龙胆碱注射液

Tepadina注射剂的适应症和用法

3类β地中海贫血

当将TEPADINA与大剂量白消安和环磷酰胺一起用作3型β地中海贫血小儿患者的异基因造血祖细胞（干）细胞移植（HSCT）的制备方案时，可以降低移植排斥的风险[请参阅临床研究（14）]。

乳腺或卵巢腺癌

TEPADINA适用于治疗乳腺或卵巢腺癌。

恶性积液

TEPADINA用于控制继发于各种浆腔的弥漫性或局灶性肿瘤疾病的继发性腔内积液。

膀胱浅表乳头状癌

TEPADINA适用于治疗膀胱浅表乳头状癌。

Tepadina注射剂量和给药

推荐剂量

小儿患者中TEPADINA的推荐剂量为两次给药，每次5 mg / kg，在异基因HSCT之前第-6天间隔约12小时静脉内给药，如表1所示，与大剂量白消安和环磷酰胺联合使用。请参见处方信息中的环磷酰胺和表1概述了在小儿患者中TEPADINA的推荐剂量为两次给药，每次-6 mg，分别在同种异体HSCT之前第-6天约12小时静脉内给予5 mg / kg，如表1所示。有关这些药物的信息，请参阅关于环磷酰胺和白消安的处方信息。

使用配备0.2微米在线过滤器的输液器，通过中央静脉导管在3个小时内注入TEPADINA。在每次输注之前和之后，用约5 ml的0.9％氯化钠溶液冲洗导管以进行注射。使用配备0.2微米在线过滤器的输液器在3个小时内通过中央静脉导管注入TEPADINA。在每次输注之前和之后，用大约5 ml的0.9％氯化钠注射液冲洗导管。

TEPADINA通过接受大剂量治疗的患者的皮肤排出。采取预防措施以防止皮肤毒性[]。 TEPADINA通过接受大剂量治疗的患者的皮肤排出。采取预防措施以防止皮肤中毒[参见警告和注意事项（5.3） ]。

乳房或卵巢腺癌

TEPADINA用于治疗乳腺或卵巢腺癌的推荐剂量为静脉内0.3至0.4 mg / kg。剂量应间隔1至4周。最初通常在给定范围内服用较高剂量。维持剂量应根据治疗前的控制血球计数和随后的血球计数进行每周调整。维持剂量的服用不应超过每周一次.TEPADINA用于治疗乳腺或卵巢腺癌的推荐剂量为0.3至0.4 mg / kg静脉注射。剂量应间隔1至4周。最初通常在给定范围内服用较高剂量。维持剂量应根据治疗前的控制血球计数和随后的血球计数进行每周调整。维持剂量的服用不应超过每周一次。

恶性积液

TEPADINA用于治疗恶性积液的推荐剂量为0.6至0.8 mg / kg腔内。通常通过用于从所涉及的腔中去除流体的同一管道来进行给药。剂量应间隔1至4周。最初通常在给定范围内服用较高剂量。维持剂量应根据治疗前的控制血球计数和随后的血球计数进行每周调整。维持剂量的服用不应超过每周一次。治疗腹腔积液的TEPADINA推荐剂量为0.6至0.8 mg / kg腔内。通常通过用于从所涉及的腔中去除流体的同一管道来进行给药。剂量应间隔1至4周。最初通常在给定范围内服用较高剂量。维持剂量应根据治疗前的控制血球计数和随后的血球计数进行每周调整。维持剂量的服用不应超过每周一次。

膀胱浅表乳头状癌

TEPADINA用于治疗膀胱浅表乳头状癌的推荐剂量为60毫克（通过导管将30至60毫升氯化钠注射入膀胱）。溶液应保留2小时。如果患者发现不可能将60 mL保持2小时，则可以30 mL的剂量服用。可以每15分钟重新放置一次患者，以实现最大面积接触。通常的治疗过程是每周一次，持续4周。必要时可重复此疗程，但由于可能增加骨髓抑制作用，因此应谨慎进行第二和第三疗程。TEPADINA的建议剂量为60至30 mL的60 mg膀胱浅表性乳头状癌通过导管将氯化钠注射到膀胱中。溶液应保留2小时。如果患者发现不可能将60 mL保持2小时，则可以30 mL的剂量服用。可以每15分钟重新放置一次患者，以实现最大面积接触。通常的治疗过程是每周一次，持续4周。必要时可以重复该过程，但是由于可能会增加骨髓抑制，因此必须谨慎进行第二和第三次过程。

