘙痒（最高21.5％），指甲病（最高14％），干燥皮肤（最多11％），粉刺（最多10％）

常见（1％至10％）：毛囊炎，瘀斑，瘀斑

上市后报道：史蒂文斯-约翰逊综合症^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：乏力（最高51％），疲劳（最高41.4％），水肿（包括面部和周围神经；最高38％），发热（最高28.3％），疼痛（最高28％）

常见（1％到10％）：伤口感染/术后伤口感染，伤口愈合不良

上市后报告：血管神经性水肿型反应，外渗^[参考]

内分泌

非常常见（10％或更多）：血糖升高（高达89％），高血糖症（高达26％）

常见（1％至10％）：糖尿病^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：粘膜炎（包括口腔炎，舌炎，口腔溃疡；最高41％），恶心（最高37％），腹泻（最高34％），腹痛（最高21％），便秘（高达20％），呕吐（高达19％）

常见（1％至10％）：肠穿孔（包括致命病例），胃肠道出血，直肠出血，胃炎，吞咽困难，腹胀，口腔疼痛，牙龈炎，口腔疼痛，口腔念珠菌病，痔疮出血

罕见（0.1％至1％）：肠/十二指肠穿孔，嘴唇出血，口腔出血^[Ref]

泌尿生殖

非常常见（10％或更多）：未明确的泌尿生殖器不良反应（高达30％），尿路感染（包括膀胱炎，尿痛，血尿，尿频；高达15％） ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：总胆固醇增加（最高87％），甘油三酸酯增加（最高83％），碱性磷酸酶增加（最高68％），磷减少（最高49％），钙减少（最高39％），食欲下降（最高33.3％），厌食（最高32％），高脂血症（最高27％），钾减少（最高21％），体重减轻（最高19％），高胆固醇血症（最高18.8％），高甘油三酯血症（最高17.4％），低钾血症（最高13.7％），乳酸脱氢酶增加（最高11％）

常见（1％至10％）：脱水，低血钙，低磷血症^[Ref]

肌肉骨骼

非常常见（10％或更多）：背痛（最高20％），关节痛（最高18％），肌肉痉挛（最高12％）

常见（1％至10％）：肌痛

上市后报告：横纹肌溶解症^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更多）：味觉障碍（包括味觉减退，味觉变态；最高20％），头痛（最高17.1％）

常见（1％至10％）：头晕，感觉异常，嗜睡，抽搐

罕见（0.1％至1％）：颅内出血

上市后报告：复杂的区域性疼痛综合征/反射性交感神经营养不良^[参考]

眼科

常见（1％至10％）：结膜炎（包括流泪症）

罕见（0.1％至1％）：眼出血^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：失眠（高达14％）

常见（1％至10％）：抑郁，焦虑^[Ref]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

肾细胞癌通常的成人剂量

每周一次30至60分钟的时间内25毫克静脉输液
治疗持续时间：治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性

注释：应在每次剂量开始前约30分钟给予静脉注射苯海拉明25至50毫克（或类似的抗组胺药）

用途：晚期肾细胞癌

肾脏剂量调整

不建议调整。

肝剂量调整

轻度肝功能不全（胆红素大于正常上限[ULN]的1倍或1.5倍，AST大于ULN但胆红素小于或等于ULN）：将剂量降低至15 mg /周

剂量调整

-绝对中性粒细胞计数低于1,000 / mm3，血小板计数低于75,000 / mm3，或NCI CTACAE 3级或更高的不良反应：停药。一旦毒性确定为2级或更低，可以重新启动药物，将剂量降低5毫克/周，至不低于15毫克/周。
-同时使用强效CYP450 3A4 / 5诱导剂：避免或考虑将剂量增加至50 mg /周。如果停止使用强诱导剂，则应将药物剂量恢复为之前使用的剂量。
-与强效CYP450 3A4抑制剂同时使用：避免或考虑将剂量减至12.5 mg /周。如果停用强抑制剂，则应在药物剂量调整回先前使用的剂量之前，允许大约1周的冲洗期。

预防措施

禁忌症：
-对活性成分或任何成分过敏

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-最终稀释溶液的给药应在重构药物后的6小时内完成。
-使用输液泵是首选的给药方法。
-未经稀释的药物注射剂不应直接添加到输注水溶液中。
-如果有颗粒或变色，请勿使用；使用一个新的小瓶。
-该药物的制备，处理和处置应与细胞毒性剂的安全操作程序一致。
-应咨询制造商的产品信息，以获取进一步的管理和准备信息。

储存要求：
-冷藏并避光。

一般：
-药物被酸和碱降解；应避免与能够改变溶液pH值的试剂组合使用。

监控：
-在治疗之前和期间测试血清葡萄糖。
-在治疗开始之前以及之后定期评估AST和胆红素水平。
-在整个静脉输注过程中监测患者的超敏反应，并提供适当的支持治疗。
-监测包括机会性感染在内的感染情况。
-在治疗前和治疗过程中测试血清胆固醇和甘油三酸酯。
-在基线和治疗期间监测肾功能。
-在开始治疗之前以及之后定期进行肺部X线断层扫描或胸部X线照片进行基线放射线评估。
-监测临床呼吸道症状的发生。

患者建议：
-如果在用本药治疗时接种疫苗，效果可能较差。
-避免与活疫苗以及在治疗过程中接种活疫苗的人密切接触。
-该药可能对胎儿造成伤害；治疗期间避免怀孕。能够怀孕的妇女和服用这种药物的男人应该在治疗期间以及停止治疗后至少3个月内使用节育措施。如果怀孕，请立即联系医生。
-向您的医生介绍您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素，饮食和草药补品，以便评估可能的相互作用。
-服用这种药物时不要喝葡萄柚汁或吃葡萄柚，因为这可能会使您血液中的药物含量增加到有害水平。
-服用这种药时请勿使用圣约翰草，因为这可能会减少血液中的药量。