准备说明

TEPADINA是一种细胞毒性药物。请遵循适用的特殊处理和处置程序1。

重组
用1.5 ml注射用水稀释15 mg的TEPADINA。使用装有针头的注射器无菌操作
取出1.5毫升无菌注射用水。通过橡皮塞将注射器中的内容物注入小瓶中。
取下注射器和针头，并通过反复倒置手动混合。

用10 ml注射用无菌水重新配制100 mg TEPADINA。使用装有针头的注射器无菌操作
取出10毫升无菌注射用水。通过橡皮塞将注射器中的内容物注入小瓶中。
取下注射器和针头，并通过反复倒置手动混合。

重构后的溶液为低渗溶液，给药前必须先用生理盐水稀释。重构解决方案，无
可见的颗粒物，有时可能会显示出乳白色；此类溶液仍可用于进一步稀释。
如果未在复原后立即使用，则该产品在2°C至8°C（36°至46°F）的温度下可稳定保存8个小时。

输液袋中的稀释液
给药前，用适当体积的氯化钠0.9％溶液进一步稀释重构溶液
进行注射以获得最终的TEPADINA浓度在0.5和1 mg / mL之间。按照建议稀释TEPADINA
表2。

表2：输液袋中TEPADINA的稀释度

稀释后，产品在2°C至8°C（36°至46°F）的温度下可稳定保存24小时，在25°C的温度下可稳定保存4小时
（77°F）。从微生物学角度出发，应立即使用该产品。

给药前，目视检查稀释溶液中是否有颗粒物和变色。使用TEPADINA稀释
仅在无可见颗粒物质的情况下使用溶液。给药前使用0.2微米滤器过滤。过滤不
改变溶液效力

剂型和优势

• 注射时，将15毫克冻干白色粉末装入单剂量小瓶中，以进行重构
• 注射时，将100 mg冻干白色粉末放入单剂量小瓶中进行重构

禁忌症

TEPADINA禁忌症：

• 对硫替帕严重过敏的患者[见警告和注意事项（5.2）]
• 与活疫苗或减毒疫苗同时使用[请参阅警告和注意事项（5.4）]。

警告和注意事项

骨髓抑制

在3级β地中海贫血的制备方案中，以推荐剂量和时间表进行大剂量的TEPADINA联合其他化学疗法的治疗结果是，所有患者均发生严重的骨髓抑制。如果没有干细胞供体，则不要开始准备方案。监测全血细胞计数，并为感染，贫血和血小板减少症提供支持治疗，直到有足够的造血功能恢复为止。

对于接受TEPADINA治疗乳腺腺癌，卵巢腺癌，恶性积液和膀胱浅表乳头状癌的患者，如果骨髓已被先前的放射线或化学疗法损害，或已从化学疗法中恢复，则存在以下风险：使用TEPADINA的严重骨髓抑制可能会增加。用TEPADINA治疗期间应定期进行全血细胞计数。为感染，出血和症状性贫血提供支持治疗[请参阅不良反应（6.1）] 。

过敏症

使用TEPADINA后发生了临床上明显的超敏反应，包括过敏反应。如果发生过敏性或其他临床上显着的过敏反应，请停止使用TEPADINA的治疗，开始适当的治疗，并监测直至体征和症状消失[见禁忌症（ 4 ），不良反应（ 6.1 ）] 。

皮肤毒性

TEPADINA和/或其活性代谢物可能会通过接受大剂量治疗的皮肤患者部分排泄。用TEPADINA进行治疗可能会导致皮肤变色，瘙痒，起泡，脱皮和脱皮，在腹股沟，腋窝，皮肤褶皱，颈部和敷料下可能会更加严重。指导患者在使用TEPADINA后至少48天每天至少两次淋浴或洗澡。使用TEPADINA后，每天至少更换两次封闭敷料并清洁覆盖的皮肤，直至48小时。治疗期间每天更换床单。

意外接触TEPADINA也会引起皮肤反应。如果TEPADINA溶液接触到皮肤，请用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果TEPADINA与粘膜接触，请冲洗粘膜。

并用活疫苗和减毒疫苗

在免疫抑制作用消失之前，请勿对用TEPADINA治疗的患者施用活疫苗或减毒病毒或细菌疫苗。

肝静脉阻塞性疾病

接受大剂量TEPADINA联合白消安和环磷酰胺治疗的患者可能会发生肝静脉阻塞性疾病[见不良反应（6.1）]。在+28之前的BMT期间每天进行身体检查，血清转氨酶和胆红素的监测，并为发生肝静脉阻塞性疾病的患者提供支持治疗。

中枢神经系统毒性

用高剂量的噻替帕治疗的患者发生致命性脑病。据报道，其他中枢神经系统毒性，例如头痛，冷漠，精神运动迟钝，神志不清，精神错乱，健忘症，幻觉，嗜睡，嗜睡，癫痫发作，昏迷，不适当的行为和健忘，在剂量中或之后不久以剂量依赖的方式发生。大剂量噻替帕的给药。在推荐剂量的TEPADINA联合白消安和环磷酰胺治疗的儿科患者中，有8％出现中枢神经系统毒性（癫痫发作和颅内出血）。不要超过推荐的TEPADINA剂量。如果发生严重或危及生命的中枢神经系统毒性，请停止服用TEPADINA并提供支持治疗。

致癌性

与许多烷基化剂一样，据报道，噻替帕对实验动物给药具有致癌性[见非临床毒性（ 13.1）] 。在使用小鼠的研究中，致癌性最清楚地显示出来，但是有一些证据表明人具有致癌性。使用TEPADINA会增加继发性恶性肿瘤的风险。

胚胎-胎儿毒性

根据动物的作用机理和发现，对孕妇服用TEPADINA可能引起胎儿伤害。 TEPADINA尚无针对孕妇的充分且对照良好的研究。腹膜内（IP）途径给予的Thiotepa在小鼠中≥1 mg / kg（3.2 mg / m 2 ）时会致畸，比建议的最大人类治疗剂量（0.8 mg / kg，27 mg / m）低约8倍2 ），基于体表面积。 IP途径给予的噻托帕在大鼠中≥3 mg / kg（21 mg / m 2 ）的剂量具有致畸性，基于体表面积，大约等于人类建议的最大治疗剂量。 Thiotepa以3 mg / kg（41 mg / m 2 ）的剂量对兔胎儿致死，约为人体表面积推荐最大人类治疗剂量的两倍。

告知潜在的风险对胎儿的孕妇[见特殊人群中使用（8.1，8.3）]。建议有生育潜力的女性在使用TEPADINA治疗期间和治疗后至少6个月内使用高效避孕。繁殖潜力的提醒期间的男性与TEPADINA治疗治疗后至少1年后使用有效的避孕[见特殊人群中使用（8.1，8.3）]。

不良反应

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 骨髓抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 过敏[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ） ]。
• 皮肤毒性[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ） ]
• 肝静脉闭塞性疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ） ]
• 中枢神经系统毒性[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 致癌性[见警告和注意事项（5.7）]

临床试验经验

由于临床试验是在宽泛的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。在广泛变化的条件下，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物的临床试验中发生的发生率直接进行比较，并且可能无法反映出在实践中观察到的发生率。

与3型β地中海贫血的制备方案产生的不良反应

通过回顾性分析76例小儿三级β地中海贫血的小儿TEPADINA的安全性，这些小儿患者在使用TEPADINA（n = 25）或不使用TEPADINA（n = 51）的情况下，使用白消安和环磷酰胺进行了异基因造血祖细胞（干细胞移植） ）[]。不良反应是从病历中回顾性提取的。通过回顾性分析76例小儿三级β地中海贫血的小儿TEPADINA的安全性，这些小儿患者在使用TEPADINA（n = 25）或不使用TEPADINA（n = 51）的情况下，使用白消安和环磷酰胺进行了异基因造血祖细胞（干细胞移植） ）[]。不良反应是从病历中回顾性提取的。

经TEPADINA治疗和对照组的严重不良事件分别为：胃肠道出血（4％vs 2％），肺炎（4％vs 0），癫痫发作（4％vs 2％），蛛网膜下腔出血（4％vs 0）和静脉阻塞性疾病（4％vs 2％）。到HSCT后90天，在TEPADINA队列中的7例（28％）患者和在对照队列中的13例（26％）患者中观察到2至4级急性移植物抗宿主病。到移植后1年，在TEPADINA队列中23名可评估患者中有8名（35％）出现慢性移植物抗宿主病，在对照队列中49名可评估患者中有7名（14％）发生了慢性移植物抗宿主病。 TEPADINA治疗组和对照组的发生率分别为：胃肠道出血（4％vs 2％），肺炎（4％vs 0），癫痫发作（4％vs 2％），蛛网膜下腔出血（4％vs 0）和静脉-闭塞性疾病（4％比2％）。到HSCT后90天，在TEPADINA队列中的7例（28％）患者和在对照队列中的13例（26％）患者中观察到2至4级急性移植物抗宿主病。到移植后1年，在TEPADINA队列中23名可评估患者中有8名（35％）出现慢性移植物抗宿主病，在对照队列中49名可评估患者中有7名（14％）出现慢性移植物抗宿主病。

表3显示了从准备方案开始到移植后30天之间，至少有5％的TEPADINA治疗患者发生不良反应。表3列出了从准备方案开始到整个移植过程中，至少5％的TEPADINA治疗患者发生不良反应。移植后30天见表3。

TEPADINA治疗和对照队列中的所有患者均发生严重的血细胞减少，包括中性粒细胞减少，贫血，血小板减少。表4显示了从准备方案开始到移植后30天发生的部分化学异常。在TEPADINA治疗和对照的队列中，所有患者均出现严重的血细胞减少，包括中性粒细胞减少，贫血，血小板减少。表4显示了从准备方案开始到移植后30天所发生的选定化学异常。

乳房腺癌，卵巢腺癌，恶性积液和膀胱浅表乳头状癌的不良反应

：恶心，呕吐，腹痛，厌食。胃肠道：恶心，呕吐，腹痛，厌食。

：疲劳，虚弱。由于肿瘤组织的破裂，可能发生发热反应和皮下病变的排出。一般：疲劳，虚弱。由于肿瘤组织的破裂，可能发生发热反应和皮下病变的排出。

：过敏反应-皮疹，荨麻疹，喉头水肿，哮喘，过敏性休克，喘息。过敏反应：过敏反应-皮疹，荨麻疹，喉头水肿，哮喘，过敏性休克，喘息。

：接触皮炎，注射部位疼痛。局部反应：接触性皮炎，注射部位疼痛。

：头晕，头痛，视力模糊。神经系统：头晕，头痛，视力模糊。

：排尿困难，尿retention留，化学性膀胱炎或出血性膀胱炎。肾脏：排尿困难，尿retention留，化学性膀胱炎或出血性膀胱炎。

：闭经，干扰精子发生。生殖：闭经，干扰精子发生。

：据报道，在手术前联合使用硫替太帕和其他抗癌药后，琥珀酰胆碱可导致长时间的呼吸暂停。从理论上讲，这是由抗癌药引起的伪胆碱酯酶活性降低引起的。呼吸道：据报道，在手术前联合使用噻替帕和其他抗癌药后，琥珀胆碱可导致长时间的呼吸暂停。从理论上讲，这是由抗癌药引起的伪胆碱酯酶活性降低引起的。

：皮炎，脱发。局部使用后有皮肤脱色的报道。皮肤：皮炎，脱发。局部使用后有皮肤脱色的报道。

结膜炎。特殊感官：结膜炎。

上市后经验

由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

在成年或小儿患者的异基因或自体造血祖细胞（干细胞）移植（HSCT）之前，在准备方案中使用TEPADINA的批准后使用过程中，已发现以下不良反应。

血液和淋巴系统异常：发热性骨髓发育不良。

心脏疾病：心动过缓，充血性心力衰竭，心脏呼吸骤停，心包积液，心包炎，右心室肥大。

先天性，家族性和遗传性疾病：发育不良。

耳朵和迷路疾病：耳聋。

眼睛疾病：失明，眼睑下垂，乳头水肿，斜视。

胃肠道疾病：腹水，吞咽困难，小肠结肠炎，胃炎，pa病。

一般疾病和给药部位状况：与设备有关的感染，步态障碍，不适，多器官衰竭，疼痛。

肝胆疾病：肝肿大。

免疫系统疾病：骨髓移植排斥反应，免疫抑制。

感染和侵染：急性鼻窦炎，支气管肺曲菌病，念珠菌败血症，肠球菌感染，爱泼斯坦-巴尔病毒感染，大肠埃希菌败血症，镰刀菌感染，肠胃炎，感染，下呼吸道感染真菌，下呼吸道感染病毒，副流感病毒感染，军团肺炎，复发性发热，呼吸道感染，败血症，败血性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染，全身性念珠菌，尿路感染。

损伤，中毒和手术并发症：输血难治性硬膜下血肿。

调查：凝血试验异常，血红蛋白减少，克雷伯氏菌试验阳性，核磁共振成像脑异常，转氨酶升高，体重增加。

代谢和营养失调：低钠血症。

良性，恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉） ：乳腺癌转移性，中枢神经系统淋巴瘤，白血病复发，淋巴瘤，恶性肿瘤进展，转移性肿瘤，移植后淋巴增生性疾病。

神经系统疾病：失语症，脑损伤，延髓性麻痹，中枢神经系统病变，脑微血管病，脑室扩张，脑血管意外，认知障碍，惊厥，协调异常，脑炎，脑病，偏瘫，肌张力低下，白质脑病，记忆障碍，运动功能障碍，神经毒性，四肢瘫痪，语言障碍，震颤，第七神经麻痹，白质病变。

精神疾病：Deli妄，抑郁，迷失方向，自杀意念。

肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭，肾病有毒。

呼吸，胸和纵隔疾病：急性呼吸窘迫，吸入，呼吸困难，间质性肺病，肺部疾病，肺炎，肺动脉病，肺脓毒症，肺静脉闭塞性疾病，呼吸窘迫，呼吸衰竭，肺动脉高压。

皮肤和皮下组织疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死症。

血管疾病：毛细血管渗漏综合征。

药物相互作用

细胞色素CYP3A抑制剂和诱导剂的作用

体外研究表明，噻替帕被CYP3A4和CYP2B6代谢为其活性代谢物TEPA。避免将强效CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，克拉霉素，利托那韦）和强效CYP3A4诱导剂（例如利福平，苯妥英）与TEPADINA并用，因为它们可能对功效和毒性产生潜在影响[见临床药理学（ 12.2 ）] 。考虑使用没有或有抑制或诱导CYP3A4的潜力的替代药物。如果不能避免同时使用强效CYP3A4调节剂，请密切监测药物不良反应。

TEPADINA对细胞色素CYP2B6底物的影响

体外研究表明thiotepa抑制CYP2B6。 TEPADINA可能会增加患者体内以CYP2B6为底物的药物的暴露量;然而，这种体外相互作用的临床相关性尚不清楚[见临床药理学（ 12.2 ）] 。

在患者中给予噻替帕与环磷酰胺可减少环磷酰胺向活性代谢物4-羟基环磷酰胺的转化；与在静脉内给予环磷酰胺后给予噻替帕相比，在静脉给予环磷酰胺之前1.5小时给予噻替帕时，这种作用表现为序列依赖性，其向4-羟基环磷酰胺的转化率降低更大[参见临床药理学（ 12.2 ）] 。 4-羟基环磷酰胺水平的降低可能会降低环磷酰胺治疗的效力。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

根据动物的发现和药物的作用机理，将TEPADINA施用给孕妇可能会造成胎儿伤害[参见临床药理学（ 12.1 ） ]。孕妇使用TEPADINA的可用数据有限，不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中对怀孕的大鼠和兔子施用thiotepa会产生致畸作用（胚胎发育改变，胎儿骨骼系统异常），剂量分别约为最大推荐人类每日剂量的0.125和1倍。以mg / m 2为基础。噻托帕对兔胎儿的致死性约为人体表面积推荐的最大人类治疗剂量的2倍[参见数据]。将TEPADINA处方给孕妇时，请考虑TEPADINA对母亲的益处和风险以及对胎儿的潜在风险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

通过IP途径在小鼠中≥1 mg / kg（3.2 mg / m 2 ）给予Thiotepa，在人体中≥3 mg时，比基于人体表面积的最大推荐人类治疗剂量低约8倍/ kg（21 mg / m 2 ），大约
等于基于体表的最大推荐人类治疗剂量，导致各种畸形
包括神经管缺陷，卵母细胞膨出，肾发育不全，肛门闭锁，四肢和趾骨缺陷，left裂，微念头畸形，其他
头骨，椎骨和肋骨骨骼异常，骨骼骨化程度降低。 Thiotepa对兔子胎儿致死
剂量为3 mg / kg（41 mg / m 2 ），约为人体最大推荐人体治疗剂量的2倍
区。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在噻替帕，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。

由于可能产生严重的不良反应，包括在动物研究中显示出噻替帕的致瘤性，建议患者在TEPADINA治疗期间不要母乳喂养。

生殖潜力的男性和女性

验孕

给怀孕的女性服用TEPADINA可能会造成胎儿伤害。在开始进行TEPADINA治疗之前，请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

劝告有生育潜力的女性避免在TEPADINA治疗期间以及在最终剂量的TEPADINA后至少6个月内避免怀孕。劝告女性立即报告怀孕[见在特定人群中使用（8.1）] 。

雄性

TEPADINA可能会损害精子和睾丸组织，导致可能的遗传异常。 Males with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during TEPADINA treatment and for at least 1 year after the final dose of TEPADINA [ see Nonclinical Toxicology ( 13.1 ) ].

不孕症

Based on nonclinical findings, male and female fertility may be compromised by treatment with TEPADINA. Inform male patients about the possibility of sperm conservation before the start of therapy [ see Nonclinical Toxicology (13.1)].

儿科用

The safety and effectiveness of TEPADINA for prevention of graft rejection in pediatric patients undergoing allogeneic HSCT for class 3 beta-thalassemia was established in one prospective study and one retrospective study [ see Clinical Studies (14) ] that included 1 infant (1 month to 1 year), 23 children (2 to 11 years) and 13 adolescents (12 to 16 years) who received TEPADINA as part of their preparative regimen. Safety and effectiveness of TEPADINA in neonates have not been established.

Safety and effectiveness of TEPADINA for treatment of adenocarcinoma of the breast, adenocarcinoma of the ovary, malignant effusions and superficial papillary carcinoma of the urinary bladder in pediatric patients have not been established.

老人用

The safety and effectiveness of TEPADINA as a preparative regimen prior to allogeneic hematopoietic progenitor (stem) cell transplantation (HSCT) for patients with class 3 beta-thalassemia have not been established in geriatric patients. Clinical studies of TEPADINA for this indication did not include subjects aged 65 and over.

Clinical studies of TEPADINA for treatment of adenocarcinoma of the breast, adenocarcinoma of the ovary, malignant effusions and superficial papillary carcinoma of the urinary bladder did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether elderly subjects respond differently from younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreasing hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

肾功能不全

In patients with moderate (creatinine clearance (CLcr) of 30 mL/min to 59 mL/min) renal impairment, decreased renal excretion may result in increased plasma levels of thiotepa and TEPA [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] . This may result in increased toxicity. Monitor patients with moderate to severe (CLcr < 30 mL/min) renal impairment for signs and symptoms of toxicity following treatment with TEPADINA for an extended period of time.

肝功能不全

Thiotepa is extensively metabolized in the liver. Patients with moderate (bilirubin levels greater than 1.5 times to 3 times the upper limit of normal and any AST) hepatic impairment may have increased plasma levels of thiotepa [ see Clinical Pharmacology ( 12.2 ) ] . This may result in toxicity. Monitor patients with moderate to severe (bilirubin levels greater than 3 times upper limit of normal and any AST) hepatic impairment for signs and symptoms of toxicity following treatment with TEPADINA for an extended period of time.

过量

There is no experience with overdoses of thiotepa. The most important adverse reactions expected in case of overdose are myeloablation and pancytopenia [ see Nonclinical Toxicology (13.2)] . There is no known antidote for thiotepa. Monitor the hematological status closely and provide vigorous supportive measures as medically indicated.

Tepadina Injection Description

TEPADINA (thiotepa) is an alkylating agent. TEPADINA (thiotepa) for injection is supplied as a non-pyrogenic, sterile lyophilized white powder for intravenous, intracavitary, or intravesical use after reconstitution and dilution.

TEPADINA is available in a single-dose vial containing:

• 15 mg thiotepa. After reconstitution with 1.5 ml of water for injection, each ml contains 10 mg thiotepa.
• 100 mg thiotepa. After reconstitution with 10 ml of water for injection, each ml contains 10 mg thiotepa.

Thiotepa is a synthetic product with antitumor activity. The chemical name for thiotepa is Tris(1-aziridinyl)phosphine sulfide. Thiotepa has the following structural formula:

Thiotepa has the molecular formula C 6 H 12 N 3 PS, and a molecular weight of 189.23, and it appears as fine, white crystalline flakes, with a melting range of 52°C to 57°C. It is soluble in water and organic solvents. When reconstituted with sterile water for injection, the resulting solution has a pH of approximately 5.5 to 7.5. Thiotepa is unstable in acid medium.

Tepadina Injection - Clinical Pharmacology

作用机理

Thiotepa is a cytotoxic agent of the polyfunctional type, related chemically and pharmacologically to the nitrogen mustard. The radiomimetic action of thiotepa is believed to occur through the release of ethyleneimine radicals which, like irradiation, disrupt the bonds of DNA. One of the principle bond disruptions is initiated by alkylation of guanine at the N-7 position, which severs the linkage between the purine base and the sugar and liberates alkylated guanines.

药代动力学

吸收性

Thiotepa reached maximal concentrations close to the end infusion following an intravenous infusion.

分配

The binding of thiotepa to plasma proteins is approximately 10% to 20%. The mean volume of distribution (% coefficient of variation) of thiotepa was 30 L/m 2 (44%) or 1.2 L/kg (47%) following a single intravenous infusion of TEPADINA at a dose of 5 mg/kg over 3 hours in pediatric population. In adults administered intravenous thiotepa between 20 mg to 250 mg/m 2 as an intravenous bolus or infusion up to 4 hours, the mean volume of distribution of thiotepa ranged from 1.0 L/kg (30%) to 1.9 L/kg (17%).

消除

Following a single intravenous infusion over 3 hours of TEPADINA at a dose of 5 mg/kg in pediatric population, the estimated mean (% coefficient of variation) clearance of thiotepa was 0.58 L/hr/kg (60%) or 13.8 L/hr/m 2 (52%). The mean terminal elimination half-life was 1.7 hours (64%) for thiotepa and 4 hours (29%) for its major active metabolite, N,N',N''-triethylenephosphoramide (TEPA) in pediatric population. In adults administered intravenous thiotepa between 20 mg to 250 mg/m 2 as an intravenous bolus or infusion up to 4 hours, the mean thiotepa clearance ranged from 14.6 L/hr/m 2 (23%) to 27.9 L/hr/m 2 (69%). In adult population, the mean terminal elimination half-life ranged from 1.4 hours (7%) to 3.7 hours (14%) for thiotepa and from 4.9 hours to 17.6 hours (20%) for TEPA.

代谢

Thiotepa undergoes hepatic metabolism. In vitro data suggests that CYP3A4 and CYP2B6 may be responsible for the metabolism of thiotepa to TEPA, a major active metabolite.

排泄

In adult and pediatric patients, urinary excretion of thiotepa accounted for less than 2% of the dose and TEPA accounted for 11% or less of the dose.

特定人群

肝功能不全

The clearance of thiotepa following a single TEPADINA dose of 5 mg/kg in pediatric population with mild hepatic impairment was similar to the clearance observed in patients with normal liver function administered thiotepa.

The exposure (as measured by area under the curve (AUC)) of thiotepa increased by 1.6-fold and 1.8-fold following administration of multiple thiotepa doses of 7 mg/kg administered every 2 days with cyclophosphamide in two adult patients who had liver metastases with moderate hepatic impairment compared to the exposure observed in one patient with normal hepatic function . The effect of severe hepatic impairment on thiotepa exposure is unknown.

肾功能不全

The exposure (as measured by AUC) of thiotepa increased by 1.4-fold and TEPA increased by 2.6-fold following administration of multiple doses of 120 mg/m 2 /day in one patient with moderate renal impairment (CLcr = 38 mL/min) administered cyclophosphamide plus thiotepa plus carboplatin, compared to exposure of thiotepa in patients with normal renal function. The effects of severe renal impairment or end-stage renal disease on thiotepa exposure are unknown.

药物相互作用

The clinical relevance of in vitro inhibition of the cytochrome P450 enzymes described below is unknown, but it cannot be excluded that the systemic exposure of thiotepa or medicinal products that are substrates for these enzymes may be affected with concomitant administration with TEPADINA.

Effect of Cytochrome P450 Modulators on Thiotepa

In vitro data demonstrates that CYP3A4 and CYP2B6 inhibitors decrease the metabolism of thiotepa [see Drug Interactions (7.1)] .

Effect of Thiotepa on Cytochrome P450 2B6

In vitro data demonstrates that thiotepa inhibits CYP2B6.

Effect of Thiotepa on Cyclophosphamide

The administration of thiotepa 1.5 hours prior to intravenous cyclophosphamide in patients administered cyclophosphamide plus thiotepa plus carboplatin decreased the AUC of 4-hydroxycyclophosphamide by 26% and maximal concentrations of 4-hydroxycyclophosphamide by 62%, compared to administration of cyclophosphamide prior to thiotepa.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In mice, repeated intraperitoneal (IP) administration of thiotepa (1.15 or 2.3 mg/kg three times per week for 52 or 43 weeks, respectively) produced a significant increase in the combined incidence of squamous-cell carcinomas of the skin, preputial gland, and ear canal, and combined incidence of lymphoma and lymphocytic leukemia. In other studies in mice, repeated IP administration of thiotepa (4 or 8 mg/kg three times per week for 4 weeks followed by a 20 week observation period or 1.8 mg/kg three times per week for 4 weeks followed by a 35 week observation period) resulted in an increased incidence of lung tumors. In rats, repeated IP administration of thiotepa (0.7 or 1.4 mg/kg three times per week for 52 or 34 weeks, respectively) produced significant increases in the incidence of squamous-cell carcinomas of the skin or ear canal, combined hematopoietic neoplasms, and uterine adenocarcinomas. Thiotepa given intravenously (IV) to rats (1 mg/kg once per week for 52 weeks) produced an increased incidence of malignant tumors (abdominal cavity sarcoma, lymphosarcoma myelosis, seminoma, fibrosarcoma, salivary gland hemangioendothelioma, mammary sarcoma, pheochromocytoma) and benign tumors.

The lowest reported carcinogenic dose in mice (1.15 mg/kg, 3.68 mg/m 2 ) is approximately 7-fold less than the maximum recommended human therapeutic dose based on body-surface area. The lowest reported carcinogenic dose in rats (0.7 mg/kg, 4.9 mg/m 2 ) is approximately 6-fold less than the maximum recommended human therapeutic dose based on body-surface area.

Thiotepa was mutagenic in in vitro assays in Salmonella typhimurium, E coli , Chinese hamster lung and human lymphocytes. Chromosomal aberrations and sister chromatid exchanges were observed in vitro with thiotepa in bean root tips, human lymphocytes, Chinese hamster lung, and monkey lymphocytes.

Mutations were observed with oral thiotepa in mouse at doses > 2.5 mg/kg (8 mg/m 2 ). The mouse micronucleus test was positive with intraperitoneal administration of > 1 mg/kg (3.2 mg/m 2 ). Other positive in vivo chromosomal aberration or mutation assays included Drosophila melanogaster , Chinese hamster marrow, murine marrow, monkey lymphocyte, and murine germ cell.

Thiotepa impaired fertility in male mice at oral or intraperitoneal doses ≥ 0.7 mg/kg (2.24 mg/m 2 ), approximately 12-fold less than the maximum recommended human therapeutic dose based on body-surface area. Thiotepa (0.5 mg) inhibited implantation in female rats when instilled into the uterine cavity. Thiotepa interfered with spermatogenesis in mice at IP doses ≥ 0.5 mg/kg (1.6 mg/m 2 ), approximately 17-fold less than the maximum recommended human therapeutic dose based on body-surface area. Thiotepa interfered with spermatogenesis in hamsters at an IP dose of 1 mg/kg (4.1 mg/m 2 ), approximately 7-fold less than the maximum recommended human therapeutic dose based on body-surface area.

临床研究

TEPADINA was evaluated in a retrospective study of pediatric patients with class 3 beta-thalassemia who underwent allogeneic hematopoietic progenitor (stem) cell transplantation (HSCT) from a human leukocyte antigen (HLA)-identical sibling donor. Twenty-five patients (10 male and 15 female) of median age 10 years (range, 5-16 years) were treated with intravenous busulfan at weight-based dosing from Day -10 to Day -7 pretransplant [ see Table 1 ]), intravenous TEPADINA 5 mg/kg twice on Day -6, intravenous cyclophosphamide 40 mg/kg/day on Day -5 to Day -2, and marrow infusion on Day 0. All patients had also received precytoreduction with hydroxyurea, azathioprine and fludarabine prior to start of the preparative regimen.

Efficacy was based on the incidence of graft rejection (primary or late rejection). The incidence of graft rejection in these 25 patients using TEPADINA was 0% (95% CI: [0, 0.12]). Of the 51 patients who received the same preparative regimen, historically, without TEPADINA, the incidence of graft rejection reported was 25.5% (95% CI: [0.13, 0.37]).

参考资料

1. OSHA Hazardous Drugs. OSHA. [Accessed from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html].

供应/存储和处理方式

供应方式

TEPADINA is supplied as Unit carton with one single-dose Type I clear glass vial. The vial stopper is not made with natural rubber latex.

TEPADINA 15 mg

One vial contains 15 mg thiotepa (NDC 70121-1630-1).

TEPADINA 100 mg

One vial contains 100 mg thiotepa (NDC 70121-1631-1).

储存和处理

TEPADINA vials must be stored and transported refrigerated at 2°C to 8°C (36° to 46°F).不要冻结。

TEPADINA is a cytotoxic drug.遵循适用的特殊处理和处置程序1 。